DE1810343A1

DE1810343A1 - Neue Adamantylidenverbindungen

Info

Publication number: DE1810343A1
Application number: DE19681810343
Authority: DE
Inventors: Volkert Claassen
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1967-12-02
Filing date: 1968-11-22
Publication date: 1969-07-17
Also published as: NL6716437A; FR1604063A; US3936491A; IL31187A0; BE724810A; FR8413M

Description

Dip!·-Ing. HORSTAUER ..,- . ..

Pcifcrttar-.vcif FHH.2883

Ännslder:?!.V.P;:;'.:o GLCviLAKPEKFABRlCKEM Kts/AvdV

^Ak;a: PHH- 2883
Anmeldung vom: 19.30vernier 1968 1810343

"Ntu· Ademantylidenverbindungen".

Die Erfindung bezieht sich auf neue Adarcantylidenverbindungen der Formel I (siehe Formelnblatt), in der R ein· Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxylgruppe rr.it bis zu 20 Kohlenstoffatomen darstellt.

Als Beispiele der Gruppen, die durch H₁ und R_? dargestellt werden können, seien erwähnt': ttethoxyl, Alkoxyl, Prppoxyl, Isopropoxyl, Formyloxyl, Acetyloxjl, Propionyloxyl, Caproyloxyl, Palmityloxyl, Stearyloxyl, Succinyloxyl, Tartryloxyl, Benzoyloxyl, Fumaryloxyl u.a. Wenn R einen Säuerrest einer mehrwertigen Säure mit einer freien Carboxylgruppe darstellt, kann diese Carboxylgruppe in der Salzform vorhanden sein, z.B. als Na-, K-, Ca- oder Ammoniumsalz.

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Ee ist bekannt, dass «inige an der 1- oder 2-Stelle substituiert© Adamantanderivat© ®ine antivirale Wirkung haben. Ueberraschtnderweise wurde jetzt gefunden, dass di© vorerwähnte Gruppe von Stoffen eine stark© östrogene und antifertil© Wirkung haben, wahrend die Stoffe eine antiprogestative Wirkung aufweisen, die zwischen schwach und sehr stark schwankt.

Stark wirksame Verbindungen sind u.a. Di(p „methoxypheny1)-adamantylidenmethaη, Di(ρ.hydroxyphenyl)-adamantylidenmethan und Diip.acetyloxyphenylJ-adamantylidenmethan. Von diesen Verbindungen weist das Di(p.aoetyloxyphenyl)-adamantylidenmethan eine starke, das Di-(p.hydroxyphenyl )-adamantilydenmethan ein© sehr starke antiprogrestative Wirkung auf.

Auf Grund dieser Eigenschaften können die Verbindungen der Formel I als Antifertilitätsmittel benut zt werden. Sie können auch zur Auslosung von Ovulation und Menstruation benutzt werden.

Für die Anwendung als AntifertilitStsuittel lie_&t die Dosierung zwischen O₅I und 1 g täglich. Im allgemeinen kann eine Menge von 200 mg eingehalten werden«, Eine orale Verabreichung kommt naturgemSes am meisten im Betracht, aber die Stoffe können auch auf parenteralem Wege verabreicht werden.

Die Stoffe können einen bis einige, z.B, fünf, Tage nach dem Koitus bis zu 5 bis 7 Tage nachdem Ausbleiben der erwarteten Menstruation verabreicht werden.

Die östrogenen Eigenschaften der Verbindungen wurden u.a. ia den nachstehenden Versuchen bestimmt.

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a) Drei Wochen alte, infantile weibliche Ratten wurden subkutan mit einer erfindungsgemässen Verbindung eingespritzt. Bis zum Ende des Versuches wurde auf diese Weise 2 mg je 48 Stunden verabreicht, Die östrogene Wirksamkeit eines Stoffe äussert sich bei diesem Versuch in einer frühzeitigen Oeffnung der Vagina. Sowohl die behandelte als auch die Kontrollgruppe bestand aus 8 Ratten.

b) Acht infantile drei Wochen alte kastrierte weibliche Ratten wurden einmal täglich subkutan mit 4 bis 5 ^γ der zu prüfenden · : Verbindung eingespritzt. Die östrogene Wirkung des Versuchsstoffs äussert eich auch hier in der Oeffnung der Vagina bei der behandelten Gruppe, Weiter wurde nach Sektion der Uterus der Versuchtstiere gewogen. Pie östrogene Wirkung zeigt sich durch ein höheres Uterusgewicht al« bei der Xontrollgruppe.

c) Sechs weibliche Ratten wurden kastriert. Zwei Wochen •pfiter hatte sich das Vaginaepithel zu einem Kastrationsbild zurückgabildet. Von diesem Zeitpunkt an wurden den Tieren täglich.

1 mg einer au prüfenden Verbindung subkutan verabreicht. Täglich wurden Abstriche der Vagina mikroskopisch untersucht. Bei diesem Versuch Suseert sich eine peripher-Bstrogene Wirkung durch das , Verschwinden von Leucocythen und das Neuentstehen von Bpithel- und Hornsellen.

d) Gruppen von je zwanzig kastrierten erwachsenen weiblichen Ratten wurden 2 Wochen nach der Kastration subkutan mit einer Versuchsverbindung eingespritzt. Einen Tag später wurde die gleiche lienge zweimal verabreichte Nach 24, 40, 46 und 64 Stunden wurden Abstriche der Vagina gemacht und mikroskopisch

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untersuoht. Di· injiziert« Stoffdosis war von Gruppe zu Orupp· verschieden und lag zwischen 4 und 2000 T je Injektion* e) Im sogenannten Rubinversuch wurden 8 infantile,

drei Wochen alte weibliche Mäuse während drei Tage subkutan mit einer Versucheverbindung eingespritzt. Fach Sektion wurde das Gewicht dir Uteri mit dem einer Kontrollgruppe verglichen.

Die Dosierung sohwankte von 4 Y bis zu 1 mg täglich.

Die antiprogestative'Wirksamkeit der Verbindungen gemüse der Erfindung wurde im sogenannten Anti-Clauberg-Vereuch bestimmt. Dabei wurden Gruppen von je 4 infantilen weiblichen Kaninchen während 8 Tage subkutan n4,t 4 Einheiten Oestradiolmonobenzoat pro Tag eingespritzt. Danach wurde dieser Stoff in einer tiglichen Menge von 0,8 Einheit zusammen mit 150 Y Progesteron subkutan und 2 bis 2OCDY der Versucheverbindung ebenfalls subkutan verabreicht. Tn diese« Versuch Sussert sich die anti«» progestative Wirkung einer Vereucheverbinaung in der Hemmung der Mkretorisohen AeAderungen des Indometriums, die durch das eingespritzte Progesteron herbeigeführt werden»

Die antifertilen Eigenschaften der Verbindungen

wurden bei eines Versuch gefunden, bei dem zu je 3 erwachsenen weihlichen Batten 1 sünnliche Hatte gegeben wurde. Am nSchsten tag wurden Vaginaabstriche geweht und auf das Vorhandensein von Sperma beurteilt. Die weiblichen Hatten, bei denen Sperma gefunden wurde, empfingen το« ersten Tag der Schwangerschaft an, ttthrend 6 Tig· je 20 bit 2000 T der Versucheverbindung subkutan, Iä 15* ϊ·|4« Söhwange*ioh«ft wurde eine Sektion durohgefJÜhrl .

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und die Zahl der lebenden Jungen, der toten Jungen und der Phoetusreste im Uterus bestimmt. Eine antifertile Wirkung Sussert sieb bei diesem Versuch in einer Herabsetzung der Zahl der lebenden Jungen im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können gemMss an sich für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannten und ähnlichen Verfahren hergestellt werden.

Dementsprechend betrifft die Erfindung auch «in Verfahren zur Herstellung neuer Adamantylidenverbindungen, da· dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen darstellt, gemSss für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannten und ähnlichen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I können z.B. dadurch hergestellt werden, dass von einer Verbindung der Formel II at*·» gegangen wird, in der B. eine Alkoxylgruppe, eine Aralkoxylgruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder eine Qruppe -

,, H¹ darstellt, wobei R' eine Alkoxyl-, eine Benzyloxyl-

oder eine Pyranyl oxyl gruppe darstellt. Diese. Verbindungen können in z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und-ähnlichen Lösungsmitteln mit einer Verbindung der Formel III zur Reaktion gebracht werden, wobei nach Hydrolyse des Reaktionsproduktes Verbindungen der Formel IV gebildet werden. In der Formel III bedeutet X ein Lithium« tons oder die Gruppe HaIMg-, in der Hai ein Halogene to m ist. Wenn R¹' in den Ausgangsstoffen eine Benzyl oxyl-, eine Pyranyloxyl-

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oder ein« Alfcoxylgruppe, wie ζ,B. ein» t.Butyloxy!gruppe, darstellt, kenn «us dieser im Reaktionsprodukt durch Hydrolyse eine freie Hydroxylgruppe erhalten werden* Insbesondere die Bensyloxylgrupp® kann ffiuoh durch Hydrogenolyse abgespaltet werden_g ss«B. mit Pi -oder Pd/C und Wasserstoff. Die erhaltenen Hydroxylgruppen können mit einer Süure, einem Säuerhalogenid oder einem von einer Slure mit bis zu 20 Kohlenstoff atomen abgeleiteten Sl.ureankydrid in Aoyloxylgruppen umgewandelt werden«

Pie Ausgangsstoffe der Formel II, bei denen E ein Halogenatom, eine Alkoxyl- oder eine Aralkoxylgruppe ist, kBnnen auf übliche Weis© aua der 2-Adamantylcarbonsäure erhalten werden, dia daduroh hergestellt werden kann, dass 2-Hydroxyladamantan mit Ameisensäure und Schwefelsäure zur Reaktion gebracht wird. Sie Ketone der Formel II ©rhllfe man S₀B. dadurch, dass 2»Adamantylcarfeonsäureehlorid mit einem ladniumreagens der Formel ¥ sur Reaktion gebracht j das dadurch herstellbar ist, dass Kaamiumohlorid mit «in«r Verbindung ά@τ Formel III sur Reaktion gebrecht wird»

Di@ ©rfindungsgemSestn Verbindungen kBnnen auch dadurch hergestellt werden, dass Adamantanon auf an sich bekannt® Weise mit einer Verbindung der Formel VX, in der !„ di© Gruppe ■ P(G^H )₁₈ in -welohem Fallt η gleich 0 ist, oder di® Gruppe -P β O(OCH,)„ darstellt, in wjslchera Felle η gleioh 1 ist_f.aur Heaktion gebracht wird. R" stellt ia dieser Form©! ©in® Hydroxylgruppe _s eine Alkoxylgruppe-_f eine Aoyloxylgruppf mit bis su 20 Kohlenstoffatoixen oder ein® Benzyloxyl» oder Pyranyloxjlgruppe dar. Sie Reaktion kann z.B. in Inerten Lösungsmitteln, wie Mothanol,

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Petrolfther, Bisiethylsulfoxjd und dergleichen durchgeführt werden. Wenn ein Phoephoran tür Reaktion gebracht wird, wird vorzugsweise U eine« *.fi. mit Hatriustalkoholat, Phenyllithiua, IaOB und dergleichen alkalisch gemachten Melieu gearbeitet, Mach der Kupplungereaktion können Beneyloxyl-, Pyranyloxyl- und Alkoxylgruppen, vie »,Β, t.Turyloxylgruppen, durch Hydrolyse in freie Hydroxylgruppen «(■gewandelt werden. Die Bentyloxylgruppe kann auch leicht durch katalytiaohe Hydrogenieruag abgespaltet werden.

Me Verbindungen der Forael I können auch dadurch hergestellt werden, daBe.2.AdamantylCarbonaIureohlorid unter der linwlrkung einee Friedel-Crafte-Katalyeators ait einer Verbindung der Formel VII, in der R"¹ eine Hydroxylgruppe, eine Alkyloxylgruppe, eine Pyranyloxylgruppe oder eine Bensyloxylgruppe darstellt, sur Heaktion gebracht wird, wonach aus de« Heaktioneprodukt Pyranyloxyl-, Bentyloxyl- oder Alkoxylgruppen alt aehr al· 3 Kohlenatoffatoaen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespaltet warden. Verbindungen, in denen 8 eine Aoyloxylgruppe darstellt, kSnnen dadurch erhalten «erden, dass die Hydroxyverbindung anaohliessend «it eine» «euren Slurehalogenid oder SMureanhydrid acyliert vird. BIe Kupplungereaktion kann ie Reagent der iornel VII als LSeungftaittel oder ia eines inerten Lösungsmittel, «ie *»B, Schwefelkahlenetoff und der-' gleichen durchgeführt wenden·

Sie erfindungegerngssen Verbindungen lasten sich alt Hilfe der üblichen technischen Verfahren, gegebenenfalls in Verbindung alt üblichen Trlgeraaterielien und Hilfsstoffen, in eine geeignete VerabreiohungafoTai, wie ih die for« ▼«* «abletten, JDraglee, Pille», Pulvern, Injektionsflüeeigkftlten und dergleichen bringen·

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Dementsprechend betrifft di® Erfindung auch phareaoeutiech© Präparat® mit einem Gehalt an ©ines· Verbindung der Formel I und die Herstellung ditsnr Präparats₀

Als Trägermaterialien können S6.B₀ fenster ₉ Glyo®rln₉ Kreide, Caleiumphoaphat, Milchzucker und Pudersuoker (Saesharoe®) oder Qemieobe ditstr 8t of ft benutsst werden, Di® Terwitradutag von Zuokern ale Trägermaterial hat den Vor-teil, dass diese Stoff® einen angenehmen Oeschmaok hmbtn«

Tabl«tttn und Bragisθ kBnnen. weiter Quelmittel enthalfcsn, die bewirken/ dae· das Prlparet.in Wate®'? l©i©fet g©rflllt₀ Geeignete Quelmittfl sind e.Bo lartofffletlirke^ MaieetSrk«), Pfeil- wureotlrke (Amjlun narant··)₉ C®rboxyiB«tliyloellulois«. Weiter kSnntn Ql«itraittel, i*rie Talk, lUgneaiuaetearat' und Cälalunstearat, Verwendung finden»

Als Koniervierwgsmlitei kf§nn»n Vtrbindnngin wie beiepielsweiii« Methyl-p«hjdrox]rbenspat, Propyl^f «h'ydroz^taBAet" und Bensylalkohol sugesetst werden» Alu «b«rflSoh®naktiv® Stoffe Unncra b.B. Mono-, Bi- oder Trieeter won e.B. Laurinolur®., PalmitinaSui'©, Stearinelure, Rioinolslure und Oelelure mit einem Polyslkohol, wie SB.B. Sorbiten, Mannitan, Mann id und Glycerol und weiter Poljroxjrlthjrieadetivate von u.a. den erwähnten Eetarn benutzt werden. Tabletten kSnnen s.B. d.i.» nachstehend© Zusamme ns et sung haben« 100 ug ⁿi-p*hydroxyphenyladanantyltd®&aethan,

25 mg Olyeerylmonoetearat,
250 mg pulvrige Lactose,

50 mg Polyvinylpyrrolidon,
2 ag ibfMiltwetearft-l,

10 «β Talk. .

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Tabletten werden wie folgt hergestellt.

. 100 g Di-p.hydroxyphenyladamantylidenmethan und 25 g Glycerylmonoötearat werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde einer Menge von 250 g pulvriger Laktose zugesetzt und das Gemisch stehengelassen, bis das Methylenchlorid verdampft war. Der Rückstand wurde durch ein 80-Masehensieb gesiebt und dann mit 50 g Polyvinylpyrrolidon gemischt. Nach Benetzung mit einem Gemisch aus Äthanol und Wasser 1 t 1 wurde das Gemisch granuliert und getrocknet. Dem Granulat wurde 2 g llagnesiumstearat und 10 g Talk zugesetzt, wonach es zu 1000 Tabletten von je 437 mg gepresst wurde. Kapseln können wie folgt zusammengesetzt sein: 100 mg Di-p.acetoxyphenyladamantylidenmethan,

20 mg Natriumlaurylsulfat,
2 mg Magnesiumstearat,

50 mg pulverige Laktose.

Kapseln können wie folgt hergestellt werden:

100 g Di-p.acetoxyphenyladamantylidenmethan wird mit 20 g Natriumlaurylsulfat gemischt und dann gemahlen. Das Gemisch wurde mit 2 g Magnesiumstearat und 50 g pulveriger Lactose gemischt und anschliessend in Kapseln abgefüllt.
Kapseln mit einer Zusammensetzung von
100 mg Di-p.methoxyphenjiadamantylidenmethan und 0.3 ml Polyoxyäthylenglycol

würden dadurch erhalten, dass 100 g Di-p.methoxyphenyLadamantylidenmethan in einer Kugelmühle in Gegenwart von 100 ml Polyoxyäthylenglycol gemahlen wurde, bis die mittlere Durchmesser 2 Mikron betrug.

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Dem Mahlgut wurde dann weiter© 200 ml PolyoxyMthylÄaglyool wonach das Ganz® gemischt imd anpchliessend in weiche Oelatinkapseln abgefüllt wurde»

la») ^

4j5 8 2-Hydroxyadamanthan wurde in 30 ml HGOOH

98-100$ gelöst und dies© LSsüng wurd® unter tüchtig®ra Hüte·» ©iaer Singe von 1,5 L auf 5°C abgekühltem H₀SO. 9<S$ zugetropft,, Bei der gleichen Tempera-tur wurde ansehliessand l| Stunden geröhrt u»d das Gemisch schliesslioh auf Eis ausgegossen. Es wurd® IaOE zugesetzt, bis das Gömisoh ein@n pH von etwa 1 hatte, und der gebildete Niederschlag wurde mit- SiSthyläther extrahiert. Der. Extrakt mirde über NapSO. getrocknet und anschlieesend das Lösungsmittel abgedampft. Es ergab sich di® rohe 2-AdaffiaiatylcarbonsMur0s, die durch zweimalige Kristallisieren aus 70|S-igem Äthanol gerainigt wurde,. Die gereinigte SSure hatte ©inen Schmelzpunkt von 142-144 C₀ Ib). 2

7 g 2-^Adamantylcarbonsäure wurde mit I5 ml p unter Rückflusskühlung 30 Minuten gekocht» Da'bei entwich HCl. Dann wurde das überschüssige SOCl₂ abgedampft und das rohe Säurechlorid zweimal in Benzol gelost, wonach jeweils das Benzol abgedampft wurde« Anschliessend wurde vorsichtig 1»8 g absoluter Alkohol in 25 ml absolutem DilthylSther zugetropft. Es ergab sich eine Losung von S-Adamantylcarbonsiureäthylester,
lo). . Adaman^j^idgndi^j).methoxyghenyl)me than _r

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die sub 15,6 g Anisol und 2,25 g Magnesium in 50 ml Diethylether hergestellt worden war. Dabei wurde etwa firme frei. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rüclcflusekühlung gekocht, anschließend gekühlt und auf 75 ml einer auf 0⁰C gekühlten gesättigten Lösung ▼on IHjfll ausgegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, •inaal mit einer gesättigten Lösung τοπ *H.C1 und zweimal mit Wasser gewaschen und über Ha₂SO. getrocknet« Danach wurden das L8sungsmittel und ein Ueberschuss an p.Bromanisol abgedampft. Sie restliche halbfest· Ilasee wurde in Benzol gelost und über Silikagel chromatographiert. 3s ergab sich kristallines 2-Adamantylidendi-(p.«ethoxyphenyl)-methan, das nach Recrystallisation aus absolutem Alkohol einen Schmelzpunkt τοη 151,5-153⁰C hatte. • 2« 2-Adaniantylidendi-(pyhjdroiyphenyl)methan.

1,9 g 2-Ada»anthylidendi-(p.eethoiyphenyl)s*than wurde in 5,5 ml DiSthylenglycol (Siedepunkt^ 22O⁰C) gelSst und dieser LSsung wurde 1,3 β KOB zugesetzt, wonach Wasser abdestilliert wurde, bis die Temperatur des Gemisches 210-220⁰C Betrug. An-BChliessend wurde das Oemisoh 3$ Stunden unter Sückflusskühlung gekocht und dann auf Eis ausgegossen. Die Wasserschicht wurde mit Ither extrahiert, wonaoh sie mit 5 nHCl angesäuert wurde, wobei sich ein fester Stoff niederschlug. Dieser wurde in reichliche» Ither aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde nach !Trocknen über Ia₂SO. t ingedampft und das rohe zurückbleibende 2-Adaa.anthylidendi-(p.hydroxyphenyl)!»·than aus Petrollther (Siedepunkt 60-8O⁰C) und sehr wenigem absolut·« Alkohol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt bestand aus cremefarbigen Bllttohen, Schmelzpunkt 25&»259°C.

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3, 2^Adamant j^dendi-jÜJ

1 g 2-Adamant ylldendi-(p'· hydroxy phenyl) me than wurd® in

10 ml Essigsfareanhydrid -gelost, wonach ein Tropfen Ho^S04 ^ ^ ^m™ gesetz-t wurd·. Es'wurde etwas WSr me frei» Aneehlitseend wutfde tin® halbe Stund· auf ein®« Dampfbad erhitzt_fwonach das Gefulaoh abgekühlt und in Wasser ausgegossen wurde ρ dieses Gemisch wurde unter tüchtigen Rühren eine halb® Stund® auf ei»« Dpmpfbad erhitzt» fach Abkühlung

" »'".
msrd· mit Ither extrahiert? die fitberieohe Losung wurde zweimal, mit einer gesättigtem L5eung von IaHGO, und einmal mit Wasser gewaaphtn, über NaJSQ. .getrocknet uad Ib fakuum bei Zimmertemperatur eingedampft« Der Eindaiipfrest wurde a_ue Alkohol 'kristallisiert. Ee ergab siph ein Prodtakt, ias aue oremefarbigen BlSttohen bestand und #in·» S©hi»lepunkt von 160,5-161_?5°ß

4 φ ^

2j,0 g Oi-(p*methoxyphenyl)methylohlorid, -das auf dl« in J.Cbem.Soe. 125§,f 19^5 Tbesoteirttoe Weiee. h«rge»tellt worden wir, wurde mit*l_t5 β Trimethylphosphit gemieeht und·dee Gtemieelii 1 Sttaitti® tehitst, wobei dl· Temperatur ailmlhlioh 140⁰C auf 200⁰C

wurde» Uhrend der «ret®n hallben Stunde Tiurd·» Gasblaeen ▼on entwei0h«nd«iB M«fhyl@Morid wahrgenommen«, Sas roh· ®i°(p_o meth0xyph<mji)ii®thyldiiii»tb|rlph€iBpkonat ergab sich dabei als*to gelbes OeI· Bs wurde in 10 ml absoluten Bintthoxyithylfn gelost_Φ Dieser LSeung wurde? «ine Suspension von 0,32 g IaH in trocknen Bietthoxyfithan augeaetjsty wonach da« Sans® 1 Stund» bei Zimmertemperatür-gerührt wurd«. Dabei wurde Oass frei. Itenn wurd» 1₈14 g Adamantanon ia 10 ml Dirnethoxyithffln sugetropft, das Gemisch unter Eührsn eine halb® Stund® auf ZimiBertemperatur gehalten und dann 4 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Es wurde 100 ml Wasser zugesetzt und die Wasser-

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schicht wurde angeschliessend dreimal mit Diethylether extrahiert. Per Ätherextrakt wurde über Na₃SO getrocknet, wonach der Äther abgedampft wurde. Schlieeslich wurde das zurückbleibende rohe 2-Adamantyliden-di-(p.methoxyphenyl)methan aus Methanol kristallisiert und so rein erhalten*
5a. 2-Adair.antyl-p.methoxyphenylketon.

Auf eine Übliche Weise wurde aus 2,3 g Magnesium und 18,7 g Bromanisol in 55 ^ml absolutem Diäthyläther eine Grignard-Lö'sung hergestellt. Dieser Losung wurde unter tüchtigem Rühren 18,3 g zugesetzt, das übernacht bei 12,5 C getrocknet worden war. Dabei trat eine geringe Wärmeentwicklung auf. Anschliessend wurde lj Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Der Ether wurde abgedampft, dann wurde 20 ml absolutes Benzol zugesetzt unci schliesslich wurde im Vakuum abdestilliert. Dann wurde 70 ml absclut.es Benzol zugesetzt und in etwa 10 Minuten unter tüchtigem Rühren 1918 g 2-Adamantylcarbonylchlorid (das nach Ib hergestellt worden war) in 70 ml absolutem Benzol zugetropft. Unter tüchtigem Rühren wurde noch 2^· Stunden unter Rückflusskühlung gekocht, wonach das Gemisch übernacht bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Schliesslich wurde 100 g Eis und 1.9 ml H_SO. 96 $ zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht einmal mit Benzo extrahiert. Die gesammelten Benzollösungen wurden einmal mit Wasser, zweimal mit einer gesättigten HaHCO -Lösung und schliesslich zweimal mit V/asser gewaschen. Die Lösung wurde über CaCL₂ getrocknet und dann das Benzol abgedampft. Das zurückbleibende OeI wurde im Vakuum destilliert, wodurch sich reines 2-Ädamantyl-p-methoxyphenylketon ergab. N.B. Sämtliche Bearbeitungen vor dem Llischeri des Reaktionsproduktes mit Eis wurden in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

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PH»_O2883

Einer Grignardlösung, die aus 2,3 g Magnesium und _ 18,7 g Broraanieolin55ail absolutem Ither hergestellt worden war, wurde eine Lösung von 2? g 2-Adamantyl-p-methoxyphenylketo» ip 70 ml absolutem Ither zugetropft. Die Lösung fing dabei zu Kochen an. Nachdem alles zugesetzt worden war, wurde die Lösung 1 Stunde unter Rückflusskühlung gekocht. Das Gemisch wurde in einer auf 0 C abgekühlten gesättigten Lösung von NH.C1 ausgegossen» Bie organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit einer gesättigten Lösung von NH.C1 und zweimal mit Wasser gewaschen. Dann wurd® über NagSO« getrocknet und anschliessend das Losungsmittel abgedampft. Das so erhaltene rohe 2-Adamantylidendi-(p,.methoxyphenyl)tBethan wurde auf die unter Ic beschriebene Weise gereinigt. 6a. Adamantylidendi-(p»benzyloxyph®nyl)methan

Ss wurde aus 10,5 g l-Brcmphenylbenzyläther und 1 g Mg in 50 cc Sther eine Grignardlösung hergestellt« Dieser Lösung wurde 4,2 g 2-Adau.antylcarbonsMureäthylester zugesetzt, der auf die ¹^ unter Ib .beschriebene Weise hergestellt woraen war, wonach gemäss dem unter Ic beschriebene Verfahren Adamantylidendi-(p.benzyloxyphanyl). methan erhalten wurde.
6b. Adamantyl idendi^^^hydroxjnghenjrl^me than„

Das rohe Adamantyli..endi-(p.benzyloxyphenyl)methan

nach 6a wurde in 100 cc Sthylacetat gelöst,, Der Lösung wurde 300 mg Pd/C (10$) zugesetzt, wonach auf eine übliche '."/eise hydrogeniert wurde. Nach Aufnahme von 820 ml EL wurde der Katalysator abgefiltert und aas Lösungsmittel abgedampft. Das rohe Adamantylidandi-(p. hydroxyphenyl)methan wurde auf die in Beispiel 2 beschriebene «eise gereinigt.

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Claims

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PATgKTAMSPBUCHl ι

1, Verfahren zur Herstellung neuer Adamantyliden-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,, dass Verbindungen der Formel I (siehe Foreelblatt), in der B eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen darstellt, gemSss für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannten und Ähnlichen Verfahren hergestellt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, in der B, eine Alkoxylgruppe, «in« Aralkoxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe —<1 ^-R¹ ist 1 mit einer Verbindung der Formel III, in der R' ebenso wie in der Form«! II eine Alkoxylgruppe, Bensyloxyl- oder Pyranyloxylgruppe ist, und X ein Lithiumatom oder die Gruppe HaIUg darstellt, in der Hai «in Halogenetos ist, zur Reaktion gebracht wird, das Heaktioneprodukt hydrolisiert und für die Herstellung von Hydroxyverbindungen der Formel I Benzyloxyl-, Pyranyloxyl- oder Alkoxylgruppen mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in freie Hydroxylgruppen umgewandelt und diese Hydroxylgruppen für die Herstellung von Aoyloxyverbindungen acyliert werden. 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass Adamantanon mit einer Verbindung der Formel VI, in der B2 dl« Gruppe » P (CgH-K darstellt, wobei η gleich 0 ist, oder die Gruppe -P » 0(0CH^)₂ darstellt, in welchem Falle η gleich 1 ist, wobei 1* eine Hydroxylgruppe, eine Axyloxylgruppe, ein« Alkoxjrlgruppe, eine Pyranyloxy!gruppe oder eine Benzyloxylgruppe darstellt,

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zur Reaktion gebracht wird, und das aus dem Reaktionsprodukt * ■ Pyranyloxyl-, Benzyloxyl und Alkoxylgruppen mit mehr als 3 Kohlen- ■ stoffatomen duron Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespaltet werden.

4, - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _t dass 2-Adamantyl0arboneMur@ohlorid unter der Einwirkung ©ines Priedel-Crafte-Katalysatore mit einer Verbindung d©r Pormal VII₉. in der E"' ein® HydroxyXgJrupp®, eint Alkoxylgruppe-, eine Benaiyloxylgruppe oder ©ine Pyranyloxylgrupp® darstellt, zur Reaktion gebracht wird, wonach aus dem Reaktionsprodukt Pyranyloxyl- Benzyloxyl- oder Alkoxylgruppen mit mehr" als 3 Kohlenstoffatomen afogtopaXtet und zur Herettllung von Aoyloxyvertindungen freie Hydroxylgruppen acyliert werden«,

5« Verfahren n&ok tin®» der vorstehenden AneprÜoh·,, dadurch gekonnstichnat, dass Si~(p«m©thoxyph®nyl)idaaiaiiitylld«nni«than hergestellt wird»

β. Verfahren ®αφ «inem dar Ansprueh« 1 biß 4₅ dadurotn

gekennzeichnet, dass Bi~(p_ll»hydroxyphenjl)idnakantylidenmethan- hergestellt 'wird.

7« . Verfahren naeb. einem der Ansprüche 1. bis 4_V dadurch gekennzeichnet, das β Di-(p-ae@tyloxyph.©nyl)adamantylidenmethan hergestellt wird,

8» Verbindungen der Formel*I (siehe Pormelblatt), in der R «in· Hydroxylgruppe, ©in© Alkoxylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ®Sae Acyloxylgrupp© mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen darstellt.

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-17 · PHN.2883 . ·

9. Di-(p-methoxyphenyl)adamantylidenmethan.

10. Bi-(p.hydroxyphenyl)adamantylidenm*than.

-11. Di-^p.acetyloxyphenyljadamanthylidenioethan.

12. Verfahren zur Herstellung pharmaceutischer PrMparate, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I (siehe Formelblat) in der R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aayloxylgruppe mit his zu 20 Kohlenstoffatomen darstellt, in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird.

13. Verfahren zur Herstellung pharmaceutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen darstellt, mit fester oder flüssigen pharmaceutischen Trägermaterialien gemischt oder in ihnen gelöst wird.

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass Di(p.methoxyphenyl)adamantylidenmethan als Wirkstoff benutzt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass Di(p-hydroxyphenyl)admantylidenmethan als Wirkstoff benutzt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass Di(p-acetyloxyphenyl)adamantylidenmethan als Wirkstoff benutzt wird.

17. Pharmaceutische Präparate, die eine Verbindung der Formel'I, in der R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxylgruppe mit bis zu 20

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Kohlenstoffatomen ist, eowi© fest® odor flüssige pharmaoeutisoh« TrBgermaterialien enthält«,

18. Phataaeeutiseh® Prlparat·, die Di-(p-mothoxyphenyl)~ adamantylidenmethan und fosts oder flüssige Trigex^materialieii' enthalten.

19. ■ Pharmazeutisch« Prlparat©s die Di°-(p-hydroiyph®nyl) adamantylidenmeth'an und fest® oder -flüssig® Trigermaterialien erhalten

20. Pharma.oeutisohe Präparat©, die Di-('p-aoetylozyphenyl) ^adamantylidenmethaa und feste odar flüssig® TrMgermaterialien enthalten.

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