DE1643495C - 4 (8 Carboxyoctyl) 1,3 dithra cyclopentan 2 one bzw 2 thione und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

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in der X ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet und deren therapeutisch verträgliche Salze und Ester.

2. Verfahren zur Herstellung von 4-(8'-CarboxyoctyO-l^-dithiacyclopentan^-onen bzw. -2-thionen der allgemeinen ^pormel

(CHj)₈COOH

in der X ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom bedeutet, und von deren therapeutisch verträglichen Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 10,11-Epoxiundecansäure mit einem Alkalixanthogenat umsetzt, das erhaltene 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion gegebenenfalls in an sich bekannter Weise zum 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-on oxydiert und gegebenenfalls diese Verfahrensprodukte in üblicher Weise verestert oder damit Salze bildet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Salzbildung eine Aminosäure, insbesondere L-Lysin oder eine quaternäre Ammoniumverbindung, insbesondere Cholin verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Veresterung Diazoalkane, insbesondere Diazomethan verwendet.

Von besonderem Interesse sind folgende Verbindungen :

4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion,

dessen Natrium-, L-Lysin- und dessen Cholinsalz;

ferner das 4-(8'-CarbomethoxyoctyI)-l,3-dithiacyclo-

pentan-2-thion und das 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-on.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 10,11-Epoxyundecansäure der ίο Einwirkung eines Alkalixanthogenats unterwirft, das dabei erhaltene 4~(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion gegebenenfalls zum 4-(8'-CarboxyoctyO-l.S-dithiacyclopentan^-on oxydiert und gegebenenfalls mit den so erhaltenen Stoffen Salze bildet oder diese Stoffe verestert.

In seinen Ausführungsformen kann das erfindungsgemäße Verfahren noch durch die folgenden Punkte charakterisiert werden:

Das Alkalixanthogenat wird in situ aus Schwefeiao kohlenstoff und Alkalihydroxid gebildet;

als Oxydationsmittel dient Kaliumpermanganat oder Chromsäureanhydrid;

zur Salzbildung verwendet man Alkalisalze von

»5 schwachen Säuren, z. B Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder ein Alkalialkoholat, z. B. Natriumoder Kaliummethylat oder -äthylat;
zur Salzbildung kann aber auch eine Aminosäure, insbesondere L-Lysin, oder eine quaternäre Ammoniumverbindung, insbesondere Cholin eingesetzt werden.

Die Veresterung wird entweder mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Alkylhalogenid, insbesondere mit Methyl- oder Äthylchlorid, -bromid oder -pdid durchgeführt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Erfindung betrifft 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-one bzw. -2-thione der allgemeinen Formel

, (CHj)_nCOOH

in der X ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom bedeutet, sowie deren Ester und therapeutisch verträglichen Salzen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-one bzw. -2-thione besitzen eine bedeutende choleretische und leberschützende Wirkung.

Beispiel 1
4-(8'-CarboxyoctyI)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion

Man löst unter Rühren 56 g Kaliumhydroxid in Plätzchenform in 240 ml Methanol, kühlt auf +5°C, fügt 91,2 g Schwefelkohlenstoff zu und setzt das Rühren 30 Minuten bei +5°C und anschließend 30 Minuten bei 20^cC fort. Dann fügt man eine Lösung von 80 g 10,11-Epoxiundecansäure in 300 π>\ Methanol und eine Lösung von 22,4 g Kaliumhydroxid in Plätzchenform in 100 ml Methanol zu und setzt das Rühren 3 Stunden bei 2O⁰C fort, läßt dann das Reaktionsgemisch eine Nacht stehen, versetzt mit 1600 ml Wasser, erhitzt 1 Stunde auf 50⁰C, kühlt dann auf 15°C ab und fügt 200 ml 5n-Salzsäure zu. Das 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion fällt aus, Man filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und anschließend mit Petroläther und trocknet unter Vakuum, wobei man 90 g Rohprodukt erhält, das man durch Umkristallisation aus n-Butanol reinigt. Man erhält reines 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion (Ausbeute 36%), das bei 71 bis 72⁰C schmilzt.

Das Produkt ist löslich in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser und Propylenglykol.

Analyse: C₁₁H₁₀S₃O₁ = 292,49.
Berechnet ... C 49,27, H 6,89, S 32,89%;
gefunden ... C 49,1, H 7,0, S 32,8%.

Die Ausgangsverbindung wird nach der von P. L. Harris und J. C. Smith, J. Chem. Soc, 1935, S. 1572, beschriebenen Methode erhalten.

Beispiel 2

Natriumsalz des 4-(8'-Carboxyoctyl)-l₎3-dithiacyclo-

pentan-2-thions

Man mischt eine Lösung von 50 g 4-(8'-CarboxyoctyO-l^-dithiacyclopentan^-thion in 300 ml Äthanol mit einer Lösung von 12 g Natrium in 250 ml Äthanol unter Rühren und Kühlung in einem Eiswasserbad; man hält 1 Stunde bei +5°C, filtriert, teigt mit Äthanol an und trocknet unter Vakuum. Man erhält 50 g Natnumsalz des 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thions (Ausbeute 94%) in Form eines Festprodukts, das löslich ist in Wasser, unlöslich in Äther, Aceton, Ben^.il und Chloroform und wenig löslich in Alkohol und das bei etwa 280" C schmilzt.

Analyse: C₁₂H₁₁₁OjS₃Na 314,45.

Berechnet ... C 45,82, H 6,09, Na7,31°/₀; gefunden ... C 45,5, H 6,25, Na 7,64%.

Beispiel 3
4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-on _a5

Man löst 13 g 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion in 390 ml Aceton und fügt 22 g Kaliumperrr.anganat in kleinen Portionen zu, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Aceton, nimm ihn in 250 ml Wasser auf, stellt den pH-Wert uuf etwa 2 mit 10 ml Schwefelsäure ein und extrahiert mit Ä .ier. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne gedampft. Man erhält 8,5 g Rohprodukt, das man durch Lösen in Methanol unter Rückfluß und anschließende Zugabe von Wasser und durch Eiskühlung reinigt. Man erhält 7,2 g 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-on, das bei 66 bis 68⁰C schmilzt.

Das Produkt ist löslich in Alkohol, Äther, Benzol, Aceton und Chloroform und unlöslich in Wasser.

Analyse: C₁₂Hj₀O₃S₁ = 276,42.

Berechnet ... C 52,14, H 7,29, S 23,20%;
gefunden ... C 52,2, H 7,4, S 22,8%.

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Beispie' 4

4-(8'-Carbomethoxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion

Man löst 10 g 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion in 50 ml Methylenchlorid und fügt bei einer Temperatur von etwa +5⁰C 170 ml einer l%igen Diazomethanlösung zu. Man läßt auf Zimmertemperatur ansteigen und das Reaktionsgemisch eine Nacht stehen. Man wäscht nun die Methylenchloridlösung mit einer wäßrigen Lösung von 4°/_oigefri Natriumcarbonat und anschließend mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Dann verdampft man das Methylenchlorid unter vermindertem Druck und erhitzt 1 Stunde bei 2 mm. Man erhält auf diese Weise 6 g 4-(8'-Carbomethoxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion in Form eines flüssigen, bernsteingelben Produkts, das mit der Mehrzahl der übliche^ organischen Lösungsmittel mischbar, jedoch mit Wasser nicht mischbar ist.

Analyse: C₁₃H₀O₁S₃ = 306,52.
Berechnet ... C50,93, H7,23, S31,38%;
gefunden ... C51,0, H 7,0, S30,8%.

Beispiels
Lysinralz des 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclo-

pentan-2-thions

Mau fügt zu einer Lösung von 0,5 g L-Lysin in 7 ml Wasser Ig 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thion, rührt 15 Minuten, filtriert und dampft unter Vakuum zur Trockne. Man erhält auf diese Weise 1,42 g Lysinsalz des 4-{8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-thions in Form eines amorphen gelben Produkts. Dieses Produkt ist in Wasser löi'ich.

Analyse: C₁₈H₃₄NjO₄S₃ = 438,7.

Berechnet ... C 49,27, H 7,81, N 6,38, S 21,92%; gefunden ... C 49,7·', H 7,78, N 6,53, S 21,58%.

Wie bereits angegeben, sind die 4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-one bzw. -2-thione mit nützlichen physiologischen Eigenschaften ausgestattet. Sie besitzen insbesondere eine wichtige choleretische und leberschützende Wirkung.

So zeigen z. B. diese Verbindungen bei intraduodenaler Anwendung eine bemerkenswerte und dauerhafte choleretische Aktivität bei einer Dosierung von 50 mg/kg; ihre Aktivität ist derjenigen von 1-(5',6'-Dihydro-2'-H-pyranyI-3')-2-phenyläthanol und von Natriumdehydrocholat überlegen, wie sioh den in der französischen Patentschrift M 5351 beschriebenen Vergleichsversuchen entnehmen läßt.

Andererseits zeigt sich die leberschützende Wirkung bei einer unteren aktiven Doms von 20 mg/kg sowohl bei oraler als auch bei intraperitonealer Verabreichung; bei dieser Dosis wird die Serumkonzentration von Bromsulfonphthalein praktisch in die Nähe normaler Werte gebracht; außerdem haben die 4-(8'-CarboxyoctyO-l.S-dithiacyclopentan^-one bzw. -2-thione eine deutliche Verminderung der Leberverfettung zur Folge, die durch eine chemische Vergiftung hervorgerufen wird.

Sie können verwendet werden zur Behandlung von dyspeptischen Beschwerden, die auf eine Galleninsuffizienz zurückzuführen sind, funktionalen Leber-Gallen-Beschwerden, Unverträglichkeiten von Nahrungsmitteln, Nesselfieber, starkem Juckreiz, Migräne und Konstipation hepatischen Ursprungs.

Die4-(8'-Carboxyoctyl)-l,3-dithiacyclopentan-2-one bzw. -2-thione, deren therapeutisch verträgliche Salze und Ester werden buccal, transcutan oder rectal angewandt.

Die brauchbare Posologie bewegt sich zwischen 250 mg und 1,5 g je Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit der Art der Verabreichung.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 4 - (8* - Carboxyoctyl) -1,3 - dithiacyclopentan-2-one bzw. -2-thione der allgemeinen Formel

/(CHj)₈COOH

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