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DE1618297C3 - Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern

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Publication number
DE1618297C3
DE1618297C3 DE19671618297 DE1618297A DE1618297C3 DE 1618297 C3 DE1618297 C3 DE 1618297C3 DE 19671618297 DE19671618297 DE 19671618297 DE 1618297 A DE1618297 A DE 1618297A DE 1618297 C3 DE1618297 C3 DE 1618297C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
benzyl
compounds
cycloheptane
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19671618297
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Dipl.-Ing.-Chem. Dr.; Zolyomi Gabor Dipl.-Ing.-Chem.; Budai Zoltan Dipl.-Ing.-Chem.; Budapest Pallos
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
Application granted granted Critical
Publication of DE1618297C3 publication Critical patent/DE1618297C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

Η —Ζ
in der Z die obige Bedeutung hat, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe Benzol, Diäthyl- oder Dibutyläther als Lösungsmittel verwendet.
worin R Wasserstoff, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, Alkyl-, Trifluoralkyl-, Alkoxy und/oder Alkylmercaptogruppen substituierten Phenylrest, A einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, Z eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder eine 5-bis 8gliedrige gesättigte, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende und gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyalkylgruppen substituierte cyclische Alkyleniminogruppe ist, η für eine ganze Zahl von 3 bis 7, m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dioxa-spiroalkan der allgemeinen Formel II
(Π)
worin A und η die obige Bedeutung haben, mit einer organischen Metallverbindung der allgemeinen Formel III
R-(CH2)„r-M (III)
worin R und m die obige Bedeutung haben und M für ein Alkaliatom oder eine — Mg-Halogen-Gruppe steht, zweckmäßig in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Äther, umsetzt, den nach Zersetzen des entstandenen Komplexes in schwach saurer oder neutraler Lösung erhaltenen Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV
(CH2L-R
O—A —OH
(IV)
worin A, R, m und η die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in einen Mesyl- oder Tosylester überführt und entweder diesen unmittelbar in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel V
H-Z
(V)
worin Z die obige Bedeutung hat, zur Reaktion bringt oder den Mesyl- bzw. Tosylester zunächst mit Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wertvollen, pharmakologisch aktiven basischen Äthern.
Pharmakologisch aktive basische Äther von gewissen cyclischen tertiären Alkoholen wurden in der Literatur schon beschrieben. So wurde von einigen basischen 1-Phenyl-cyclohexyl-äthern berichtet (Chem. Listy, 42, 175,1948), daß sie eine schwache Antihistamin- Wirkung zeigen. Ferner wurden basische Äther von cyclischen tertiären Alkoholen als Mittel mit Anti-Parkinsonbeziehungsweise das Zentralnervensystem hemmender Wirkung beschrieben (DT-PS 10 90 201, 10 94 738, 1090347 und 1110 155). Die Verbindungen wurden meist aus gegebenenfalls substituierten 1-Phenyl- oder 1-Benzyl-cycloalkoholen durch Verätherung mit basischen Gruppen enthaltenden Alkylhalogeniden hergestellt
Eigene Untersuchungen haben weiter gezeigt (ungarische Patentschrift 1 51 865), daß die verschiedenen basischen Äther von 1-Aryl-, 1-AralkyI- und 1-Niederalkyl-cycloalkanolen in erster Linie spasmolytische, tranquillierende, periphere vasodilatorische, lokalanästhetische und die experimentellen Ulcera hemmende Wirkungen haben und den Parkinsonismus nicht oder nur unwesentlich beeinflussen. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte durch die bekannte Williamsonsche Äthersynthese und auch unter Anwendung reaktionsfähiger Ester z. B. der Mesyl- und Tosylester.
Es wurden ferner verschiedene basische 1-Alkyl-cycloalkanoläther hergestellt und gefunden, daß diese Verbindungen die vorstehend genannten pharmakologischen Eigenschaften im wesentlichen ebenfalls besitzen, daß aber einige der Verbindungen charakteristische Eigenschaften als sogenannte Minor-Tranquillizer aufweisen.
Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen haben verschiedene erhebliche Nachteile. Einige der gewünschten Verbindungen lassen sich mit Hilfe der Williamsonschen Athersynthese nicht herstellen, oder es kann unter der Einwirkung von basischen Kondensationsmitteln Isomerisierung auftreten. In einigen Fällen sind auch die Ausbeuten unbefriedigend und auf diesem Weg hergestellte Produkte können nur sehr schwierig gereinigt werden.
Die Herstellung derartiger basischer Äther durch Umsetzung von l-Benzylcycloalkanol mit basisch substituierten Alkylhalogeniden oder mit den entspre-
chenden Halogenalkanolen sowie die Umsetzung dieser Verbindungen zu den entsprechenden Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen war bereits bekannt (DT-AS 10 94 738).
Es wurde auch bereits vorgeschlagen, ein Cycloalkanon mit einer Grignardverbindung umzusetzen, den gebildeten Komplex zu zersetzen und das erhaltene Cycloalkanol mit einem basischen Alkylhalogenid umzusetzen (DT-OS 14 33 813).
Ferner wurde vorgeschlagen, durch Umsetzung der entsprechenden Cycloalkanole oder deren Alkafimetallderivate mit substituierten Alkylhalogeniden oder durch Umsetzen von reaktionsfähigen Estern der Cycloalkanole mit substituierten Alkanolen ähnliche Ätherhaloge- ι ο nide herzustellen (DT-OS 15 68 462).
Andererseits war bekannt (Tschoubar und Verr i e r, Bull. Soc. Chim. France 1960, 2151-2156), daß man bei der Reaktion von Alkylhalogeniden mit den entsprechenden Alkoholaten sogar bei 18stündigem Kochen in Toluol nur eine 15%ige Umwandlung erreichen kann; an Stelle der Substitution findet fast völlig eine Eliminierungsreaktion statt. Versucht man beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen der DT-AS 10 94 738 ausgehend vom Alkoholat den entsprechenden Glykol-Halbäther herzustellen, so tritt die gewünschte Reaktion nicht ein. Bei der Umsetzung des tertiären benzylsubstituierten Cycloalkanols mit Verbindungen der Formel
Cl-(CH2J3-R,
worin R Chlor, OH oder -N(Ch3J2 bedeutet, werden 93,5% der Ausgangsverbindung in unveränderter Form zurückerhalten.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ausgehend von dem leicht aus dem entsprechenden Cycloalkanon erhältlichen Dioxaspiroalkan ein Verfahren zur Herstellung basischer Äther bzw. deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen zugänglich zu machen, bei dem in jeder Verfahrensstufe gute Ausbeuten erzielt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern der allgemeinen Formel I
(CH2)-R organischen Metallverbindung der allgemeinen Formel III
(CH2
(D
Ο—Α —Ζ
40
45
worin R Wasserstoff, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, Alkyl-, Trifluoralkyl-, Alkoxy- und/oder Alkylmerkaptogruppen substituierten Phenylrest, A einen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest, Z eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder eine 5- bis 8gliedrige gesättigte, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende und gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl- Acyl- oder Acyloxyalkylgruppen substituierte cyclische Alkyleniminogruppe ist, η für eine ganze Zahl von 3 bis 7, m für eine ganze Zahl von O bis 4 steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Dioxa-spiroalkan der allgemeinen Formel II R-(CH2)-M
(III)
worin R und m die obige Bedeutung haben und M für ein Alkaliatom oder eine —Mg-Halogen-Gruppe steht, zweckmäßig in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Äther, umsetzt, den nach Zersetzen des entstandenen Komplexes in schwach saurer oder neutraler Lösung erhaltenen Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV
iCH2)m-R
(CH2),
(IV)
(Π)
65 O —A —OH
worin A, R, m und η die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in einen Mesyl- oder Tosylester überführt und entweder diesen unmittelbar in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel V
H-Z (V)
worin Z die obige Bedeutung hat, zur Reaktion bringt oder den Mesyl- bzw. Tosylester zunächst mit Natriumjodid in die Jodverbindung überführt und diese dann ohne Isolierung in an sich bekannter Weise mit dem Amin der allgemeinen Formel V
H-Z
(V)
worin A und π die obige Bedeutung haben, mit einer in der Z die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber bekannten Verfahren den Vorteil, daß die Ausbeuten in jeder Verfahrensstufe nahezu quantitativ sind und auch in der Stufe der Glykolmonoätherbildung relativ gute Ausbeuten im Bereich von 48 bis 90% erzielt werden können, die bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen meist in der Nähe von etwa 90% liegen.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Dioxaspiroalkane der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzen von Cycloalkanolen mit entsprechenden Alkandiolen, in Anwesenheit von p-ToluoIsulfonsäuren als Katalysator, unter azeotroper Destillation (vgl. Ben 7IB, 1803,1938) oder in Anwesenheit von Schwermetall-Katalysatoren, besonders von MoO3, TiCU, SnCL, oder AICl3 (vgl. Compt rend. 251, 2191, 1960 und 255, 2978, 1962) hergestellt werden. Nach neueren Verfahren wurden solche Verbindungen auch unter Anwendung von Ionenaustauscherharzen und gleichzeitiger azeotroper Destillation hergestellt Es wurde auch eine Methode beschrieben, nach welcher ein entsprechendes Cycloalkanon in Dioxan-Lösung in Anwesenheit von Glykolsulfit mit dem Glykol, unter Einwirkung von trockenem Chlorwasserstoffgas umgesetzt wird. (Chem. Ber. 93, 1249,1960).
Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Umsetzung der Dioxa-spiroalkanen der allgemeinen Formel II mit den organischen Metallverbindungen der allgemeinen Formel III, wodurch die I-Alkyl-, 1-Aryl- bzw. l-Aralkyl-l-(hydroxy-alkoxy)-cycloalkane der allgemeinen Formel IV erhalten werden, ist eine völlig neue Methode; die Möglichkeit dieser Reaktion ist überraschend, da nach den zur Verfügung stehenden spärlichen Literaturangaben (vgl. Rec. Trav. Chim.
Pays-Bas 81, 238, 1962) die C—O-Bindung von Verbindungen vom cyclischen Acetal-Typ unter Einwirkung von Grignard-Verbindungen nicht aufgespalten wird. Die auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukte, die Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen.
Die Umsetzung der Dioxa-spiroalkane der allgemeinen Formel II mit den organischen Metallverbindungen der allgemeinen Formel III kann in verschiedener Weise durchgeführt werden. Man kann die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorteilhaft in Cumol als Reaktionsmedium durchführen; die Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel III kann in situ im Reaktionsmedium aus dem entsprechenden Halogenid der allgemeinen Formel
R-(CH2)m-Halogen
und aus metallischen Magnesium hergestellt werden.
Als Reaktionsmedium kann auch ein Äther, z. B. Diäthyläther verwendet werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden die Dioxa-spiroalkane der allgemeinen Formel II mit organischen Magnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel III in ätherischer, vorteilhaft dibutylätherischer Lösung umgesetzt, dann wird der Äther aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und die Reaktion in Benzol oder in einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff weiter fortgesetzt.
Die durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel III erhaltenen Reaktionsprodukte können dann vorteilhaft in schwach saurem oder nahezu neutralem Medium, zweckmäßig in wäßriger Ammoniumchloridlösung zu den Glykol-monoäthern der allgemeinen Formel IV hydrolysiert werden.
Die derart erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden dann z. B. mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in der Anwesenheit eines Säurebindemittels, z. B. Pyridiri, in Mesyl- oder Tosylester übergeführt und diese unmittelbar mit den Aminen der allgemeinen Formel IV zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Man kann die Mesyl- oder Tosylester aber auch zunächst mit Natriumiodid in die Jodverbindung überführen und diese dann ohne Isolierung mit dem Amin der allgemeinen Formel V umsetzen.
Diese Verfahrensweise ist besonders zur Herstellung von solchen basischen Äthern der allgemeinen Formel I vorteilhaft, in welchen die basische Gruppe Z eine Hydroxyalkylgruppe als Substituenten enthält In solchen Fällen kann durch Umsetzen des Jodderivats des Glykol-monoäthers der allgemeinen Formel IV mit den entsprechenden basisch substituierten Alkanolen das Produkt der Formel I in sehr guter Ausbeute erhalten werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten basischen Äther der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch Destillation, vorteilhaft durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt werden. Die basischen Äther der allgemeinen Forme) I können, wie bekannt, mit an sich bekannten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder anderen Hilfsstoffen als Arzneimitteln angewandt werdea
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind teils in den vorstehend genannten Druckschriften schon beschrieben, teils sind sie aber neue Verbindungen. Diese zeigen ebenfalls wertvolle therapeutische Eigenschaften; ihre spasmolytische Wirkung übertrifft die spasmolytische Aktivität des Papaverins um ein Vielfaches, ihre Toxizität ist aber wesentlich geringer und auch ihre Bindungsfähigkeit an das Blutserum ist vorteilhafter. Diese Verbindungen sind also sowohl zur oralen Verabreichung als auch zur lang dauernden Behandlung sehr gut geeignet. Sie sind auch Tranquillizer und zeigen zentralsedative Wirkungen. Ihre infiltrative lokalanästetische Wirkung übertrifft diejenige des bekannten Lidocains. Auch in bezug auf weitere Eigenschaften (Herabsetzung des Blutdrucks und periphere vasolilatatorische Wirkung) sind sie vorteilhafter als Papaverin; sie zeigen auch in außerordentlich hohen Dosen keine carditoxische Wirkung. Außerdem zeigen diese Verbindungen eine vorteilhafte coronarienerweiternde Wirkung, welche derjenigen des Prenilamins entspricht.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1
ai) Ein Gemisch aus 12,15 g (0,5 Mol)Magnesiumspänen, 300 ml abs. Benzol oder Toluol, Xylol oder Isopropylbenzol und 0,5 Mol eines Dioxa-spiroalkans der allgemeinen Formel II wird in heißem Zustand mit einigen Jodkristallen versetzt; dann werden unter Rühren und langsamem Kochen unter Rückfluß, innerhalb von 2 Stunden 0,5 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-(CH2)m-Halogen,
in der R und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zugesetzt. Das Gemisch wird noch eine Stunde unter Rückfluß gekocht, dann nach dem Abkühlen mit 300 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung geschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert Das als Hauptfraktion erhaltene 1-Alkyl-, 1-Aryl bzw. l-Aralkyl-I-(w-hydroxyalkoxy)-cycloalkan kann durch wiederholte fraktionierte Vakuumdestillation weiter gereinigt werden. Ausbeute: 48 bis 74%.
a2) Die aus 14,4 g (0,6 Mol) Magnesium und 0,6 Mol
R-tCHjJm-Halogen
in abs. Äther hergestellte Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel III wird mit 03 Mol Dioxa-spiroalkan der allgemeinen Formel II versetzt Der Überschuß des Äthers wird dann abdestilliert; nach Erreichen einer Innentemperatur von 80 bis 900C wird die Heizung ausgeschaltet und das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der erhaltene Komplex wird durch Schütteln des Reaktionsgemisches mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt, die abgetrennte wäßrige Phase mit Äther ausgeschüttelt und die vereinigten ätherischen Phasen werden verdampft Nach Fraktionieren des Rückstandes im Vakuum wird der entsprechende Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV mit Ausbeuten von 64 bis 87% erhalten;
a3) Aus 60 g [0,86 g-Atom] Lithium und 0,4 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-(CHz)1n-Cl
wird in 300 ml abs. Äther oder Petroläther, Kp. 60 bis 700C, eine organische Lithiumverbindung der Formel
R-(CH2)ro-U
hergestellt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf
eine Temperatur unter +5°C abgekühlt und in 2 Stunden wird unter Rühren die Lösung einer äquivalenten Menge eines Dioxa-Spiroalkans der allgemeinen Formel II in 50 ml abs. Benzol zugetropft, dann wird das Reaktionsgemisch in weiteren 2 Stunden bis zum Sieden erhitzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Lithiumalkoholat mit 50 ml Eiswasser, zersetzt, die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Nach fraktionierter Vakuum-
Tabelle I
destillation des Rückstandes wird das entsprechende Produkt der allgemeinem Formel IV mit Ausbeuten von 64 bis 90% erhalten.
Die bei den obigen Verfahren angewandten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II wurden nach der in Berichte, 71 B, 1803 beschriebenen Methode hergestellt Nach dieser Methode wurden auch die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen, in der Literatur bisher nicht beschriebenen Dioxa-spiroalkane der allgemeinen Formel II hergestellt.
Verbindung
Kpimm Hg
F.
l,4-Dioxa-spiro-[4,4]-nonan 45°C/10 —
l,4-Dioxa-spiro-[4,5]-decan 46°C/3 —
l,5-Dioxa-spiro-[5,5]-undecan 75°C/6 34°C
l,4-Dioxa-spiro-[5,6]-dodecan 76—80°C/l,5 —
l,4-Dioxa-spiro-[4,7]-dodecan 108°C/ll -
Nach der in den Beispielen lai)— Ia3) beschriebenen Methode wurden die in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV hergestellt.
Tabelle II
Verbindung
Kpymm Hg Ausbeute Methi
188°C/6,5 58-63% ai
170°C/3 64-67% Ά3
158-65°C/2 60-65% a2
155-156° C/3 74-80% ai, Ά2
168°C/4 48-50% ai
150-160° C/4 60-65% a2
152-4°C/0,2 60-65% ai, a2
128° C/1 80-90% 33
142-4°C/0,2 80-84% a2
158-62°C/0,2 76-82% a2
149_51PC/0,15 80-87% a2
170°C/0,6 60-63% a2
I [p-Chlorphenyl-1 -(2'-hydroxy-äthoxy)]-'cyclopentan
1 - Dodecyl-1 -(2'-hydroxy-äthoxy)-cyclopentan
I -(p-Chlorbenzyl)-1 -^'-hydroxy-äthoxyj-cyclopentan
I - Benzyl-1 -(2'-hydroxy-äthoxy)-cyclohexan
I (p-Chlorphenyl)-1 -^'-hydroxy-äthoxyj-cydohexan
1 (p-Chlorbenzyl)-1 -(2'-hydroxy-äthoxy)-cyclohexan
I (p-Chlorphenyl)-1 -(3'-hydroxy-propoxy)-cyclohexan
l-Amyl-l-(3'-hydroxy-propoxy)-cyclohexan
I - Benzyl-1 -(2'-hydroxy-äthoxy)-cycloheptan
I (p-Chlorbenzyl)-1 -(2'-hydroxy-äthoxy)-cycloheptan
1 - Benzyl-1 -(3'-hydroxy-propoxy)-cycloheptan
I (p-Chlorbenzyl)-l -^'-hydroxy-äthoxyj-cyclooctan
bi) 0,2 Mol eines Glykol-monoäthers der allgemeinen Formel IV werden in 200 ml abs. Pyridin gelöst und bei )°C mit 38,1g (0,2 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in deinen Portionen versetzt Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, dann auf 500 g lis gegossen. Das Gemisch wird mit je 100 ml Chloroform dreimal extrahiert, die vereinigten Chloroormextrakte mit je 200 ml Wasser fünfmal gewaschen, lann wird die organische Phase über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, mit Aktivkohle behandelt ind verdampft. Der entsprechende p-Toluolsulfonsäueester wird in der Form eines viskosen gelblichroten öl nit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses rohe 'rodukt kann ohne Reinigung unmittelbar weiter erwendet werden.
°2) 3£ g (0,1 Mol) Natriumamid werden in 30 ml abs. tenzol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung iner äquivalenten Menge eines Glykol-monoäthers der llgemeinen Formel IV in 30" ml abs. Benzol tropfenweie versetzt Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann mindestens auf 20°C abgekühlt nd langsam mit 19 §(0,1 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid ersetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 'immertemperatur gerührt, dann mit wäßriger Natrimbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, über wasser-
eiern Magnesiumsulfat getrocknet und bei 50° C im 'akuum eingedampft. Der als Rückstand in nahezu
45
55
6o quantitativer Ausbeute erhaltene Ester kann ohne Reinigung weiter verwendet werden.
03) 4,6 g (1,2MoI) feingeschnittenes Natriummetall werden mit 03MoI eines Glykol-monoäthers der allgemeinen Formel IV in 300 ml abs. Benzol unter Rühren bis zur vollständigen Lösung des Natriums (etwa 10 bis 16 Stunden) unter Rückfluß erhitzt Dann wird das Reaktionsgemisch auf 50C abgekühlt, bei 5 bis 10°C mit 38,1 g (0,2 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in kleinen Portionen versetzt und bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt Die erhaltene benzolische Lösung wird dann mit 300 ml Wasser ausgeschüttelt, die abgetrennte organische Phase über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft Das als Rückstand in nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene gelblichrote öl kann ohne weitere Reinigung zum nächsten Syntheseschritt verwendet werden.
c) 0,1 Mol eines nach Beispiel lbi-lb3) hergestellten Tosylesters wird in 50 ml abs. Aceton gelöst und mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) Natriumiodid in 50 ml abs. Aceton versetzt Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen, dann wird das kristalline Natrium-p-toluolsulfonat abfiltriert; die im acetonischen Filtrat erhaltene Jodverbindung kann unmittelbar, ohne Isolierung oder nach Verdampfen der Lösung und Aufnehmen in einem anderen Lösungsmit-
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tel weiter verwendet werden. Die auf p-Toluolsulfonsäure berechnete Ausbeute ist nahezu quantitativ.
di) 0,1 MoI eines nach Beipiel lbi-lb3) hergestellten 1-Aryl-, 1-Aralkyl- bzw. 1 -Alkyl- l-(u)-hydroxyalkoxy)-cycloalkan-tosylesters wird mit 0,25 bis 0,6 Mol eines primären oder sekundären Amins der allgemeinen Formel V versetzt, (feste oder gasförmige Amine werden in benzolischer, toluolischer bzw. xylolischer Lösung eingesetzt). Das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, verdampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Als Hauptfraktion wird der gewünschte basische Äther mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.
Beispiel für die direkte Umsetzung des
Tosylesters einer Verbindung der Formel IV mit
einem Amin
44,9 g 1 -Benzyl-1 -((»-hydroxypropoxyj-cycloheptantosylat werden in 150 ml wasserfreiem Toluol gelöst. In diese Lösung wird dann soviel Dimethylamin-Gas eingeleitet, bis 18 g gelöst sind. Die Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und nach dieser Zeit in kaltes Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, abgedampft und das verbleibende rote öl fraktioniert destilliert. Ausbeute ca. 90%. Siedepunkt: 164 -165° C/3 Torr.
Gegebenenfalls kann der als Reaktionsprodukt erhaltene basische Äther der allgemeinen Formel I zur Gasaktivierung auch ohne Destillation unmittelbar in ein Säureadditionssalz übergeführt werden, z. B. in der folgenden Weise:
0,1 Mol des rohen basischen Amins wird in 50 ml Alkohol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und dann einer heißen Lösung von 11,6 g (0,1 Mol) Fumarsäure in 150 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird sofort abgekühlt, 12 bis 48 Stunden im Kühlschrank stehengelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, getrocknet und aus Aceton bzw. aus einem Gemisch aus Aceton und Äthanol oder Aceton, Äthanol und Benzin umkristallisiert. Das entsprechende Salz wird auch in diesem Fall mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten,
dz) 0,1 Mol des nach Beispiel Ic) erhaltenen 1-Aryl-, 1-Aralkyl- bzw. 1 -Alkyl- l-(ö)-jod-alkoxy)-cycloalkans wird in acetonischer Lösung mit 0,2 Mol eines ebenfalls in Aceton gelösten sekundären Amins versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die acetonische Lösung in 4001 Wasser
gegossen und das ausgeschiedene öl mit 2 · 50 ml Benzol extrahiert Die Benzol-Extrakte werden vereinigt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigt Bei der Reaktion mit primären Aminen wird die obenerwähnte acetonische Lösung eingedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst und diese Lösung zur Reaktion mit dem Amin verwendet. Das abgeschiedene Amin-hydrojodid wird durch Filtrieren entfernt, das benzolische Filtrat das als Rückstand erhaltene Produkt durch fraktionierte Destillation im Vakuum gereinigt Die hergestellten Äther wurden als Salze charakterisiert Sie sind in der nachstehenden Tabelle IH aufgeführt
Tabelle III
Verbindung
KpVmm Hg
F.
1 -p-Chlorphenyl-1 -^'-diäthylaminoäthoxyj-cycloheptan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-1 -^'-piperidinoäthoxyj-cycloheptan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-1 -[2'-(I "-0-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclo-
pentän-difumarat
1 -Dodecyl-1 -[2'-(I "-/J-hydroxyäthyI]-4"-piperazinyl)-äthoxy/-cyclopentandifumarat
1 -p-Chlorphenyl-1 ^'räthylaminoäthoxyj-cyclopentan-hydrochlorid l-Benzyl-l-^'-dimethylaminoäthoxyJ-cycIohexan-hydrochlorid l-Benzyl-l-^'-diäthylaminoäthoxyJ-cyclohexan-hydrochlorid 1 -Benzyl-1 -^'-piperidinoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid l-p-ChIorbenzyl-l-(2'-diäthylaminoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid l-p-Chlorbenzyl-l-[2'-(l"-methyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclohexanhydrochlorid
1 -p-Chlorphenyl-1 -^'-dimethylaminoäthoxyj-cydohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-1 ^'-diäthylaminoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-l -^'-piperidinoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-1 -^'-morpholinoäthoxy^cyclohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-l -[2'-(I "-methyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclohexan-
hydrochlorid
l-p-Chlorphenyl-l-[3'-(l"-methyl-4"-piperazinyl)-propoxy]-cyclohexan-
hydrochlorid
l-p-Chlorphenyl-[3'-(l"-benzyl-4"-piperazino)-propoxy/-cyclohexanhydrochlorid
1 -p-Chlorphenyl-1 -(S'-diäthylaminopropoxyJ-cyclohexan-hydrochlorid l-p-Chloφhenyl-l-(3'-piperidinopropoxy)-cyclohexan-hydΓOchlorid 1 -p-Chlorbenzyl-1 -^'-piperidinoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid l-p-Chlorphenyl-l-[2'-(r'-ß-hydroxyäthyl-4''-piperazinyl)-äthoxy]-cyclo-
hexan-difumarat
1 -p-Chlorbenzyl-1 -[2'-(I "-/?-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclohexan-difumarat
140-145°C/0,4 138
170-180°C/0,2 176
180
170-175°C/0,6 172—173
122
120-133°C/0,2 134-135
130-136°C/0,25 118-120
154-160°C/0,l 181
155-160°C/0,l 149
192-197°C/0,l 198-199
140-146°C/0,4 177-179
145-152°C/0,8 146
169- 175°C/0,5 182
188-190°C/03 179
194-196°C/0,8 215-216
H2O
180-185°C/0,05 239
1/2 H2O
240-250°C/0,4 221
180-187°C/0,6 178
180-185°C/0,2 221 -222
155-160°C/0,5 180-181
194
— 185-186
11
Fortsetzung
Verbindung . Kp7mm Hg F.
1 -p-Chlorphenyl-1 -[2'-( 1 "-dehydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cydo-
hexan-difumarat
1 - Amyl-1 -[3'-( 1 "-^-hydroxyathyl^-piperazinylj-propoxyj-cyclohexan-
difumarat
1-Benzyl-1-[3'-(I "-/S-hydroxyäthyI-4"-piperazinyl)-propoxy]-cycloheptan-
difumarat
1-p-Chlorbenzyl-1-[2'-(I "-/?-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclo-
heptan-difumarat
l-p-Chlorbenzyl-l-^'-methylaminoäthoxyJ-cycloheptan-fumarat i-Benzyl-l-[2'-(l"-/3-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cycloheptan-
difumarat
1 -Benzyl-1 -(3'-cyclohexylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 1 -Benzyl-1 -(S'-diäthylamino-äthylaminopropoxyJ-cycloheptan-difumarat l-Benzyl-l-p'-methylamino-äthoxyJ-cycIoheptan-fumarat 1 -Benzyl-1 -(S'-methylamino-propoxyJ-cycloheptan-fumarat l-Benzyl-l-^'-dimethylamino-äthoxyJ-cycloheptan-fumarat l-BenzyI-l-(3"-dimethylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 1 -Benzyl-1 -^'-diäthylamino-äthoxyj-cycloheptan-hydrochlorid l-Benzyl-l-p'-diäthylaminopropoxyJ-cycloheptan-fumarat l-Benzyl-l-(2'-diizopropylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat l-Benzyl-l-p'-heptamethylen-iminopropoxyJ-cycloheptan-fumarat l-Benzyl-l-^'-morpholino-propoxyJ-cycIoheptan-fumarat 1 -p-Chlorbenzyl-1 -(^'-dimethylaminoäthoxyj-cycloheptan-fumarat 1 -p-Chlorbenzyl-1 -(2'-diäthylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 1 -p-Chlorbenzyl-1 -^'-diisopropylaminoäthoxyj-cycloheptan-fumarat 1 -p-Chlorbenzyl-1 -(2'-diäthylaminoäthoxy)-cyclooctan-hydrochlorid 1 -p-Chlorbenzyl-1 -(2'-piperidinoäthoxy)-cyclooctan-hydrochlorid 1 -p-Chlorbenzyl-1 -[2'-(I "-jS-hydroxyäthyl-4"-piperazinyI)-äthoxy]-cyclo-
octan-difumarat
— 188
— 185-186
— 173-174
— 179-180
152-157° C/0,2 145-146
— 176
176-182° C/0,2 158-159
179-18FC/0.2 134-135
130-138°C/0,2 150-151
146-152° C/0,3 128-129
154-162° C/3 134-135
142-146° C/3 133-134
169-171°C/4 120-121
183-185°C/4 92-93
168-170°C/2 118-119
130-134°C/2 113-114
194°C/2 128- 129
169-83°C/4 122-123
174-177° C/3 112-113
199-201°C/3 106-107
176-178° C/0,2 167-168
180-200°C/0,4 190
193-194

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern der allgemeinen Formel I
CH2) -R
Ο —Α —Ζ
Natriumjodid in die Jodverbindung überführt und diese dann ohne Isolierung in an sich bekannter Weise mit dem Amin der allgemeinen Formel V
DE19671618297 1966-01-15 1967-01-10 Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern Expired DE1618297C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUEE001219 1966-01-15
DEE0033182 1967-01-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1618297C3 true DE1618297C3 (de) 1977-03-10

Family

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1094738B (de) 1959-09-03 1960-12-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender basischer AEther, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
BE651900A (de) 1963-08-18 1964-12-16

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1094738B (de) 1959-09-03 1960-12-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender basischer AEther, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
BE651900A (de) 1963-08-18 1964-12-16

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Agressologie, 19, 1978, S. 65-71
Arzneimittelforschung 10a, 1970, S. 1338, 1356-1357
Bernoulli-Lehmann: Übersicht der gebräuchlichen und neueren Arzneimittel, Basel, Stuttgart 1959, S. 106-107
Brit. Heart Journal, 36, 1974, S. 566-569
J.R. Plachetka in Cardiovas Cular Drugs and the Management of Heart Diseases Ed. G.A. Ewy and R. Bressler, New York 1982, S. 69-76
S. Szeplakiet.al. Travail Recule, 14.02.77

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