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DE1620629B2 - Verwendung eines Salzes von 2-Merkaptoäthansulfonsäure zur Herstellung von Mukolytica - Google Patents

Verwendung eines Salzes von 2-Merkaptoäthansulfonsäure zur Herstellung von Mukolytica

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DE1620629B2
DE1620629B2 DE1620629A DEU0012658A DE1620629B2 DE 1620629 B2 DE1620629 B2 DE 1620629B2 DE 1620629 A DE1620629 A DE 1620629A DE U0012658 A DEU0012658 A DE U0012658A DE 1620629 B2 DE1620629 B2 DE 1620629B2
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Germany
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mucus
mucolytic
salts
mercaptoethanesulfonic acid
substances
Prior art date
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DE1620629A
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DE1620629A1 (de
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Henri Dr. Forest Morren (Belgien)
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UCB SA
Original Assignee
UCB SA
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Publication date
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Publication of DE1620629B2 publication Critical patent/DE1620629B2/de
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Description

HS-C2H4-SO3H
eine sehr erhöhte mukolytische Wirksamkeit besitzen, praktisch ohne Geruch und sehr wenig giftig sind und ferner eine ausgezeichnete Stabilität bei der Aufbewahrung aufweisen.
Die Merkaptoalkansulfonsäuren, zu denen auch 2-Merkaptoäthansulfonsäure gehört, sind beispielsweise aus der DE-PS 6 46 773 bekannte Stoffe, von denen einige Salze schon für die Anwendung außerhalb des medizinischen Gebietes, beispielsweise in der Kosmetik, benutzt werden, um eine Dauerwellung der Haare zu bewirken. Aber bisher gibt es keine Literatur darüber, daß diese Stoffe mukolytische Wirksamkeit besitzen.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung kann man die Salze aus Merkaptoäthansulfonsäure und anorganischen oder organischen Basen, gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten Excipienten, einsetzen. Beispielsweise kann man zu diesem Zweck das Natrium-, Ammonium- und 2-Aminopyrimidinsalz verwenden.
Ein sehr vorteilhaftes Merkmal besteht darin, daß die 2-Merkaptoäthansulfonsäure fähig ist, mit anorganischen oder organischen Basen beständige und geruchlose Salze zu bilden, weiche wohldefinierte physikalische Konstanten, insbesondere einen Schmelzpunkt, besitzen.
Solche geeignete mukolytisch wirksame Salze sind beispielsweise folgende:
2-Aminopyrimidin-mono-(2-merkaptoäthansulfonat). Schmelzpunkt 174° C. Giftigkeit LD50 (intravenös bei der Ratte): 4 g/kg (zum Vergleich: die LD50 von N-Acetylcystein ist 2,6 g/kg).
Äthylendiamin-bis-(2-merkaptoäthansulfonat).
Schmelzpunkt 320° C (Äthanol).
2-Aminopyridin-mono-(2-merkaptoäthansulfonat).
Schmelzpunkt 80° C (2-Propanol).
Morpholin-2-merkaptoäthansulfonat. Schmelzpunkt 95°C(2-Propanol).
Piperazin-bis-(2-merkaptoäthansulfonat). Schmelz- · punkt249°C.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt nach üblichen Herstellungsverfahren von Salzen, vorzugsweise in wäßriger Lösung, entweder indem man 2-Merkaptoäthansulfonsäure sich mit der ausgewählten anorganischen oder organischen Base umsetzen läßt, oder indem man ein Alkali- oder Ammoniumsalz der 2-Merkaptoäthansulfonsäure sich mit einem Halogenhydrat der geeigneten organischen Base umsetzen läßt, oder auch durch doppelte Umsetzung eines Salzes aus einer schwachen Base und 2-Merkaptoäthansulfonsäure mit einem Halogenhydrat der ausgewählten anorganischen oder organischen Base. Andere bekannte Verfahren können gleichfalls benutzt werden.
Die Reinigung der erhaltenen Salze wird vorzugsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
Die Verabreichung der Salze hängt von dem Schleim ab, welcher verflüssigt werden soll. So wenn sie zur Behandlung des Atmungsapparats bestimmt sind, ist die Verabreichung durch Aerosol eine der bevorzugten Weisen und die angezeigteste für die meisten Fälle. Daher werden die mukolytischen Verbindungen vorteilhafterweise in Form von wäßrigen Lösungen für die Aerosolierung dargeboten. Die Verwendung in Form einer mikronisierten Suspension in einem inerten Treibmittel (Freon beispielsweise) ist gleichfalls möglich.
Die Herstellung der wäßrigen Lösungen zum Aerosolisieren ist bemerkenswert einfach, weil es genügt, in entgastem Wasser bestimmte Mengen der mukolytischen Salze und gegebenenfalls andere pharmazeutische, in dem Wasser lösliche Produkte zu lösen.
Pharmazeutisch zulässige Stabilisatoren und Netzer können vorteilhafterweise zugesetzt werden. Man kann auch sehr leicht beständige Emulsionen mit Hilfe von üblichen pharmazeutisch zulässigen Emulgatoren erhalten.
Die so erhaltenen wäßrigen Lösungen oder Emulsionen werden vorzugsweise in einer Aerosoldose unter Gasdruck verwendet. Das benutzte Treibgas ist vorzugsweise inert, beispielsweise Stickstoff. Bei der Behandlung wird das entspannte Aerosol vom Patient durch die Nase absorbiert und verteilt sich sehr wirksam in der ganzen Länge der Luftröhre, um die unzugänglichsten Stellen der Bronchien zu erreichen.
Die Verabreichung des Mucolytikums wird also vorzugsweise durch die Nase oder durch Inhalieren in der Form von wäßrigen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen bewirkt, aber sie können gegebenenfalls gleichfalls auf oralem Weg in Form von Sirup, Lösungen, Tropfen, Kapseln, Tabletten, Pillen u. dgl., sogar auf parenteralem oder rektalem Wege unter den bekannten pharmazeutischen Formen für diese Art der Verabreichung, beispielsweise in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen oder Suppositorien, verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Formen werden gemäß den üblichen hierfür verwendeten Verfahren hergestellt.
Die verabreichte Dosis an den mukolytischen Stoffen schwankt erheblich gemäß der Art der Verabreichung. Da diese Mittel wenig giftige Stoffe sind, hängt die obere Grenze der Dosierung eher von der Toleranz der Schleimhäute als von der Giftigkeit ab. Die klinischen Erfahrungen haben gezeigt, daß die obere Grenze der Konzentration der Lösungen oder Emulsionen ungefähr 30% ist, wobei die Lösungen oder Emulsionen von 20-25% an mukolytischem Stoff im allgemeinen wohl vertragen werden. Wenn daher der mukolytische Stoff durch Aerolisierung verabreicht wird, kann die Menge an mukolytischem Stoff 1 g pro Anwendung erreichen, und diese Anwendung kann mehrmals am Tag wiederholt werden. Für Eintröpfeln in die Nase ist der am besten vertragene Konzentrationsbereich 2 — 5%, des mukolytischen Mittels für Erwachsene und ungefähr 1% für Kinder.
Um die mukolytische Wirksamkeit der Salze zu bestimmen, wurde das Verfahren von Sheffner, Annais of the New York Academy of Sciences, (106 [1963], Art. 2, S. 298) benutzt. Bei diesem Verfahren bestimmt man durch Viskosimetrie den Grad der Verflüssigung einer 2,5%igen Lösung von gastrischem Schleim des Schweins nach 30 Minuten Inkubation bei 37°C in Gegenwart des zu prüfenden mukolytischen Stoffs (pH: 8).
Die Ergebnisse werden durch einen »Verflüssigungsindex« wiedergegeben, welcher dem Unterschied zwischen den relativen Viskositäten bei einer Zeit Null (V) und nach 30 Minuten (VI) entspricht, ausgedrückt in % der anfänglichen relativen Viskosität:
V-VI
χ 100 = % Verflüssigung.
Als Maß ist die mukolytische Aktivität des 1-Cystein genommen, welcher man den Wert 100% gibt, und die mukolytische Aktivität der geprüften Salze wird auf diejenige des 1-Cysteins bezogen. Die erhaltenen Ergebnisse folgen in der nachstehenden Tabelle.
Mukolytikum Verflüssi-
gungsindex		 Aktivitatm %
1-Cystein 22 100
2-Aminopyrimidin-
mono-(2-merkaptoäthan-
sulfonat)		 45-45,8 204-208
Guanidin-mono-
(2-merkaptoäthansulfonat)		 44,5 202
2-Aminopyridin-mono-
(2-merkaptoäthan-
sulfonat)		 41 187
Natrium-2-merkapto-
äthansulfonat		 44 200
Ammonium-2-merkaDto- 43 195
äthansulfonat
Außerdem wurde die mukolytische Wirksamkeit untersucht unter Zugrundelegung des Umstands, daß sie sich durch Bruch der wasserunlöslichen molekularen Aggregate zu wasserlöslichen molekularen Fragmenten äußert.
Die Bestimmung des Trockengewichts der wasserlöslichen Fraktion nach dem Zentrifugieren mit hoher Geschwindigkeit hat zur Wertung der mukolytischen Wirksamkeit auf menschlichen Bronchialschleim gedient.
Versuche in Vitro
Angewendet bei Versuchen auf den pathologischen Bronchialauswurf hat dieses Verfahren ermöglicht, die Merkmale der Einwirkung der Salze der Merkaptoäthansulfonsäuren zu untersuchen und sie mit denjenigen anderer mukolytischer Mittel zu vergleichen.
Beispiele
Das totale Trockengewicht der wasserlöslichen Bestandteile von 1 g menschlichem Auswurf (chronische Bronchitis) nimmt um 54% zu, wenn das Sputum mit 1,64 mg Natrium-2-merkaptosulfonat während 30 Minuten bei 37°C behandelt wird. Eine Zunahme um 68% wird für eine Behandlung mit 3,28 mg des gleichen Salzes unter gleichen Bedingungen beobachtet.
Das gleiche biologische Muster, behandelt unter den gleichen Umständen mit äquivalenten molekularen Mengen an N-Acetyl-1 -cystein, zeigt Zunahmen der wasserlöslichen Fraktion um 32 bzw. 42%.
Klinische Versuche
Eine deutliche mukolytische Aktivität wurde in den Versuchen durch Aerolisierung unter Druck von 6 ml einer wäßrigen Lösung von 10% an 2-Aminopyrimidinmono-(2-merkaptoäthansulfonat) beobachtet.
. Zum Vergleich wurde eine Salzlösung (Placebo) an die gleichen Patienten unter den gleichen Versuchsbedingungen verabreicht.
Die folgende Tabelle gibt beispielsweise die Ergebnisse der Behandlung bei drei Patienten (chronische Bronchitis) an. Die Zahlen entsprechen den Trockengewichtsprozenten der wasserlöslichen Fraktion des Schleims in bezug auf das Trockengewicht der Gesamtheit des Auswurfs. Eine Auswurfprobe vor der Aerosolverabreichung dient als Kontrolle (Probe 1).
Die Aerosolverabreichung hat eine Dauer von etwa 30 Minuten. Eine zweite Probe wird während der
Behandlung (15 Minuten nach Beginn) genommen (Probe 2).
Eine weitere Probe (Probe 3) wird unverzüglich nach dem Aufhören der Aerosolverabreichung genommen und dann nacheinander noch zwei weitere, nach einer Stunde und 2 Stunden (Proben 4 und 5). Für die Versuche benutzt man ein Aerosol von dem 2-Aminopyrimidin-mono-(2-merkaptoäthansulfonat) (Aerosol A) und zum Vergleich ein Aerosol von Placebo (Aerosol B). Die folgende Tabelle gibt die erhaltenen Ergebnisse an:
15
20
25
30
Probe Patient 1 Patient 2 Patient 3
Nr.
Aerosol A 1 51,4 58,2 36,4
2 80,7 67,6 -
3 73,4 77,6 59,6
4 69,3 81,4 75,3
5 69,1 72,4 63,9
Aerosol B 1 57,2 46,3 44
2 52,6 62,1 37
3 53,5 36,3 -
4 50,0 41,5 52,6
5 51,8 45,5 49,7
Die wohltuende Wirkung der Mukolyse ergibt sich deutlich aus dieser Tabelle.
Wie schon erwähnt, sind bekanntlich die Thiolverbindungen unbeständig bei der Aufbewahrung wegen ihrer Empfindlichkeit gegenüber Oxydation. Demgegenüber konnte experimentell die ausgezeichnete Beständigkeit der erfindungsgemäß verwendeten Salze nachgewiesen werden. Diese Beständigkeit wurde unter verschiedenen Bedingungen der Temperatur und der Behandlung durch Bestimmung der Gruppierungen -SH als Funktion der Zeit festgestellt.
Nach 64 Tagen Aussetzen an der Luft bei üblicher Temperatur oder bei 37°C bewahrte das 2-Aminopyrimidin-mono-(2-merkaptoäthansuIfonat) seinen theoretischen Gehalt an-SH (13,9%).
In versiegelten Ampullen unter Stickstoffatmosphäre bei einer Konzentration von 0,125 Mol bewahrte die wäßrige Lösung dieses Produkts ihren theoretischen Gehalt an — SH nach 32 Tagen bei Raumtemperatur, bei 37° C und 57°C.
Schließlich bewahren die gleichen Lösungen in versiegelten Ampullen unter Stickstoffatmosphäre, sterilisiert während 20 Minuten in einem Autoklav bei 120°C, immer noch ihren theoretischen Gehalt an -SH während der 19 Tage, die der Behandlung folgten.
Weiterhin wurden klinische Vergleichsversuche durchgeführt, wobei die mukolytische Wirkung von Natrium-2-merkaptoäthansulfonat mit derjenigen eines anerkannten Handelsproduktes verglichen wurde, das als Wirkstoff 2-Amino-3,5-dibrom-N-cyclohexyl-N-methylbenzolmethanaminmonochlorhydrat enthielt.
Die beiden Mittel wurden durch Versprühen unter identischen Bedingungen bei einer Gruppe von 12 Krankenhauspatienten verabreicht, die an chronischer Bronchitis litten und eine starke Sekretion von dickem Sputum aufwiesen.
Nachdem zunächst das Sputum 2 Stunden in einem geeigneten Behälter aufgefangen worden war, wurden die bei dem Vergleich eingesetzten Mittel durch Versprühen von 5 ml einer 20%igen Lösung von Natrium-2-merkaptoäthansulfonat bzw. 4 ml einer 2%oigen Lösung des handelsüblichen Mittels verabreicht, wobei 2 Tropfen einer l%oigen Isoprenalinlösung gleichzeitig verabreicht wurden. Das Versprühen erfolgte mit Hilfe eines Bird-Respirators während 15 Minuten, danach wurde das Sputum erneut für 2 Stunden aufgefangen.
Die erhaltenen Sputumproben wurden mit einem Vibrationsmischer homogenisiert und durch Zentrifugieren von Luftbläschen befreit. Anschließend wurde bei 30°C die Viskosität in einem Kapillarröhrenviskosimeter bestimmt, wobei die Durchtrittszeit in Sekunden gemessen wurde.
Die an dem vor der Behandlung abgenommenen Sputum und an den Sputumproben nach der Behandlung mit den beiden Mitteln durchgeführten Messungen ergaben, daß das Sputum weniger viskos geworden ist nach Verabreichung des Salzes der 2-Merkaptoäthansulfonsäure, während keine bemerkenswerte Herabsetzung der Viskosität des Sputums nach Verabreichung des Mittels gemäß Stand der Technik erfolgte.
Die statische Analyse der erhaltenen Werte nach dem Mann-Whitney-U-Test (siehe S. Siegel »Non parametric Statistics for the Behavioral Sciences«, McGraw-Hill Co. New York [1956]) ergab, daß die mukolytische Wirksamkeit des Natrium-2-merkaptoäthansuIfonats signifikant bzw. sehr signifikant höher ist als diejenige des Mittels gemäß Stand der Technik.
Die mukolytische Wirkung von Salzen der 2-Merkaptoäthansulfonsäure war vollkommen überraschend und konnte aufgrund der bislang bekannten Eigenschaften nicht vorausgesehen werden.
Herstellung einiger Salze
der 2-Merkaptoäthansulfonsäure
a) Herstellung von
2-Aminopyrimidin-mono-(2-merkaptoäthansulfonat)
Zu einer 50% wäßrigen Guanidin-mono-(2-merkaptoäthansulfonat)- Lösung mit einem Gehalt von 0,1 Mol dieses Salzes setzt man 0,1 Mol 2-Aminopyrimidinchlorhydrat, gelöst in der geringsten Menge an warmem Wasser, hinzu. Die erhaltene Lösung kristallisiert nach einigen Minuten. Schmelzpunkt des erhaltenen Salzes: 174° C.
b) Herstellung von
ÄthyIendiamin-bis-(2-merkaptoäthansuIfonat)
Zu einer 30% wäßrigen 2-Merkaptoäthansulfonsäure-Lösung mit einem Gehalt von 0,2 Mol dieser Säure setzt man 0,1 Mol Äthylendiamin in Äthanollösung hinzu. Man verdampft zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in 90% Äthanol um. Schmelzpunkt: 320°C.
Die folgenden Salze wurden auf gleiche Weise hergestellt:
2-Aminopyridin-mono-(2-merkaptoäthansulfonat), Schmelzpunkt: 80° C (2-PropanoI),
Morpholin-2-merkaptoäthansulfonat,
Schmelzpunkt: 95°C (2-Propanol),
Piperazin-bis-(2-merkaptoäthansulfonat),
Schmelzpunkt: 2490C.
Beispiel 1
Die folgende Lösung wird für die Aerosolbehandlung der Bronchien angewendet:
Natrium-2-merkaptoäthansulfonat 5 g
Äthylalkohol von 94° 10g Destilliertes Wasser in ausreichender
Menge zur Auffüllung auf 100 ml
Beispiel 2
Die nachfolgende Lösung wird für die Spülung der Ohren benutzt:
Natrium-2-merkaptoäthansulfonat 5 g
Cetyltrimethylammoniumbromid 1 g Destilliertes Wasser in ausreichender
Menge zur Auffüllung auf 100 ml
10
15
Natrium-2-merkaptoäthansulfonat 20 g
Äthylendiamintetraessigsäure r 0,5 g
Destilliertes Wasser in ausreichender
Menge zur Auffüllung auf 100 ml
In den drei vorstehenden Beispielen werden die erhaltenen Lösungen auf ein pH zwischen 7 und 8 durch Zusatz einer geeigneten Menge an Natriumhydroxyd eingestellt. Man kann gleichfalls zu diesen Lösungen ein Konservans, beispielsweise eine Mischung aus Propyl-4-hydroxybenzoat und Methyl-4-hydroxybenzoat zufügen.
Beispiel 4 Beispiel 3
Die folgende Lösung ist zum Eintröpfeln Luftröhre oder Zerstäuben bestimmt:
Für die Anwendung durch Versprühen stellt man her eine Suspension von 1 Gew.-% an Natrium-2-merkaptoäthansulfonat in ejner Mischung aus Fluorkohlenwasin die 20 serstoffen (Mischung 1/1 von Trichlorfluormethan und Dichlordifluormethan).
909 531/5

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung eines Salzes von 2-Merkaptoäthansulfonsäure zur Herstellung von Mukolytica.
    Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Salzes von 2-Merkaptoäthansulfonsäure zur Herstellung von Mukolytica.
    Es wurde gefunden, daß Salze von 2-Merkaptoäthansulfonsäure sehr starke mukolytische Mittel darstellen und eine sehr geringe Giftigkeit besitzen. Daher können diese Salze für alle Verwendungen benutzt werden, bei welchem man Schleime zu verflüssigen wünscht. Unter den zahlreichen Anwendungen sollen beispielsweise erwähnt werden: die Mukolyse von Sekretionen der Schleimhäute, der Eingeweide, der Vagina, die Verflüssigung von pathologischem Auswurf oder Schleim im Hinblick auf ihre bakteriologische Prüfung, die Löslichmachung von Schleimen der verschiedensten Art bei der Reinigung chirurgischer Instrumente usw. Aber die angezeigteste Anwendung als Mucolytikum ist die Behandlung von Krankheiten der Atmungswege.
    Die Anhäufung von Schleim in den Atmungswegen erschwert in stärkster Weise die Behandlung der vielfachen Leiden des Atmungstrakts. Die Beseitigung dieses Schleims ist oft schwierig und seine Anwesenheit verringert stark die Wirkung von Medikamenten, beispielsweise von Gefäßverengerern, Bronchienerweiterern, Antihistaminen, Antibiotika, antibakterielle, anästhetische und sedative Mittel.
    Nicht nur die Verflüssigung dieses Schleims verbessert die Aktivität der in den Krankheitszuständen des Atmungstrakts verwendeten Medikamente, sondern gibt gleichzeitig dem Patienten Erleichterung, indem sie einen leichteren Auswurf ermöglicht.
    Dieser Schleim schließt erhebliche Mengen an Mukoproteinen ein. In chemischer Hinsicht enthalten diese Stoffe insbesondere Dischwefelbindungen. Es ist bekannt, daß der Bruch dieser Dischwefelbrücken mittels bestimmter Thiole unter Bildung von neuen Dischwefelbrücken mit verringertem Molekulargewicht zur Folge hat, die Viskosität des Schleims stark zu verringern, was seine Beseitigung erleichtert.
    Zu diesem Zweck war es schon bekannt, mukolytische Stoffe zu verwenden, wie z. B. 2-Merkaptoäthanol, 2-Merkaptoäthylamin, Cystein, wobei diese Stoffe am Aminostickstoff substituiert sein können, usw. Jedoch der Nachteil dieser bekannten mukolytischen Stoffe besteht in ihrer chemischen Unbeständigkeit. Diese Stoffe sind sehr empfindlich gegenüber Oxydation. Außerdem besitzen sie einen sehr unangenehmen Geruch, welcher ganz erheblich ihre medizinische Brauchbarkeit beschränkt.
    Es wurde nun gefunden, daß Salze der 2-Merkaptoäthansulfonsäure der allgemeinen Formel
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