DE1643928C3 - Verfahren zur Herstellung von Alkylaminoalkyläthern von Cycloalkanolen - Google Patents

Description

(CHA

(H) gen, auch eine auf das Zentralnervensystem blockierende Wirkung besitzen (DT-PSen 1090201, 1094737, 1096 347 and 1110155).

Frühere Untersuchungen haben schon ergeben, daß die basischen Äther der 1-Aryl-, 1-Aralkyi-, bzw. l-Alkyl-cycloalkanole — im Gegensatz zu den vorstehenden Literaturangaben — hauptsächlich spasmolytische, tranquülisierende, periphere, lokalanästhetische und antiulzeröse Wirkungen aufweisen und gar keine oder nur eine schwache Antiparkinsonwirkung ausübea Die Alkyläther, die basische Gruppen solchen Typs enthalten, können in an sich bekannter Weise mit Hilfe der Wdliamson-Methode oder durch Verwendung von reaktiven Estern (z. B. Mesyl- oder Tosylestern) hergestellt werden. Im allgemeinen kann die Ätherbildung ohne Schwierigkeiten durchgeführt werden, doch können die als Ausgangsverbindungen verwendeten Monoalkylaminoalkanole bzw. Alkylhalogenide wegen der Bildung von Nebenprodukten nur in außerordentlich schlechten Ausbeuten (15 bis 20%) hergestellt werden. Gemäß der Erfindung wird nun ein neues Verfahren zur Herstellung basischer Äther solchen Typs vorgeschlagen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

— worin R¹, R², A, m und η die obigen Bedeutungen besitzen, R³ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet — mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel

Cl-COO —R*

— worin R⁴ eine niedere Alkylgruppe, zweckmäßig Methyl oder Äthyl, bedeutet, umgesetzt und die erhaltene Carbalkoxy-Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R¹, R², A, m und η die vorstehende Bedeutung besitzen und R³ eine

— COOR⁴-Gruppe bedeutet, worin R* die obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Alkalihydroxyd, zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, wie in einem Alkohol, verseift wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel Il in einem apolaren Lösungsmittel zweckmäßig Benzol, mit der Verbindung der allgemeinen Formel 111, vorteilhaft Chlorameisensäureäthylester, zweckmäßig bei Siedetemperatur, umgesetzt wird.

(CH₂),- R¹

(CH₂),

O — A — N

worin R¹ Wasserstoff, Phenyl oder Monochlorphenyl und R² eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlen» Stoffatomen bedeutet, η eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, und m eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₂L-R¹

45

(CH₂,,,

R²

Ο —Α —Ν

R³

— worin R¹, R², A, m und η die obigen Bedeutungen besitzen, R³ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet — mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel Cl-COO-R⁴

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Alkylaininoalkyläthern von in 1-Stellung substituierten Cycloalkaholen.

Von den basischen Äthern der tertiären Alkohole sind die l-Phenyl-cyclohexyläther bekannt (Chem. Listy 42, 175 [1948]), die eine schwache Antihistamvfirkung aufweisen. Außerdem sind basische organische Gruppen einhaltende Alkyläther von 1-Phe- 6_S ,nyl-cycloälkänOlen und l-Benzyl-cycloalkanolcn bekannt, die häuptsächlich eine Antiparkinsönwirkung aufweiset» und, auf Grund Von neueren Untersuchun-— worin R⁴ eine niedere Alkylgruppe, zweckmäßig Methyl oder Äthyl, bedeutet, umgesetzt und die erhaltene Carbalkoxy-Verbindung der allgemeinen Formel H, in der R¹, R², A, m und Λ die VörÄerMe Bedeutung besitzen, und R³ eins T COQRNGfupjpe bedeutet, worin R⁴ die obige Bedeutung besitzt in an sich bekannter Weise mit AlkäÜliydföbtyd, zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, Wie in einem Alkohol, verseift wird.

Die Verbindung der allgemeinen FormellI und die Verbindung der allgemeinen Sorrnel ItI Werden

zweckmäßig in einem apolaren Lösungsmittel, insbesondere Benzol, bei Siedetemperatur umgesetzt

Als Ameisensäureester der allgemeinen Forme! III wird zweckmäßig Chlorameiseosäureäthylester verwendet

Die Verseifung der Carbalkoxyverbindung der allgemeinen Formel I — worin R³ eine — COOR⁴-Gruppe bedeutet — kann zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, zweckmäßig in einem alkoholischen Medium, das in Alkalihydroxyd, zweckmäßig Kaliumhydroxyd enthält, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Destillation, zweckmäßig durch im Vakuum durchgeführte fraktionierte Destillation, gereinigt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen werrvcUe phannakologische Eigenschaften. Sie weisen erne geringere spasmolytische Wirkung als die bekannten !-substituierten Cycloalkanol-dialkylaminoalkyl-äther auf, deren spasmolytische Wirkung die Stärke der Papaverin-Wirkung mehrfach übertrifft Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen gleichzeitig eine erhöhte tranquillisierende und sedative Wirkung.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

⁷M einer Lösung aus 57,9 g (0,2 Mol) 1-Benzyll-(3'-dimethylaminopropoxy)-cycloheptan in 100 ml abs. Benzol wird eine Lösung von 65 g (0,5 Mol) Chlorameisensäureäthylesier in 6UmI abs. Benzol unter Sieden zugetropft. Die Lösung wird bis zum Aufhören der Methylchlorid-Entwicklung gesiedet Danach wird die Lösung eingedampft und der Rückstand in Vakuum fraktioniert.

Ausbeute: 59,2 g (85,3%); Siedepunkt: 216°C/5Torr; n? = 1,5138.

Analyse für C₂₁HJjNO₃ (347,478):

Berechnet ... C 72,59, H 9,57, N 4,03%;
gefunden .... C 72,56, H 9,44, N 4,06%.

41 g (0,118MoI) des auf diese Weise erhaltenen 1 - Benzyl -1 - [ 3' - (N - methyl - N - carbethoxy) - aminopropoxy]-cydoheptan und 47,2 g (0,841 Mol) KOH werden in 177 ml Äthanol gelöst und 10 Stunden lang unter Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann auf dem Wasserbade zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst. Der ölartige Teil wird getrennt und im Vakuum fraktioniert. Auf diese Weise werden 30 g (92,3%) 1 - Benzyl -1 - (3' - methylaminopropoxy) - cycloheptan erhalten. Siedepunkt: 166' C/2 Torr; n? = 1,5230.

Analyse tür C₁₈H₂₉NO (Molekulargewicht: 275,438):

Berxhnet ... C 78,6, H 10,61, N 5,08%;
gefunden .... C 78,85, H 10,8, N 5,02%.

päs Futnärat ächmHzt bei 129 bis 130° C (aus einlm Aciitön-Äthanol-Gemisch).

Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 29,6 g (0,1 Mol) 1-p-Chlorphenyl -1 - (2' - methyl - 3' - dimethylaminopropoxy)-c|eiöpenfän in 50 ml heißem abs. Benzol werden nach Vorherigem Verdünnen mit 30 ml abs. Benzol

32,5 g (03MoI) Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Nach lOstündigem Sieden wird das Lösungsmittel abdestilliert Der Destillationsrückstand wird im Vakuum fraktioniert

Ausbeute: 29,7 g (84%); Siedepunkt: 200^CC/ 1,75 Torr; nf = 1,513.

Analyse für Q₉H₂₈QNO₃
(Molekulargewicht: 353,808):

Berechnet ... C 64,6, H 7,98, CI 10,0, N 3,96%; gefunden .... C 64,4, H 7^4, Cl 10,1, N 3,81%.

22 g (0,0622 Mol) des auf diese Weise erhaltenen 1 - ρ - Chiorphenyl -1 - [T - methyl - 3' - (N - methyl-N-carbätiioxyJ-aminopropoxy^-cyclopentans und 25 g (0,445MoI) Kaliumhydroxyd werden in 90 ml 96%igem Äthanol gelöst und 10 Stunden lang am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Es wird mit 100 ml Äther in 3 Portionen extrahiert. Die vereinigte ätherhaitige Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Die erhaltene Verbindung besteht aus l-p-Chlorphenyl-l-(2'-methyl-3'-methylaminopropoxy)-cyclopentan.

Ausbeute: 15g (85,7%): Siedepunkt: 148 C/ 0,5 Torr; n? = 1,5221.

Analyse für C₁₆H₂₄ClNO
(Molekulargewicht: 281.833):

. Berechne« ... C 68,4, H 8,57, Cl 12,6, N 4,96%: gefunden .... C 68.2, H 8,4, Cl 12,55, N 5,0%.

Das Fumarat schmilzt bei 126 bis 127" C (Aceton). Beispiel 3

Einer Lösung aus 45 g (0,1385 Mol) 1-Octyl-(2-diäthylaminoäthoxy)-cycloheptan in 90 ml wasser-

freiem Benzol werden 38,5 g (0,4155 Mol) Chlorameisensäi'reäthylester, gelöst in 40 ml wasserfreiem Benzol, unter Sieden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 7,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in Vakuum fraktioniert.

Ausbeute: 38,4g (75%); Siedepunkt: 170 C/ 0,6 Torr: n? = 1,4677.

Analyse für C₂₂H₄₁O₁N (Molekulargewicht: 369,594): Berechnet ... C 71,6, H 11,7, N 3,79%;

gefunden

C 71,8, H 11.8, N 3,85%.

11 g (0.0298 Mol) des auf diese Weise erhaltenen 1 - Octyl -1 - [2' - (N - äthyl - N - carbäthoxy) - amino-

äthoxy]-cycloheptans und 66 ml n-Butanol mit einem Gehalt von 22% an Kaüumhydroxyd werden 16 Stunden lang am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Butanols wird der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 90 ml Benzol in 3 Portionen extrah1^/Die vereinigte benzplhaltige Losungvyird tnit Wa^r neutral gevvpchen und dann eingedampft. Das Produkt besteht aus l-Öctyl-l^'-methylaminoäthöxyi-cycloheptän.

6s Ausbeute: 7,47 g (84,5%).

Das Fumarat schmilzt bei 53 bis 54° C (Mönohydrat).

Claims (1)

1. Patesiaasprüche:

   I. Verfahren zur Herstellung _VOn Aikyteminoalkyläthern von Gydoalkanolen der allgemeinen Found

   (D

   worin R¹ Wasserstoff Phenyl oder Monochlorphenyl und R¹ due gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, η eine ganze ZaM von 4 bis 6 ist und m eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (CH₂L-R¹