DE1593722B2 - Cymarinester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1238909 - Google Patents
Cymarinester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1238909Info
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Steroide, und. zwar Cymarinester der allgemeinen Formel
CH3 . O H ,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Steroide dieses Strukturtyps finden sich bei den Herz-Glycosiden, die aus Strophanthus und Digitalis
erhalten werden und von denen verschiedene in der Medizin verwendet und im allgemeinen oral
verabfolgt werden.
So hat beispielsweise das Glycosid-digoxin (aus Digitalis lanata) 3 α - tri - (ß - D - Digitoxosyl) - oxy-
12a, 14-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolid eine weitverbreitete
Anwendung zur Behandlung von Patienten mit Insuffizienz des Herzens gefunden, und man
nimmt an, daß es auf die Myocardialfasern wirkt. Die beobachtbaren Veränderungen, welche stattfinden,
sind eine Zunahme der Kraft der systolischen Kontraktion, eine Abnahme der Zahl der Herzschläge,
eine Abnahme der diastolischen Größe und eine verbesserte ..Herzleistung- Die.Wirkung der. Droge auf
das Herz wird durch die Formänderungen der im Elektrocardiogrärhm gezeigten 'Wellen angezeigt;
Bradykardie und Zunahme des QRS-Potentials und eine Depression des ST-Segments. Bei toxischen
Dosen verursacht Digoxin Emesis und schließlich Tod durch Herzstillstand (Herzblock). Wenn auch
Digoxin sehr wirksam ist, so ist es doch ziemlich toxisch, und in manchen Fällen liegt bei fortgeschrittener
kongestiver Herzschwäche die für die Therapie erforderliche Dosis nahe der toxischen
Dosis.
Andere Herz-Glycoside haben ähnliche Wirkungen, und die Wirksamkeit läuft oftmals mit der Toxität
parallel. Ein solches Glycosid ist Cymarin 3 ß- D-Cy-
marosyloxy - 5,14 - dihydroxy - 19 - oxo - 5 β - card-20(22)-enolid,
welches dieselbe Wirkungsweise wie Digoxin bei Herzschwäche hat, aber ungleich Digoxin
eine geringe Wirksamkeit hat, wenn es oral angewendet wird, und daher in der klinischen Medizin
eine geringe Verwendung gefunden hat. Cymarin kann erhalten werden aus Strophanthus, beispielsweise
S.kombe, S.nicholsonii und S.ledienii.
überraschenderweise wurde gefunden, daß ein Ester der Formel I Herzschwäche mit einem kleineren
Anteil an oraler, lethaler Dosis beheben kann, als dies mit Digoxin oder auch mit Cymarol der Fall ist.
In der Formel bedeutet R einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
einen Äthyl- oder Propylrest.
Die therapeutischen Eigenschaften der Ester der Formel I werden durch die nachfolgenden experimentiellen
Ergebnisse erläutert.
Das Verhältnis des Ansprechens der Dosis (Dosiswirksamkeit) von Digoxin und 4'-Monobutyrylrylcymarin
wurde beim Meerschweinchen an einem Herz-Lungen-Präparat geprüft. Die maximal wirksame
Dosis der beiden Glycoside betrug 50 μg (bei 200 ml Umlaufflüssigkeit). Digoxin bewirkte etwa
eine 85- bis 90%ige Wiedergewinnung der Herzleistung im Verhältnis zur Leistung vor der Schwäche,
zum Unterschied dazu bewirkt der Cymarinester eine etwa 110%ige Wiederherstellung. Diese maximale
Wirkung wurde durch Digoxin 25 Minuten und bei Cymarinester 40 Minuten aufrechterhalten.
Die toxischen Wirkungen von Digoxin, gemessen nach dem Anstieg des rechten Venendrucks, traten
30 Minuten nach der Dosierung und bei dem Cymarinester nach 52 Minuten ein. Diese Ergebnisse zeigen,
daß 4'-Monobutyryl-cymarin wirksamer als Digoxin ist.
Ein Cymarinester der Formel I kann beispielsweise verwendet werden in Fällen kongestiver Herzschwäche,
arterieller Fibrillation, arteriellem Flimmern und paroxysmaler Tachykardie. Wie dies auch im
allgemeinen bei den therapeutisch anwendbaren Kardialglycosiden der Fall ist, werden die Ester der Formel
I am besten oral verabfolgt, ausgenommen bei nicht üblichen Umständen. Die geeignete Dosis wird
natürlich von der Art und der Schwere der Symptome abhängen und bleibt der Umsicht des behandelnden
Arztes überlassen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Cymarin mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen
Formel
RCOX
in der R einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X eine Protonenakzeptor-Gruppe
bedeutet, acyliert.
Die Ester der Formel I können beispielsweise unter Verwendung des Säureanhydrids oder Säurechlorids
als Acylierungsmittel hergestellt werden. Weil die Acylgruppen in dem hergestellten Ester leicht bei stark
sauren oder stark alkalischen Bedingungen abgespalten werden, wird die Reaktion vorzugsweise in
Lösung in einer organischen Base, wie Pyridin oder
ίο Dimethylformamid, zwischen etwa 10 und 450C,
jedoch vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt. Wenn ein Säureanhydrid als Acylierungsmittel
verwendet wird, kann die organische Base als Lösungsmittel durch eine Lösung eines Metallsalzes
der entsprechenden Säure in dem Anhydrid ersetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff
enthält. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Rf-Werte wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, in einem chromatographischen System
erhalten, das ein Lösungsmittel von Xylol/Butanon (1/1: Vol/Vol), gesättigt mit Formamid und Whatman-Nr.-l-Papier,
imprägniert mit 25% (Vol/Vol) Formamid in Aceton umfaßt. In diesem chromatographischen
System besitzt Cymarin einen Rf-Wert von 0,6.
Cymarin (10 g) wurde in Pyridin (66 ml) gelöst und Propionsäureanhydrid (60 ml) zugegeben. Man
ließ das Gemisch bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von Stickstoff 2 Stunden stehen, dann wurde
es über gestoßenes Eis gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem
Methanol umkristallisiert. Kristalle von 3/?-4'-O-propionyl
-β-Ό- cymarosyloxy - 5,14 - dihydroxy -19 - oxo-5/?-card-20(22)-enolid
(Synonym: 4'-Monopropionylcymarin) wurden mit einem Schmelzpunkt von 156° C
erhalten; Rf = 0,87; [α]? = +49,8° (c = 1,0 in
Methanol).
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Cymarin mit Buttersäureanhydrid acyliert unter Bildung
von 3 β - 4' - O - Butyryl - β - D - cymarosyloxy-5,14
- dihydroxy - 19 - oxo - 5 β - card - 20(22) - enolid (Synonym: 4'-Monobutyrylcymarin). Schmelzpunkt
155°C;Rf= 0,91;[«]?? = +51,5° (c = 1 in Methanol).
Claims (3)
1. Cymarinester der allgemeinen Formel
R CO O
CH3-O H
in der R einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch' gekennzeichnet, daß man
Cymarin mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel RCOX, in der R einen aliphatischen Rest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X eine Protonenakzeptor-Gruppe bedeutet, acyliert.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
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