DE1643520C3

DE1643520C3 - omega^-Dinicotinoyloxy-S-methoxyacetophenon und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE1643520C3
Application number: DE1643520A
Authority: DE
Inventors: Cesare Como Casagrande; Giorgio Mailand Ferrari
Original assignee: Siphar SA
Current assignee: Siphar SA
Priority date: 1966-12-07
Filing date: 1967-12-06
Publication date: 1974-02-28
Also published as: FR7591M; US3573318A; DE1643520A1; DE1643520B2; BE690791A; GB1180594A

Description

und dessen Salze mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man oj,4-Dihydroxy-3-methoxy-acetophenon mit einem reaktionsfähigen Derivat der Nicotinsäure in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Salz einer nichttoxischen organischen oder anorganischen Säure überführt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfsstoffen.

Bei ihren Untersuchungen der Corticohormone haben J. von E u w et al aus den Extrakten von Rinderglandulae kleine Mengen einer Substanz isoliert, die sie als »Substanz Z« bezeichnet und als </,4-Dihv<.lioxy-3-methoxy-acetophenon identifiziert haben. Diese Arbeitsgruppe hat auch die biologischen Eigenschaften untersucht (vgl. HeIv. Chim. Acta 42 L1959], S. 1817 bis 1959).

Im Anschluß an diese Anfangsuntersuchungen über diese Substanz wurde ein praktisches Syntheseverlahren erarbeitet (vgl. Chim. e. Ind. 43 1.1961], S. 621 bis 1961) und eine vollständige Untersuchung der pharmakologischen Aktivität dieser Substanz durchgeführt.

Gegenstand dieser Erfindung ist nun der Dinicotinsäureester des (i),4-Dihydroxy-3-methoxy-acetophenons, nämlich das oi,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy·· acetophenon der Formel

i C = O

,)- OCH₃
O

dessen Salze mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren und ein Verfahien zu dessen Herstellung.

Erfindungsgemäß wird diese Verbindung dadurch hergestellt, daß man «>,4- Dihydroxy-3-methoxy-acetophenon mit einem reaktionsfähigen Derivat der Nicotinsäure in an sich bekannter Weise umsetzt.

Als reaktionsfähiges Nicotinsäurederivat ist sowohl das Anhydrid als auch das Chlorid geeignet. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines entsprechenden Säureakzeptors wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Triüthylamin. Besonders geeignet ist Pyridin, da es gleichzeitig die Rolle des Lösungsmittels und des Säureakzeptors spielt. Das (u.4-Dinicotinoyloxy-3-methoxyacetophenon kann selektiv durch Kochen in Wasser Alkohol in Gegenwart von Trichloressigsäure zum i'>-Nicotinoyloxy-4-hydroxy-3-methoxy-acetophenon hydrolysiert werden.

Die erfindungsgemäße Substanz besitzt eine kapillarschützende und gleichzeitig anti-infiammatorische Aktivität, die insbesondere für die Behandlung von Krankheitszuständen geeignet ist, die durch Kapillarblutungen und Erhöhung der Kapillarbrüchigkeit charakterisiert sind, wie degenerative Vasculopalhien. allergische Zustände und die Zuckerkrankheil.

Diese Substanz ist insofern auch therapeutisch hierfür besonders geeignet, als die Nicotinsäure auf Grund ihrer Rolle als Vilaminbestandteil und ihrer vasodilatatorischen Aktivität vorteilhaft bei der Behandlung von krankhaften Zuständen verwendet

do wird, bei denen unter anderem auch eine Erhöhung der Kapillarbrüchigkeit vorliegt.

Die Erfindung betrifft dementsprechend auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die das ι-, A-Dinicotinoyloxy - 3 - methoxy - acetophenon oder dessen

(15 Salze mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren enthalten.

Gemäß den folgenden Vcrglcichs\ersuchen hai sich die erfmduniisuemüße Substanz iicücnübcr he-

kannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung als überlegen erwiesen. Als Vergleichssubstanzen wurden Hesperidin und das 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) (vgl. L. S. Goodman und A. GiIman, »The Pharmacologial Basis of Therapeutics«, 3. Auflage, MacMillan, New York 1965, S. 312, 336 und 1678) verwendet.

Versuch 1

Durch Anwendung der von Bacharach und Mitarbeitern (vgl. Biochem. J. 36 [1942], S. 407) beschriebenen Methode hat sich ergeben, daß <«,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon die Hauptkapillarresistenz bei Meerschweinchen stärker als Hesperidin erhöhen kann (s. Abb. 1).

Abb. 1

Wirkung auf die Kapiliarresistenz der Haut bei Meerschweinchen.

Jeder Punkt stellt den Mittelwert von 6 Tieren dar.

IO

m^-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon

Hesperidin

24

Zeit in Stunden

Die drei Verbindungen wurden in Gaben von je 200 mg/kg peroral verabreicht. Auf die Farbstoffdiffusion haben sie wie folgt hemmend gewirkt:

(o,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-

acetophenon 35%

Na-Acetylsalicylat 30%

Phenylbutazon kein Effekt

Versuch 4

Die antiphlogistische Aktivität von a>,4~Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon wurde in einer Reihe von Rattenpfotenödemen untersucht, die durch verschiedene, lokal injizierte, entziindungserregende Wirkstoffe verursacht worden waren.

In einer oralen Dosierung von je 100 mg/kg haben <u,4 - Dinicotinoyloxy - 3 - methoxy - acetophenon und Phenylbutazon wie folgt hemmend gewirkt:

<M,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon

Phenylbutazon

üdemformen:

Carrageninödem

32%
46%

Forma-

Hn-Odem

43% 32%

Eiweiß-Odem

35%
14%

Hyalu-

ronidase-

ödem

14%
0%

Versuch 2

a) bei Ratten wird durch eine orale Dosis von 100 mg/kg oj^-Dinicotinoyloxy-S-methoxy-acctophenon, das Diffusionsgebiet der um die Histamininjektionsstelle intravenös injizierten Blu-Evanslösung in der Bauchhaut um 47% im Vergleich zu Kontrolltieren reduziert. Unter denselben Bedingungen führt Phenylbutazon (100 mg/kg intramuskulär) nur zu einer 28%igen Abnahme.

b) Gleichfalls hat m^-Dinicotinoyloxy-S-methoxyacetophenon im Gegensatz zu Phenylbutazon das Ausbreitungsgebiet um die Injektionsstellc von intrakutan verabreichtem 5-Oxyhydrotryptamin um 23% reduziert.

Versuch 3

Die Wirkung von o^-DinicotinoyloxyO-methoxyacetophenon als Bradykinin-lnhibitor wurde im Vergleich zu Natrium-acetylsalicylat und Phenylbutazon durch Messung der Blu-Evanskonzentration an der Rattenpfote nach lokal injizierten Bradykinin untersucht.

Aus den obengenannten Ergebnissen darf man

folgern, daß die Wirkung von o,4-Dinicotirtoyloxy-3-methoxy-acetophenon auf verschiedene, entzündungserregende Wirkstoffe bedeutend stärker ist als diejenige von Phenylbutazon.

Außerdem hat die erfindungsgemäße Verbindung eine außerordentlich niedrige akute sowie chronische Toxizität. Insbesondere hat oj,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon in einer sowohl peroral als auch intraperitoneal verabreichten Dosis von 2 g/kg an Gruppen von je 10 Tieren keinen Todesfall zur Folge gehabt.

Diese Untersuchungen wurden an Mäusen, Ratten und Meerschweinchen durchgeführt. In den chronischen Toxizitätsversuchen haben orale Tagesdosen von 10 und 50 mg/kg an Hunden und Gaben von 100 und 500 mg kg, über 6 Monate an Ratten peroral verabreicht, keinen makroskopisch bzw. mikroskopisch nachweisbaren toxischen Effekt verursacht.

Ebenfalls haben die hämatologischen und biochemischen Parameter keine Veränderungen aufgewiesen.

Diese günstigen Befunde sind besonders in Anbetracht der wohlbekannten, durch die bisher angewandten Antiphlogistika ausgelösten Nebenwirkungen von besonderer Bedeutung.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung:

Zu 91 g <>,4-Dihydroxy-3-methoxy-acetophenon in 1500 ml Pyridin gibt man in Anteilen 300 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid.

Nach 60stündigem Belassen bei Umgebungstemperatur gießt man in Wasser, macht mit Natriumbicarbonat alkalisch, filtriert den Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser.

Man erhält so das <»,4-Dinicotinoyloxy-3~methoxyacetophenon mit einem F. von 153 bis 154' C.

Claims

Palentansprüche:

1. «v^-Dinicotinoyloxy-S-meihoxy-acetophenon der Formel

CH₂-O-C C = O

I J- OCH₃ O

o-c-υΛ