DE1618187A1 - Herstellung von neuen Dihydrochloriden der Farnesylsaeureester - Google Patents

Description

CESKOSLQVENSKA AKADEMIE VED , PRAHA, GSSR

Herstellung von neuen DihydroChloriden der Farnesylsäureester

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydrochloride der Farnesylsäureester, die vor allem die Entwicklung' der Larven und die Vermehrung der Insekten beeinflussen.

Beim Studium der Wirkung von juvenilen, die Entwicklung und Vermehrung der Insekten beeinflussenden Hormonen wurde festgestellt, daß die vorwiegend Lipide aus Insekten enthaltenden Extrakte, d.h. Extrakte von natürlichen Estern der höheren Fettsäuren, die keinen aromatischen Kern enthalten und nicht wasserdampfflüchtig sind, eine ähnliche Wirkung wie juvenile Hormone haben. Es hat sich weiter herausgestellt, daß auch Fettextrakte der weiteren 'Gruppen von (Eieren und Extrakte aus verschiedenen Organen von Wirbeltieren eine analoge Wirkung aufweisen.

Nach der Identifizierung der Stoffe mit der Wirkung vom juvenilen Hormon aus Sekreten von !ENEBRIO MOLITOR wurde festgestellt, daß der aktive Stoff vom sesquiterpenischen Alkohol Farneso! gebildet wird (Formel 1, in der R 1 Atom Wasserstoff bedeutet).

009850/2075

_ 2 —

1.

Beim Studium der !"ame syl-Derivate hat es sich herausgestellt, daß besonders Farnesyldiethylamin und Farnesylmethyläther eine besonders starke Aktivität vom juvenilen Hormon erweist (Formel Nr. 1, wo R die Alkylgruppe CH, bedeutet). Als sehr wirksame Stoffe erweisen sich auch weitere Farnesylderivate, z.B. Farnesylazeton, Farnesylazetat, Mfamesylather, Farnesylmerkaptan und Farnesylatttoylamin, welche eine analoge Aktivität wie Farnesol aufweisen, während die Aktivität von Dodeoylmethyläther beiläufig dieselbe wie die Aktivität vom Farnesylmethyläther ist. Eine außerordentlich starke Aktivität des juvenilen Hormons haben auch die im Holz der Tanne ABIES BALSAMEA uad im Holz von eimigen weiteren Bäumen enthaltenen Stoffe. Es ist gelungen, Stoffe mit einer'außerordentlich starken Aktivität des juvenilen Hormons synthetisch vorzubereiten, und zwar durch die Wirkung von gasförmigem Chlorwasserstoff auf freie Farnesylsäure (Formel Nr. 2, wo R 1 Atom Wasserstoff bezeichnet).

00985072075

— 3 —

H5
H₂ CH ^H₂ 2.

CH₂

X COOR

GEj CH3

Das Verfahren bringt aber einen erheblichen Nachteil mit, denn durch dieses Verfahren kann nur ein Stoffgemisch von einer näher nicht bekannten Zusammensetzung gewonnen werden, während es nicht gelungen ist, ein chemisches Individuum auf diese Weise vorzubereiten. Es war daher auch nioht möglich, die-fchemische Substanz zu bestimmen, die die Aktivität des Gemisches verursacht.

Der obenerwähnte Nachteil wird durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochloriden der Ester der Farnesylsäure mit der Allgemeinformel Nr. 3 beseitigt,

CH, Cl

C ^0H2 " 3.

CH2 CH 2

H₂

C
C

CH₂

01 ⁵

0098 50/20 7 5

wo E einen Alkyl mit einem bis fünfzehn Atomen Kohlenstoff, oder einen Alkyl mit sieben bis zwölf Atomen Kohlenstoff, oder einen Zycloalkyl mit drei bis zehn Atomen Kohlenstoff bezeichnet. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird mit Alkohol durch Chlorwasserstoff auf die Ester der Farnesylsäure (Formel l\Tr. 2, wo R die im vorgehenden Satz angeführte Bedeutung hat) eingewirkt. Der Chlorwasserstoff kann in einer alkoholischen Lösung angewandt werden, und als Alkohole können z.B. aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol, oder zyklische, durch Hydrierung von Phenolen vorbereitete Alkohole, wie Zykcjlhexanol, oder aromatischaliphatische Alkohole, wie z.B. Benzylalkohol, verwendet werden. Die Erfindung nützt dabei die Erkenntnis aus, daß man durch den Chlorwasserstoff mit Vorteil einwirken kann, besonders im Alkohol, der eine Komponente vom bearbeiteten Ester bildet. Die Esterifizierung kann mittels aller geeigneter Verfahren durchgeführt werden, bei welchen keine Gefahr der Bildung von Nebenreaktionen besteht und die mit einer entsprechenden Ausbeute verlaufen, d.h. zum Beispiel durch Anwendung von Diazoalkanen, oder durch Anwendung γόη Alkoholen in Anwesenheit vom Dizyklohexylkarbodiimid, beziehungsweise durch Anwendung der azeotropischen Esterifikation. Die Vorteile der vorliegenden Erfindung werden besonders durch folgende Anwendungsbeispiele deutlich gemacht:

Beispiel 1:

Bereitung von Methylfarnesylat (Formel Nr. 2, wo R den Alkyl CH, bezeichnet).

Zu der Lösung von 2 g FarnesyIsäure in 50 mg wasserfreiem Aether wurde bei einer Temperatur von 20⁰C eine ätherische Lösung vom Diazomethan in leichtem Überschuß tropfenweise zugegeben; unter diesel· Temperatur wurde das Reaktionscemisch

BAD ORIGINAL 009850/2075

während 15 Minuten ruhen gelassen. Der Überschuß vom Diazomethan wurde zusammen mit dem Lösungsmittel unter Atmosphärendruck abdestilliert, und dann wurde 2,17 g roher Ester-Abdampfrückstand mittels der zwischen 40 - 60⁰G siedenden Destillationsfraktion des Petroläther verdünnt j das Produkt wurde dann chromatographisch auf einer Silikagelsäule mit Teilchengröße von 30 - 60/ärunter Anwendung eines Gemisches von Petroläther-Aether 9 : 1 als Eluent gereinigt. Durch dieses Verfahren wurden 1,71 g reiner Methylester mit Siedepunkt 72° 0/o,1 mm Hg und η~ = 1,4858 gewonnen.

Infrarotes Spektmim 1155, 1650, 1715 cm""¹.

I¹Ur G-gH2gOp/25O,4 wurde folgende Zusammensetzung berechnet:

76,75 $> 0, 10,47 # H und gefunden: 76,84 1° 0, 10,21 $ H.

Beispiel 2:

Bereitung von Benzylfetrnesylat (Formel Nr. 3, wo B. Benzyl bezeichnet).

Zu 700 mg trockenem, in 20 ml trockenem Aether suspendiertem Silbersalz von Farnesylsäure wurde 5 Minuten lang unter Rühren 340 mg von frisch destilliertem Benzylbromid zuge-'tropft und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rückflußkühler erwärmt. Wach der Beendigung der Reaktion wurde die ätherische Lösung vom ausgeschiedenen Silberbromid über eine 20g Kieselgur-Säule abfiltriert. Das !Fällprodukt wurde mit weiteren 10 ml Aether durchgewaschen, und beide verbundenen ätherischen Anteile wurden durch Destillierung unter Normaldruck abgedampft. Der Abdampfrüokstand vom 715 roher Ester wurde mittels 1 ml Petroläther der Destillationsfraktion

0 0 985 0720 7 5

40 - 6O⁰O verdünnt, und auf einer durch die Zugabe von 10 fo destilliertem Wasser desaktivierten 50 g Silikagelsäule mit der Korngröße 30 - 60μ chromatographiert. Mittels der Elution vom Petroläther - Aether-Gemisoh 9 ί 1 wurde aus den Fraktionen 8-10 reiner Ester Benzylfarnesylat isoliert, der unter vermindertem Druck umdestilliert wurde. Auf diese Weise wurde insgesamt 310 mg Produkt gewonnen, klare, farblose, viskose Flüssigkeit, Siedepunkt 160°C/0,1 mm Hgj nj⁸ = 1,5245. Infrarotes Spektrum : 1140, 1500, 1645, 1720 cm"¹.

Bespiel 3

Bereitung von Zykl ohexylf arne sylat (Formel HTr. 3, wo E Zyklohexyl bedeutet).

Zu 700 mg trockenem Silbersalz der Farnesylsäure wurden bei der Temperatur von 20⁰G .600 mg ZyklohexylLodid zugegeben und die beiden Stoffe wurden durch Zerreiben durchgemischt. Das Gemisch wurde erwärmt und durch das ausgeschiedene Silberjodid vergilbt. Nach 1 Stunde Stehen bei derselben !Temperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch 20 ml trookenes η-Hexan zugegeben, und nach Durchmischen wurde das Gemisch 1 Stunde bei 20⁰C ruhen gelassen. Die Hexanlösung des Produkts wurde vom Fällprodukt auf einer 2 g Kieselgursäule abfiltrieit, das Fällprodukt wurde mittels weiteren 10 ml Hexan bearbeitet, die lösung wurde unter Atmosphärendruck durch Destillation auf ein Zehntel des ursprünglichen Volumens eingedickt und auf eine mittels Zugabe von 10 # Wasser (berechnet auf das Gewicht vom Silikagel) desaktivierte 80 g Silikagelsäule mit der Korngröße von 30 - 60 Mikron aufgetragen. Durch die Elution vom Gemisoh Petroläther-Aetker 9 ι 1 wurde in der Fraktion 6-7 reiner Zyklohexylester gewonnen, der dann unter vermindertem Druok destilliert wurde. Durch die Destillation

0 0 9 8 5 0/2075

wurde insgesamt 95 mg Produkt gewonnen, reine, farblose _t viskose Flüssigkeit, Siedepunkt 145°0/0,1 mm Hg, ni° =1,5002. Infrarotes Spektrum 1155» 1650, 1715 cm"⁵. Für ö₂1^H34°2

(318,5) wurde "berechnet: 79,19 1* C, 10,76 % H und gefunden: 79,57 $> 0, 10,52 # H.

Beispiel

Bereitung von Benzylfarnesylat-Dihydrochlorid (Formel Hr. 3, wo R Benzyl "bedeutet).

In 10 ml tertiären Butylalkohol wurde 1 Minute lang trockener Chlorwasserstoff unter der Temperatur von 25 - 30 0 eingeblasen. Nach einer Minute wurde die Zuführung des Chlorwasserstoffs unterbrochen und das Gemisch wurde im Eisbad auf 0 -+5⁰C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden in das Gemisch 200. g Benzylfamesylat hineingetragen, und nach seiner Auflösung wurde in das Gemisch wieder Chlorwasserstoff unter der Temperatur von 0 -+5⁰C gebracht, bis das Gemisch mit Chlorwasserstoff gesättigt war. Der Chlorwasserstoff wurde nach dem Hineintragen des Benzylfamesylat ca. 5 Minuten lang zugeführt. Das Reaktionsgemiseh wurde dann bei der Temperatur von.O⁰O 15 Minuten lang ruhen gelassen; der Überschuß an Chlorwasserstoff zusammen mit einer Hälfte vom Gesamtvolumen des Lösungsmittels wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und zwar unter vermindertem Druck von 100 mm Hg bei der Temperatur des Reaktionsgemische^ von ca. 0 - 3O⁰C, Zu dem Abdampfrückstand wurden dann 20 ml Eiswasser zugegeben und das Gemisch zuerst mit drei Dosen von 15 ml Petroläther (destillierte Fraktion, Siedepunkt 40 - 60⁰C) ausgeschüttelt, dann wurden die verbundenen petrolätherischen Anteile zuerst mittels Wasserlösung von Natriumhydrogenkarbonat, dann mit Wasser ausgeschüttelt und dann durch wasserfreies Natrium-

00 9 8 50/20 7 5 -.

sulfat ausgetrocknet. Nach, dem Abdampfen der Mehrheit des Lösungsmittels durch die Destillation unter Normaldruck und des Restes des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg) wurde ein Abdampfrückstand von fast reinem Benzylfarnesylat-DihydroChlorid gewonnen, von dem die Nebenprodukte durch Chromatographie auf einer 0,5 mm Silikagel Kiesel G-. Merck-Schicht durch die Auslaugung mittels Gemisoh Petroläther-Aether im Verhältnis 9 i 1 entfernt wurden. Durch die Elution mit der Anwendung vom Aether des abgetrennten Absorptionsbandes das reines Produkt enthielt, wurden nach der Abdampfung des Lösungsmittels durch die Destillation 135 mg reine, farblose, viskose Flüssigkeit gewonnen, von der der Lösungsmittelrückstand und di· Feuehtigktii durch Trocknen bei 40⁰C und 0,1 mm Hg entfernt wurden. Für ^G22^H52^O2^C1'2 (399i5) wurde die Zusammensetzung berechnet: 17, 77 ^ Cl und gefunden: 16, 91 $ Cl.

n¹^ = 1,5213. Infrarotes Spektrum 11 45, 1500, 1650, 1720 cm"¹

Beispiel 5:

Bereitung vom Zyklohexylfarnesylat-DihydrochloriLd^ (Formel Nr. 3 wo R Zyklohexyl bedeutet).

Durch ein analoges Verfahren wie es bei der Bereitung vom Dihydrochlorid Benzylfarnesylat im Beispiel 4 angeführt ist, wurde Dihydrochlorid Zyklohexylfamesylat bereitet •und isoliert. Es wurde mit 80 mg Ester der Farbesylsäure gearbeitet (Formel Nr. 2, wo R Zyklohexyl bezeichnet). Die Ausbeute war 85 mg rohes Dihydrochloride

60 mg reines Dihydrochlorid (nach der Chromatographie auf einer 0,5 mm Silikagel Kiesel G.Merck-Sohioht).

Für 0₂₁H₃₆0₂01₂(391,5) wurde gefunden» 17,60 $> Cl

und berechnet» 18,11 # Cl.

n¹® = 1,4905, Infrarotes Spektrum 1155, 1655, 1720 cm"¹.

009850/2075

Beispiel 6:

Bereitung von Methylfarnesylat-DihydroChlorid (Formel Ir. 3, wo R Alkyl GH₅ bedeutet) (Methylester 3,7,11-trimethyl-7,11-dichlor-2-dodecan-Säure).

In die Lösung von 1,0 g Methylfarnesylat in 30 ml Methanol wurde bei der Temperatur von 0 -+5⁰C trockener, gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung des Reaktionsgemisches, d.h. ca. 15 Minuten lang, eingeblasen. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei O⁰C 10 Minuten lang ruhen gelassen. Der Überschuß vom Chlorwasserstoff zusammen mit einer Hälfte des Lösungsmittels wurde dann unter vermindertem Druck von 100 - 20 mm Hg bei der Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen + 5 - +2O⁰C abdestilliert. Zu dem Abdampf rück st and wurden dann 40 ml Eiswasser zugegeben und die Lösung wurde mit 3 Dosen von 15 ml Petroläther ausgeschüttelt, die verbundenen petrolatherischen Anteile wurden dann zuerst mit einer Wasserlösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser ausgeschüttelt und dann mittels Natriumsulfat ausgetrocknet. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels durch die Destillation unter Atmosphärendruck wurden 1,20 g roher Abdampfrückstand gewonnen. 200 mg rohes Produkt wurden dann weiter mittels der Chromatographie an einer mit Petrolather-Aether im Verhältnis von 9 : 1 eluierten 0,5 mm Silikagel Kiesel G. Merck Schichte gereinigt. Die das eigene Produkt enthaltenden Bänder wurden dann mit Petroläther eluiert und auf diese Weise wurden 145 mg reines, farbloses, flüssiges, viskoses Produkt gewonnen, mit n^¹ = 0,9408, und n^¹ = 1,4849- Für C₁₆H₂₈Cl₂ (323,3) wurde die Zusammensetzung berechnet: 21,93 $ Gl

und gefunden ι 21,60 $ Cl.

Infrarotes Spektrum 1155» 1650, 1715 onT*.

- ίο -

Der Beweis, daß im Dihydrochiorid Methylfarnesylat das Farnesan-Skelett unverändert erhalten wurde, wurde durch die Überführung des angeführten Dihydroohlorides auf Hexahydrofarnesol geliefert (4)-

CH

J3H " OH₂.OH

CH₃

Die Überprüfung der Aktivität wurde auf den Larven des letzten Stadiums der Blattwanze PHYRROCORIS APTERUS durchgeführt und zwar auf die Weise, daß der geprüfte, in 1 Mikroliter von Azotan aufgelöste chemische Stoff auf die Oberfläche von Insekten aufgetragen wurde. Die Aktivität wurde nach dem Erhaltungsgrad der Larvalstruktur bewertet, die Bildung der normalen Adulten wurde mit dem Grad 0 bezeichnet, die Entstehung der einzelnen Stufen von Zwischenformen der Larve und des Adulten wurden mit I. - IV. bezeichnet, und die Entstehung der Larve (Statt Adulten), das heißt Larvenentwicklung statt der Metamorphose des Insekts wurde mit V. ausgedrückt. Die Übersicht Über die erreichten Resultate ist in der Tabelle angeführt!

Geprüfter chemi- 0,001 /ig 0,01 Ug 0,1 jug 1 ag 10 £g 100 Zig

Farnesol (Formel O 0.0 0 0 0-1 1, wo RIAtom
Wasserstoff bedeut et)

Farnesylmethylather 0 0 0 0 O-I II-III

(Formel 1, wo R

die Alkylgrupp"e ·

OH₅ Ire deutet)

Methylfarnesylat 0 0 0 0 . IH-IV

(Formel 2, wo R Alkyl OH, bedeutet)

Dihydrochlprid I-II V V VVV

(Formel 3," wo R Methyl bedeutet)

-Pat entansprüche-

00 9 850/2075

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dichloriden der Ester der Farneeylsäure mit der Allgemeinformel

   ,/Hp CHp

   ^>Ά2

   CH,

   CH,

   CH

   COOH

   Cl

   wo fi den Alkyl mit einem biß fünfzehn Atom Kohlenstoff, oder den Aralkyl mit sieben bis zwölf Atomen Kohlenstoff, oder den Zykloalkyl mit drei bis zehn Atomen Kohlenstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß auf Parnesylsäure-Eeter mit der Allgemeinformel

   OH

   CH,

   CH

   COOB

   009850/2075

   1610187

   wo H die obenerwähnte Bedeutung häti durök ÖhiorwäSBerstoff eingewirkt wirdi

   2. Verfahren naeh inaprtioh 1, dadurch daß mit Chlorwasserstoff auf Ester der färnesyisäure Mit aliphatisehen Alkoholen» z.B. init liethaüöl» eiügewirkt wird.

   3. Verfahren häch iüsj^rtiöh 1» daduroh daß Mit dhlörwaäserätöff auf Ister der ittit deii iaykiisöheiij dürish Hydrierung von iterböi-iiteteü Üköhöishi ia.i, Zykik wirkt wird»

   '4. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß Mit Ohldrwasö er stoff auf läater dei? y

   mit aromatisch, aliphatischen Alkohol al z.B, Benzylalkohol, eingewirkt wird.

   5» Verfähröa ttaöü deit liiiBprtlcikien \ - 4, dadürok gököttiizeichnet, daß auf Ester der Farnesy!säure ait Alkohol Mit Ohiorwaeseretöff ia einer Mkohoilööüäg eingewirkt wird.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen t - 5» dadurch gekennaeiohnet, daß auf Ester der Farnesy1säure mit Alkohol Mit Ohlorwaiseratoff gewirkt wird, der in eine Komponente des bearbeiteten later bildende» Alkohol aufgelöst wird;