DE1545552A1 - Piperidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE _{Λ r} . _n _ _ _

15A5552

8MONCHEN23 ■ SIEGESSTRASSE26 ■ TELEFON 34 50 67 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVEN T/MÖNCHEN

(A 49 923 IVd/i2p) 2. August 1968

u.Z.: B 698

ALISJi- & HAHBUKYS LIMITED London. !England

Piperidinvarbindungen uyi'd Verfahren zu ihrer Herstellung

Priorität: 5. August 1964, Großbritannien, Anmelde-Nr. 31836/64

Die Erfindung "betrifft neue Piperidinver"bindungen und ihre Salae mit pliarmalcologiaoh verträglichen Säuren, wie der Salz-, Essig-, Bernstein-, Malein-," Wein- oder Milchsäure, der. allgemeinen Formel I

X-r/ M-R - (I)

Neue Unterlagen W*· 7 Π Abe.a Nr.t Sau 3 des Änderunaes·^. v. 4.9.1967I

SÖ982S/15Ä5

POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 50175 · BANKKONTO:D£UT8CHE BANK A. G. MÖNCHEN. LEOPOLOSTR. 71» KTO. NR. 60/357«

BAD ORlGJWAL

in der E eine Aminogruppe oder eine Dialkylamino-, Cycloalkylmethyl-, oder eine Alkyl-, Alkenyl-,oder Alkinylgruppe ist,

weniger als 6 Kohlenstoff atome enthält, und Y eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Amino-, Dimethylamino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß Y eine durch mindesten* eine Alkyl-, Amino-, ' Dimethylamine-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein : Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist, wenn H eine Alkyl-

gruppe ist.·

Besonders bevorzugte Verbindungen sind 4-(4'-Chlorphenyl)-1- ! methylpiperidin und seine Salze mit pharmakologisch verträglicher

Säurtη, insbesondere der Citronensäure. Andere bevorzugte Verbindungen sind 1-Amino-4-(4'-ohlorphenyl)-piperidin» 4-(4^f- ^! Chlorphenyl-1-dimethylamino)-piperidin, 4-( 4'-I¹IUorphenyl)-1-

methylpiperidin und 4-(4'-Ohlorphenyl)-1-iBopropylpiperidin ι und ihre Salze ait pharmakologisoh verträglichen Säuren·

Sie erfindungsgemäßen ferbindungen besitzen biolo-

; gisohe Aktivität. Sie können zum Beispiel als Anaigetika, Appetit

zügler oder Wirkstoffe mit Zentralnervensystem-Aktivität rer-· wendet werden.

909825/ 1545 ^BAO

de .Erriadung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der iperidinverbindungeMas dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein iperidin der allgemeinen Formel (II)

durch Behandlung mit einem lüitrosierungsmittel in das 1~Nitrosopiperidin der allgemeinen Formel (III)

Ή-Ί50 (III)

überführt und dieses anschließend zur Verbindung der allgemeinen Formel (I) redusiert_r in dar R eine Aminogruppe ist, die gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die Dialkylaminogruppe umgewandelt werden kann. Das" 1-Kitrosopiperidin der Formel (III) kann z,B., dadurch hergestellt werden, daß man ein Piperidin der allgemeinen Formel (II) mit Natriumnitrat und Salzsäure umsetzt« Das 1-üJitrosopiperidin kann dann s.B„ mit einem komplexen Metallhydridf wie Lithiumaluminiumhydrid oder mit Zinkstaub in Essigsäure zur 1-Aminopip'eridinverbindung reduziert werden«

le i-AirKyl-j-Cycloallcylme'ihyl-, -Alkenyl- oder -Alkiny!piperidine der allgemeinen Formel (I) können" durch Alkylierung des entsprechenden Piperidine der allgemeinen Formel (II), ZoB₀ äv.zoh iiJeti-yiierung. unter Verwendung von Ameisensäure und

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y-ä. .oder· Hetliyl3Qdi-d._r i
AllyXbromid hergestellt v^ercLen.» In diesem Zusammenhang- kerdout et ι die Bezeichnung "Alkylierung" die Substitution des an daslietero.oyo:l±S:Olie>.St,i"clcstofiatODi der- lormel·. (II) geljundeneß;; · ~ Wasserstoff atoms durch. Alkyl:- _P- .tryaloalkylmethyl^-j Alkenyl- oder, Alkiny!gruppen.

I-Alkylpiperidinverljind^agen der allgemeinen formel (I),.. in ; der R eine''Alkylgruppe "bedeutet, können ebenfalls hergestellt werden, indem man ein* TetrahydropyridiiT der. allgemeinen' Formel

Civ) '

in der Y „die vorstehende Bedeutung h^t, hydriert« _. , . ,..

D^e₁ IDetrahy.drqpyridine. .der. allgemeinen Formel .(IY) Jc^nrie gemäß f.olgendem,Eieaktionsschem^ hergestellt werd^ns

ν -■■·.-·&

Y ,und R haben die vorstehende Bedeutung und M.ist Lithium oder Magnesiurabromid.

Die Piperidine der allgemeinen Formel.(II) können gemäß folgendem Beaktionsschema hergestellt werden: > · 0 Y OH Y Ϊ

Υ und M haben die vorstehende Bedeutung.

Die Salze dieser Basen können in an sich bekannter Weise, ζϊΒ. durch Umsetzung der Base mit einer Säure, hergestellt «erden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können, gemischt mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, zu Arzneimitteln zur enteralen, parenteralen oder lokalen Anwendung verarbeitet und in Tablettenform, als Salben oder als injizierbare Lösungen verabreicht «erden.

Die analytische Aktivität von erfindungsgamäß hergestellten Verbindungen wurde anhand von Tierversuchen geprüft· Sie Ergebnisse erläutert die folgende Tabelle:

• 09825/1545 ■ ,- bad

Vergleich der analgetischen Aktivität von erfindungsgemäS
hergestellten Piperidinoverbindungen mit Morphin an der Haue

(oral)

Verbindung f95# VergleichsgrenzenT

Phenylchinontest Schwanzwegziehtest

4-(4 *-.Chlorphenyl)-1 -

methylpiperidin 11,2 (5,74 - 21,9) 16,0 (8,00

32,0)

1 -Amino-4- (4 · -chlorphenyl) -

piperidin	9,5	(5,43 - 16,6)	>	50
1 -Aaiao-4-( 4 · -fluorphenyl)- piperidin	24,0	(15,0 - 38,4)		50
4-(4 *-Chlorphenyl)-1- dimethylaminopiperidin	24,5	(15,8 - 37,9) -	«Ca	24
4- ( 4 * ••Fluorpheny 1) -1 - methylpiperidin		50		50
4-(4·-Chlorphenyl)-1-. cyclopropylmethylpiperidin		40	2	50
4-(4·-chlorphenyl)-1- isopropylpiperidin	16,5	(9,16 - 29,73	50·

Codein 34,7 (21,1 - 56,9) 39,5 (23,9 -

»«etUyl-4-plienyl-' 10,5 (4,77 - 23,1) 24,0 (17,7

4-oarbäthoacypiperidin 32,4)

3,24 (2,19 - 4.79) 12,8 (7,90

. 20.7)

•09825/1545

Aus aer vors teilenden Tabelle ist ersichtlich, daß z.B, 4~{4^tc ulilorphenyl)-1-methy !piperidin als Anaiget ikum aktiver als 0 odein und gleich aktiv wie S-Methyl-4-plienyl-4-pa ueriainV'"Jedoo'h" SC^
unterscheidet sich jedoch'von Sf-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy- ^ip^riSin'^d^'a^fren" nä^ötischeiTltoalgetika dadurch^ daß - te^e -snalge-tasche Wirkung »ich* -von- JJ-AHyI/. „be eint rächt igt ■ erden kann. Außerdem ist der Straub-Index (vgl». Shemano und^

.;»(4 *-Cfclorphenyl)-1 -methy!piperidin sog^ar im Vergleich zu, Codein se'hr.-niedrig und deshalb H-si es äußerst unwahrsöheihiicni 3aß es ia₅ klinischen Gebrauch sur Sucht

stellten Piperidinoverbindungen ist ihre zentrale sympathikomi·?· metisch stimulierende WirkungV Z«B. verhindert und bessert 4-

1 s 4-Dipy2?rjoli<3 (4^T-ClilGJ3)hönyl)-1~methylpippridin durchs Reserpin, hervorgerufene %pothermie. In Versuchen am, Meftsche.n daß diese Verbinduag eine milde/*'aedoch lang andauernde tirkung als- ^aJralj^t^ens^s^msJi^uOia^is, hiitte. Diese Ergebnissey^eisen darauf hin, daß 4-(4ⁱ-Chlorphenyl)-1-methylpiperidin auch als Mittel-,ziir Bekämpfung von

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

~Affiino~4~phen;ylpiT>eriäia~hydroohlori&

Eine Lösung von 10 g 4-Phenylpiperidin-hydrochlorid in 20 ml 5j6iger Salzsäure wird mit einer Lösung von 10 g Natriumnitrit in 17 ml V/asser bei O⁰C tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei Bäumtemperatür stehen gelassen und das Produkt anschließend durch Filtrieren abgetrennt» Die Umkristallisation aus wässrigem Methanol ergibt weiße, nadeiförmige Kristalle vom Smp. 61,5-62,5⁰C₀

b) 1--Amino~4~phen.ylpiperidin«»hydroohlorid 6jO g 1-Nitroso-4-pheny!piperidin werden in 200 ml Äther gelöst und während 50 Minuten zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther tropfenweise gegeben. Das Eeaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, anschließend mit 8 ml Wasser und 1,6 ml ,20 $iger Natronlauge versetzt' und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft und hinterläßteinen halbfesten Rüokstand, der wiederum in Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert wird. Das Produkt scheidet sich in· glänzenden blocken ab und wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert; man erhält farblose Blättchen vom Smp. 195-196⁰C₀

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Beispiel 2

' -.iaiao-*4'-(4^f ~ciilorphenyl) -piperidin^hydrochlorid

a} 4- (4 '-CbIorphenyl) ~pi-peridin~hydroflhlorid 9ρ75 g 4-(4'-Glilorpbenyi)-1 ^^,o-tetrahydropyridin-hydroohlori warden in 100 al Methanol gelöst-und in Gegenwart von 4,0 g 10 ^igein Palladiumoxyd auf Aktivkohle bei Bäumt emp era tür und Normaldruck 15 Minuten laydriert, wobei 1,19 Liter Wasserstoff absorbiert werden. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt , die Lösung auf 20 ml konzentriert und mit 500 ml ÄtJasr versetzt. Der erhaltene feste Stoff kristallisiert in einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol aus? man erhält das Produkt in farblosen Prismen vom Snip." 207-208⁰C,

b) 4,-{.4 '.-C.hlorphenyl)-1 -nitrosopiperidin Eine wässrige Lösung von 6,0 g 4-(4'~Chlorphenyl)-piperidinhydrochlorid und 3,0 g Uatriumnitrit wird gerührt und bei 40°ö tropfenweise mit 5 ml 2 η Salzsäure versetzt, lach einer Stunde werden weitere 1,0 g Hatriumnitrit und anschließend 15 ml 2 η Salzsäure bei O⁰O tropfenweise zugegeben. Nach zwei Stunden wird der ausgefällte feste Stoff abfiltriert. Die Fmkristallisation aus wässrigem Alkohol ergibt farblose üadeln vom Smp. 72,5-74,5⁰GV ■ ·

809826/1545 bad

I -J

°A)'ii2 ι i

3p45 S in 100 ml wasserfreiem, ftilssr gelobtes 4~v4 ^-Ghlcrp ti« i-nitrosopiperidin ΛνθΓάβη unter Rühren zu-einar AufeoliläüLi. ■ von 0,85 g LitJaitimaluminiumiiyärid in 50 ml Xt&er tropfenwei gegeben. AnschlieSeäd wird das Gemisch 4 Stnadezt uiiter_Hiio-i. fluß gelcocht mid über !facht stehen gelassen. Der Komplex wr durch Zugäbe von 1 ml 20 $iger natronlauge in 5 ml Wasc^r * setzt» Das Rohprodukt wird durch !Filtrieren abgetrennt \m<* 100 ml Äther aufgenommen. Die vereinigten ÄtJierfiltrate W^ mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Sthanol angseäu^r-¹· Das feste Produkt wird durch filtrieren abgetrsr;nt und .rrav einer lösung von Xthylacetat in Äthanol kristalli^isrt., ^; erhält farblose Prismen vom Smp, 215°C_U

Beispiel 3

1 -Amino-4~ (4⁸ ~ fluor phenyl') -

a) 1--Benzyl~4-(4^t"-fluorphenyl)-4--T>iperidinol-3ayarocb.lorid

23 > 5 g n-Butylbroinid werden in 75 ml über Natrium getroclu^i, Äther gelöst. Etwa 10 ml dieser Lösung werden zu einem Gemisch von 2,4 g Lithiumstückchen und 175 ml wasserfreiem Äther- bö* Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre, gegeben. Das Gemisch wird gerührt und bei Beginn der Reaktion auf -10⁰O gekühlt. Während 15 Minuten wird die restliche n-Butylb lösung zugegeben» Das Gemisch wird eine Stunde bei -TO⁰U

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ϊ D <4 D D D Z

äaxm. :^:ιχ£ -55^0 gekühlt und anschließend werden 50 g ; -Bromfluorltenaol ±n JQ ml wasserfreiem Äther unter Rühren v'älireiiä 20 Miöivuen zugegeben. Dann wird weitere 20 Minuten ei «35°G gerührt. Anschließend werden 32,4 g in 75 ml wasser· Äther gelöstes 1-Bensyl~4-piperiäon während 20 Minuten

* ί -35 »is -40°C unter Rühren zugegeben; das Gemisch wird ■■*mz. imierhalb einer Stunde auf O⁰C und anschließend innerhalb -iner weiteren- Stunde auf 25⁰C erwärmt, 250 ml Wasser werden ■-■;v>ⁱ Hünren zugegeben, die Ätherschicht wird abgetrennt und ie wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten

werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreies t getrocknet und die lösung wird durch Filtrieren vmä eingedampft. Der Rückstasd wird in Aceton gelöst .α mit Chlorwasserstoff versetzt. Das Produkt scheidet sich CiIs fester, weißer, kristalliner Stoff ab und hat einen Smp. von 213_?5-215r5°3o ·

) 4-(4¹^lUQrPhBnYl)-4-piperidinol~hydrochlorid

*■""'■■ iii -ι ι ι ■ i_.) . Ii 1 rn.i. UJ. li 'i ' ι " "ι 11 ι ,

51 g 1-Benzyl-4-(4^f-fluorphenyl)-4«-piperidinol«hydrochlorid in 200 ml Äthanol werden mit 3 g eines vorher mit Wasserstoff gesättigten 10 #igea Palladium-auf-Holzkohle-latalysators in TOO ml Ithanol versetzt. Das Gemisch wird auf 60¹⁰C erhitzt und mit Viasserstoff bei Iformaldruck geschüttelt, wobei in 30 Minuten 2080 ml Wasserstoff aufgenommen werden. Der Katalysator wird durch filtrieren abgetrennt, das Äthanol aus dem Piltrat ab-» destilliert und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert„

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640

— ) <C ~

Bas Produkt ist ein weißer, fester Stoff.mit einem Schmelzpunkt von 177-178⁰C,

o) 4-(4' -ffluorphenyl)-1,2 ,3 »6-tetrah.yaropyriain-hydrochlorid 17 g 4~(4ⁱ-3?iuorphenyl)-4-piperiäinol-hydrochlorid in Ί00 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser werden 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Während der Abkühlung scheidet sich das Produkt als weißer, fester, kristalliner Stoff vom Schmelzpunkt 171-173j5⁰C ab. Das Piltrat wird anschließend stark alkalisch gemacht und die Base mit Äther extrahiert und getrocknet, das Lösungsmittel wird eingedampft und die Base in ihr Eydrochlorid überführt. Man erhält eine weitere Menge des Produktes vom Smp. etwa HO⁰O. Nach Umkristallisation aus Chloroform/Petroläther (Kp-60-80⁰C) steigt der Schmelzpunkt auf 172-175,5⁰C

d) 4-(4'-ffluorphenyl)-piperidin-hydrochlorid 9*7 g 4-(4*-Pluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid werden mit 1 g eines vorher mit Wasserstoff gesättigten Palladium-auf-Holzkohle-ICatalysators in 100 ml Äthanol versetzt und das Gemisch wird mit Wasserstoff "bei Raumtemperatur¹ -und Normaldruck geschüttelt. In 30 Minuten werden 1060 ml· Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Piltrat auf 15 ml eingedampft. Nach'Zugabe von Äthylacetat und Äther scheiden sich weiße(Kristalle ab",: ^:die

I 3^3 3 CJ Z

abfiltriert und getrocknet- werden und einen Sohmelspunli; ¥022

jS⁰O- babes. iTach üiakristallisation aus Ithylaeetat t die Verbindung "bei 179*5-181*5^QC*

©} 4~(4yglu^phenff 1) -1 'nai troBOplperi&in " -

7*7. s latriuBnitrit iß 15 ml Wasser werden langsam zu 7,7 g 4~{4-*-i^tliiorpiienjl)-piperidin-iijdroc]alorid in 5»5 ml konzen-Salssäiire und to ml Wasser gegeben. Da© sich ab-

Öl verfestigt sieh. und.wird aus Cyalohexan um&ris tallisiert, Bie noaJteaalige ümkristallisation aus Gycloliexan ergibt weijße Kristalle vom Sb©. 7S*-80°C»

£} t «»ÄmiBO^-'^ 4' ~fluorfilienyl ^ »piperi&in-'feydrochlorid 6*9 g. 4-C4*-F3.Uorplienyl}-T-nitrosapiperidin_t 20 g Zin&staub xmä 50 ml Wasser werden unter allmählicher Zugabe (75 Minuten) το» 55 ml 85 Jfeiger Essigsäure gerührt* Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt» der SJin&staub dureh filtrieren abgetrennt und ü.m filtrat werden 40 g latrium-

hydrosyd unter Kühlung zugegeben* Das Gemisch wird mit Chloroform grtsdlich extrahiert und die vereinigten Estrskte werdlen mit Wasser ge^asQhen usd ν&%τ wasserfreiem natriumsulfat getroctoet» Itr fest© Stoff wird durcrfi. filtrieren a'bgetrenst «at

ei€ampjEt* B®r amorphe aüafestand wird, i» gelöst usd nit. 1*5- g öhlor^asserstoff in to mX Ethanol v«ra«t»t* la .kr£Bta3Jli8l«rt ein teiler ttster Stoff

der aöAÜtrier'fi word und eines Soßmaiapianirs ve;« r^»1-8':-^v"'£- besiu-st« Bie UsLkristallisation aus Metiianöl/ltias* srgiM ein weißes, festes Brodukt \ro3K Smp« °

Beispiel 4

a ) 1 -Benay l~4-( 5 ^-trifIuormetiiylpliei^rl) ~4~pii3eriainoX-tgdi >* ^t 16j,8 g t-Benayl—4-piperiäoa in 200 blL waseerfreiem ütiiei* werden während 55 Mrtutezi mit 3-Oirifluormethylplaei^lmagnösi^ · ■bromid (hergestellt aus 20 g l-
und 2»16 g Hagsesitts) in 2ÖQ i

Das Gemisch viijrd zmei Stunden unter SüclcfliiÖ gemocht ueä öa in 5Q0 ml Wasser gegossen· Die StherseMoht wird abgetreß.pt und die wässrige Sohiaht mit Xther extrahiert» Die Itherextrakte werden über wasserfreiem latriumsulfat und der feste Stoff wird durch filtrieren abgetrennt and Lösungsmittel verdampft. Der flussige Eüakstand wird in gelöst, mit Chlorwasserstoff in Sthylacetat versetzt, üad sich ahseheidende feate, faristalline Bcodulct abfiltriert. ümiristallisation aus lasser schmilzt das weiße, feste Produkt bei 236-239%.

b) 4~fff^g»€rifluormetiiyipiteixYl)-*4->iaii3gri&inQl-&vdroehlorii Chlorid tm. Äthanol werden bei 60⁰C in Gegenwart von Z g 1 Obigem

ϊ ^ a 5 ^c-S 2

15 -

ator hydriert.* wo&tl la 20 iinuteii 990*"ini Wasserstoff aufgenommen werden. Kaeh Umkristallisation aus äthylacetat/Äther schmelzen die weißen Kristalle )&1 170- ⁰

) &-(3'«serifluormethy!phenyl)-1 ♦ 2, 3·, e-tetrahvdroTayridia-

?35 g «!^(^'
'J..XI flü al konzentrierter Salssäure und 50 ml Wasser werden ■rrisr Eücrkfluß zwei Stunden gekocht und dann gekühlt. 10 g ijatri'omoiilorid werden augegeben. Es kristallisiert ein weißes Toäakt avLS_t das abfiltriert wird und hei 65°/i2 mm getrocknet inen Soiinielzpunkt von 204»5-206,5°C hat»

ä) 4-(3 ^j-grifluorinethyl?)henyl)~piT)eridin-hydrochlorid ■ ■ 5»7 g 4-(5'-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniiydrochlorid in 60 ml Äthanol werden "bei Eaumtemperatur und , ormaidruok in Gegenwart von 1 g.eines 10 #igen Palladium-aufüolzkohle-Katalysatore geschüttelt, wobei in 20 Minuten 550 ml Wasserstoff aufgenommen werden. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Xthanol aus dem Piltrat abdestilliert. Der Rückstand wird in heißem Äthylacetat, das etwas Äthanol enthält, gelöst. Das sich während der Abkühlung ab~ scheidende Produkt bildet weiße Plättchen und hat .einen ^- " Schmelzpunkt von 206-208⁰C.

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θ) 1 ~M tr pe 0-4- ( 3„' -trifluorme thy!phenyl) ττ> iperi dia 3j15 g in 7 ml Wasser gelöstes ISfatriumnitrit werden während 5 Minuten zu 3*7 g 4-{3^l-Trifluormethylphenyl}~piperidin-hyärochlorid in 1,27 ml konzentrierter Salzsäure und 7 ml Y/asser gegeben. Das erhaltene grüne öl wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt getrocknet und das lösungsmittel verdampft» Der Rückstand wird aus Cyciohexan umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 65-66⁰G₀ Die nochmalige Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt ein cremefarbenes, festes Produkt vom Smp. 68-68,5⁰C ο

f) 1 -Amino-4--( 3' -trif luormethy !phenyl) -piperidin-hydrochlorid Eine Suspension von 4,05 g 1-Hitro8o-4-(3'-trifluormethylphenyl)-piperidin, 15g Zinkstaub und 15 ml Wasser wird gerührt und dabei während 35 Minuten mit 24 ml 85 #iger Essigsäure versetzt, dann eine weitere Stunde gerührt. Das Zink wird duroh Filtrieren abgetrennt, das Piltrat gekühlt und mit 20 g Natriumhy.droxyd behandelt» Das alkalische Reaktionegemisch wird mit Chloroform gründlich extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, der feste Stoff abfiltriert und das lösungsmittel verdampft. Der amorphe Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit Chlorwasserstoff versetzt. Das erhaltene Öl kristallisiert aus Methanol/Xther. Das Produkt bildet einen weißen, festen Stoff vom Smp. 148-149,5⁰C.

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a) I^Beaa^l-4.- (p-mathoxyphenyl) -4~-pi"peridinol 5 g 1-Benzyl-4-pipsridon in 25 ml wasserfreiem Äther werden zu Anisyllithium (hergestellt axis 5 g 4~Bromanisol und 0,375. g lithium) in 50 ml Äther in einer Stickstoffatmosphäre gegeben_o Das Gemisch wird gerührt und unter.Rückfluß 45 Minuten gekocht, gekühlt und in 250 ml Yfesser gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit iCther extrahiert.. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasaer gewaschen, über v/aaserf37eiera natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Gyclohexan/Petroläther. Man erhält einen weißen festen Stoff vom Smp. 78-79°C_e Hach Umkristallisation aus Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 93,5-94⁰Co

Das Sydrochlorid wird durch Umsetzung der Base mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat hergestellt. Es schmilzt bei 16O⁰C unter Abgabe von Wasser.

b) t«-Benzyl- 1,2,3t6~tetrahydro-*4-(p^methoxyphenyl)-pyridine hydrochloräd ' - . .

18 g i-Benzyl-Cp-methoxyphenylO-^-piperidinol-hydrochlorid werden 5 Minuten auf 18O⁰C erhitzt und das Reaktionsgemisch wird anschließend gekühlt und in 300 ml siedendem Chloroform' gelöst. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand au3 Methanol/Äthylacetat kristallisiert! Man erhält ein weißes _t festes Produkt vom Smp. 240-242⁰C

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5 552

13,7 g 1-Benzyi~1,2_t3»6
hydrochlorid werden zu 2 g eines 10 #igen, vorher mit Wasserstoff gesättigten Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in 110; ml Äthanol gegeben* Das Gemisch wird mit Wasserstoff erst "bei' ^_ Raumtemperatur, wobei 1 150 ml Wasserstoff in 48 Minuten aufgenommen werden und anschließend bei 60⁰C geschüttelt, wobei in 68 Minuten 1 100 ml Wasserstoff aufgenommen -werden. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat auf 25 ml eingedampft» Nach Zugabe von Äthylacetat scheidet. sichdas Produkt in Porm von weißen, nadeiförmigen Kristallen ab und hat einen Schmelzpunkt von 212-214,5⁰C₀.

d) 4-Xp~Metho2_ryphenyl)-1 -nitrosopiperidin .

6,75 g ITatriumnitrit in 14 ml Wasser werden während 10 Minuten zu einer gerührten lösung von 7,5 g 4-ip-Methoxyphenyl)-piperidin-hydrochlorid in 25 ml Wasser und 3 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Das erhaltene Öl verfestigt sich, wird abfiltriert

und in Benzol gelöst. Der Rückstand aus der getrockneten und eingedampften Benzollösung wird aus Benzol/Cyclohexan umkrisitallisiert. Man erhält ein weißes, festes Produkt vom Smp_e 89-90⁰Co

e) 1~Amino-4^(p-methox.vphenyl)--piperidin"-hydrochlorid . 6,78 g 4-(p-Methoxyphenyl)-1-nitrosopiperidin, 20 g 2inkstaub und Wasser werden eine Stunde unter Zugabe von 33 ml 85

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Essigsäure gerührt. Die iemperatur des Reaktionsgemisches wird xm-uerhalb 40⁰C gehalten. JDas Zink wird abfiltriert, 40 g liatriuinfcyäroxyä' werden unter Kühlung im IiItrat gelöst und «as alkalische Gemisch wird mit Chloroform gründlich extrahiert. üle Chloroforiiilösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther (Kp 60-80⁰C) behandelt, eine geringe Menge unlöslichen Rückstands durch Filtrieren abgetrennt und das Piltrat in festem CO₂ Chloroform gekühlt. Der sich abscheidende weiße, feste Stoff vom Smp. 48-51⁰C wird schnell klebrig und erweist sich bei der Dünnschicht-Chromatographie als ein Gemisch aus dem gewünschten 1-Aminopiperidinderivat und 4-(p-Methoxyphenyl)-piperidin. Das rohe Basengemisch wird azeotrop getrocknet, in Äthylacetat gelöst und mit Chlorwasserstoff in Äthyiacetat behandelt. Die erhaltenen Hydrochloride, die sich nacheinander abscheiden und einen Schmelzpunkt von 17O-19O°C, bzw. 185-195°C haben, werden vereinigt und aus Äthylacetat/Methanol zweimal umkristallisiert. Man erhält die gewünschte, vom sekundären Amin freie Aminoverbindung vom Smp. 202-203⁰C. flach nochmaliger Umkristallisation aus Methanol/iithylacetat steigt der Schmelzpunkt auf 204,5-206°C.

Beispiel 6

4-(4 *-Chlorphenyl)-1-methylpiperidin-hydrochlorid 2,55 g 4-p-Chlorpheny!piperidin, 3,5 ml 40 ^iges wässriges

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~ 20 -

Pormaldehyd und 2,5 ml Ameisensäure werden auf dem Dampfbad erwärmte Die lieft ige, von selbst verlaufende Reaktion ist nach 15 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und der Äther durch Destillation abgetrennt. Das hinterbleibende .viskose, gelbe öl wird durch Umsetzung mit einem Überschuß von in Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt.. Each Zugabe von Äther scheidet sich ein klebriger, fester Stoff ab, der aus Isöpropanol/lsopropylacetat kristallisiert wird. Man erhält ein weißes, festes Produkt vom Smp. 228-229⁰C₀

Beispiel 7 . '

4-(4'-Chlorphenyl)-Ί-dimethylaminqpiperldin-hydrochloridaonoiiydrat

Eine Lösung von 12,6 g 1-Amino-4-(p-chlorphenyl)-piperidin in 40 ml Äthanol wird mit 10_s4 ml 55 $iger wässriger Formaldehydlösung versetzt und die Lösung zu 5 g eines 10 ^igen, vorher mit Wasserstoff gesättigten Palladium-auf-Holzkohle-Kata-lysators in 90 ml Äthanol gegeben. Daa Gemisch wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Es werden in 3 Stunden 2,7? Liter' (theoretisch 2,69 Liter für 2MoI) aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und der Alkohol aus dem Piltrat abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropylacetat gelöst und in die Lösung ein Überschuß von Chlorwasserstoff eingeleitet. Die erhaltene feste

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Fällung wird aus 80 ml Methyläthylketon umkristallisiert und man erhält ein gelbliches, festes Produkt vom Smp„ 153-154°C, ; das nach mehrtägigem Stehen in einer offenen Schale V/asser aus der Luft aufgenommen hat und in sein Monohydrat übergeht. Das gelbliohej, feste Produkt hat einen Schmelzpunkt von 90⁰O,

Beispiel. 8

1--Allyl-'4~(4ⁱ _i '"Ch3.orphenyl)~piperiain--hydrochlorid 10,5 g 4-(4'-Chlorphenyl)-piperidin, 6,5 g Allylbromid, 4,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat, einige Fatriungodidkriatalle" und 125 ml Methyläthylketon werden unt.er Rückfluß 4 Stunden erhitzt und anschließend über iTaoht stehen gelassen. Feste Stoffe werden durch filtrieren abgetrennt und das lösungsmittel wird abdestilliertο Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit ETatriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. In die Lösung wird .ein Überschuß von Chlorwasserstoff eingeleitet und das lösungsmittel verdampft» Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch von 80 ml Isopropylacetat und 30 ml Isopropanol umkristallisiert« Das grau-weiße,feste Produkt hat einen Schmelzpunkt von 188⁰Co

Beispiel 9 ■

4- (4 '-OhlorphenyD^I -methylpiperidin^hydrochlorid 28 g in 200 ml über liatrium getrocknetem-Äther gelöstes

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BAD ORIGINAL

n~Butylbromid werden während einer Stunde zu einer Suspension von 3 g Lithiumdraht in 300 ml Über Natrium getrocknetem Äther tropfenweise bei -1O⁰O unter kräftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird auf -35⁰C gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 39 g p-Chlorbx-ombenzol in 100 ml wasserfreiem Äther versetzt. Mach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf O⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Während 10 Minuten werden 23 g N-Methyl-4-piperidon in 100 ml wasserfreiem Äther zugegeben, wobei die Temperatur bei 0 0 gehalten wirdο Anschließend wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt _r

in etwa 1 liter kaltes Wasser gogosaen und gerührt.

Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 4 x 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der feste, gelbe Rückstand wird aus siedendem Benzol umkristallisiert., Man erhält weiße Kristalle vom Smp„ 145-146,5°C, die nach nochmaliger ümkristallisation aus Benzol bei 145»5-147⁰C schmelzen.

b) 4-(4'-Chlorphenyl)-1-methyl-1,2,3_ff6-tetrahydropyridin~ hydrochlorid

132 g 4-(4'-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-methy!piperidin, 400 ml konzentrierte Salzsäure und 400 ml destilliertes Wasser werden zusammen unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wird durch filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. In

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~ 25 -

die lösung wird ein Überschuß von Chlorwasserstoff eingeleitet und die Lösung zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation des rohen festen Stoffes au8 Isopropanol/Isopropylacetat ergibt weiße Kristalle vom Smp. 174«-175°C, die nach nochmaliger üinkristallisation aus Isopropanol/Isopropylacetat bei 176-177⁰C schmelzen» .

o) ,4r„(4VrT.Pfr^e.^.k.eBy-J-) ~1 -ciQthylpiperidin'-hydrochlorid 2 g 4-(4·-Chlorphenyl)-1-methy1-1,2,3,6~t etraliy dr opyr idinhydrochlorid in 15 Ql Methanol werden mit einer Suspension von 0_?2 g eines frisch reduzierten 10 $igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in 10 ml Methanol in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur (24⁰C) und Normaldruck gerührt,, Wenn das theoretische Volumen des Wasserstoffs aufgenommen ist, wird der Katalysator durch !Filtrieren abgetrennt und das Filtrat aur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol/Isopropylacetat umkristallisiert und ergibt weiße Kristalle vom Smp. 225°C,

Beispiel 10

4~ (41 -CMorphenyl) -1 -methylpiperidin-hydro.i odid 100 g 4-(4'-Chlorphenyl)-1-methy1-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochloridp 3 g Platinoxydkatalysator "und 1 Liter Methanol werden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Normaldruck so lange gerührt, bis das UV-Spektrum einer Probe

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8AD

des Reaktionsgemische "bei 250 eau keine Absorption mehr zeigt. Es werden 12,6 Liter Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst und mit einer lösung von 70 g Kaliumiodid in 500 ml Wasser versetzt. Das Bydrojodid kristallisiert in blaßrosa Plättchen aus. Die Umkristallisation aus Wasser ergibt 4-(4'-Chlorphenyl)-1-methylpiperidin~hydrojodid in Form von hellbraunen Kristallen vom Smp. 187-188⁰O.

Beispiel 11

4~ (4 '-ChIOrPhBnYl)-I -methyl-piperidin-dihydrogenoitrat 439 g 4-(4'-Chlorphenyl)~1-methylpiperidin-hydro;jodid werden in 1,5 liter Wasser suspendiert und mit 200 ml einer 43 $igen natronlauge alkalisch gemacht. Die Base wird anschließend mit 3 x 750 ml Äther extrahiert und getrocknet. Der Äther wird durch Destillation abgetrennt und hinterläßt ein öl, das sich beim Abkühlen verfestigt. Der Rüokstand wird in 600 ml'heißem Äthanol gelöst und diese Lösung mit einer Lösung von 274 g ■ Citronensäure in 600 ml Äthanol versetzt· Beim Abkühlen kristallisiert das Citrat aus; Smp. 140-141,5⁰C.

Folgende Salze des 4-(4'-Chlorphenyl)-1-methylpiperidins werden in ähnlioher Weise hergestellt:

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	- 25 -	•
	Siap s, C
Hydrobromid	177
Iirltrat	116-118
Hydrogentartrat	145-146 .
Bydrogenfumarat	149-150
Hydrogensuccinat	94-96
HydrogeninalGat.	125-126
Beispiel 12

4-(4'-Chlprphenyl)~1~(2-propinyl)-piperidin-hydrochlorid 5 g 4-(4^l-Chlorphenyl)-piperidin-hydroohlorid in 25 ml Wässer werden mit 15 ml einer 5 η natronlauge versetzt» Die Base wird mit Äther extrahiert und die lösung getrocknet und eingedampft, Zum Rückstand in 50 ml. Methylethylketon werden 10,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch wird während der raschen Zugabe einer Lösung von 5 g Propargylbromid in 50 ml Methyläthylketon gut gerührt, anschließend weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Äther gründlich gewaschen'und mit festem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Base wird in Äther extrahiert und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrooknet und eingedampft. 10 ml einer 10 folgen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylaoetat werden au dem Rückstand in Äthylacetat gegeben. Der erhaltene feste, weiße Stoff wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert.. Man erhält das 4-(4'-Chlorphenyl)~1-(2-propinyl)-piperidinhydrochlorid vom Smp. 194-195°C»

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BAD

Beispiel 15

11,1 g 1-Benzyl-4-(4'-fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid werden in 1 50 ml Äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart von 1 g eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei 60⁰O geschüttelt« Die Aufnahme von Wasserstoff ist nach 50 Minuten, wenn 1480 ml Wasserstoff aufgenommen sind, beendete 7y52 ml einer 5 η Natronlauge und 5,75 ml eines 55 #igen wässrigen Pormaldehydlösung werden zugegeben, und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur fortgesetzt« Weitere 1200 ml "^: Wasserstoff werden aufgenommen. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden abgetrennt. Zu dem Rückstand wird Äther gegeben, das Natriumchlorid durch Filtrieren abgetrennt und der Äther nach dem Trocknen der Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat verdampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gegeben und mit 15 ml einer 10 $igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat behandelt und anschließend mit Äther bis zum Eintritt einer Trübung versetzt. Die weißen Kristalle werden bei 70⁰C getrocknet; Smp. 171,5-174⁰C₉

Beispiel 14

1 -3üfethyl~4-(3 '-tr if luormethylphenyl)-piperidin-hydrochlorid 7,95 g 1-Benzyl-4-(5^f-trifluormethylphenyl)-piperidin-hydrochlorid werden in 80 ml Äthanol gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von 1 g eines Palladiüm-auf-Holzkohle-Katalysators

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bei 6O⁰O geschüttelt. Es werden 980 ml Wasserstoff aufgenommen» 3 ml einer 35 #igen wässrigen Formaldehydlösung und 4»52 ml einer 5 η Natronlauge werden zugegeben und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es werden weitere 520 ml Wasserstoff aufgenommen. Katalysator und lösungsmittel werden abgetrennt und der Rückstand wird mit Benzol behandelt. Das Hatriumchlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und das Benzol wird zusammen mit anwesendem Wasser abdestilliert„ Zu dem" ■ .Rückstand in Äthylacetat werden 15 ml einer 10 #igen Lösung \^ron Chlorwasserstoff in Äthylacetat gegeben. Es kristallisieren weiße Kristalle vom Smp. 220-222_P5°C aus.

Beispiel 15

4~;( 4^f -Chlor phenyl) -1 -cy clopropylmethylpiperidin-hydroohloria 5?08 g 4*-(4'-Chlorphenyl)-i-eyclopropylcarbonylpiperidin werden in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre mit einer gerührten Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Äther langsam versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von 1 ml Wasser zersetzt. Der feste Stoff wird durch filtrieren abgetrennt und das Piltrat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit 10 ml einer 10 #Gew./Vol. Chlorwasserstofflösung in Äthylacetat versetzt. Ein weißer fester Stoff kristallisiert sofort aus und wird ohromato-

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graphisch und durch Ümkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylaoetat gereinigt. Man erhält das Produkt vom Smp. 185,5-187⁰C₀

Boispiel 16

irftjg.iilSft^-C o~tolyl) -piperidin-hyärpohlorid 15g 4-(o-Tolyl)-piperidin-hydroohlorid werden in 30 ml Wasser gelöst und mit 43 ^iger Natronlauge stark alkalisoh gemacht. Die Base wird mit 3 2: 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte v/erden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; anschließend wird der· Äther abdestilliert. Der Rückstand wird mit 44 ml 40 folgern wässrigem Formaldehyd und 31 ml Ameisensäure versetzt und die erhaltene. lösung wird eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit 43 $iger Katronlauge stark alkalisch gemacht und mit 3 x 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird anschließend abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Isopropylacetat gelöst und die lösung mit wasserfreiem Chlorv/asserstoffgas angesäuert. Die weiSe, feste Pällung wird durch Filtrieren abgetrennt, geti»ocknet und aus einem Gemisch von iBopropanol und Isopropylaoetat umkristallisiert. Man erhält feine weiße nadeiförmige Kristalle vom Smp. 253-254⁰C₀

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Beispiel 17 ' .

φ, (4»-Chlorpheny1) -1 -iBopropylpiperidin-hydroohlorid 1 s 4-(4'~Chlorphenyl)-piperidin, 1,6 ml Isopropylbromiä und 3 S wasserfreies Kaliumcarbonat werden unter Rückfluß 40 Stunden mit 50 inl Methyläthylketon gekocht. Anorganische Salze werden durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird an Aluminiumoxyd unter Verv;endung von Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert. Das Produkt wird mit den ersten 100 ml Methanol abgetrennt und die erhaltene Fraktion wird' öingedampft. 2 ml einer 10 #igen lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat werden zu einer Lösung des Rückstandes in 15 ml Äthylacetat gegeben und der kristallisierte feste Stoff wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert. Man erhält ein weißes, festes Produkt vom Smp, 229-231⁰Co

Pat entanspruch·

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^BAD

Claims (1)

1. ''Patentansprüche

   1. Piperidinverbiiumngen eier allgemeinen Formel

   Y-/ N-R (I)

   und deren Salze, in der R eine Aminogruppe oder eine Dialkylamino«, Cycloalkylmethyl- oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgrup'pe ist, die jeweils weniger als 6 Kohlens.toffatome enthält, und Y eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, AL.ino-, Dirne thylaraino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatoin substituierte Phenylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß Y eine durch mindestens eine Alkyl-, Amino-, Dime thy la.mino-, Nitro- oder Triituoruethylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist, wenn R eine Alkylgruppe ist.

   2. 4-(4'-Ghlorphenyl)-T-methylpiperidin und seine Salze mit phamiakologisch verträglichen Säuren.

   3„ 4-{4^l-Chlorp}ienyl)-1-methylpiperidin-diiiydrogencitra1:.

   4. "i-Amino^-CA'-chlorphenyl)-piperidin und. seine Salze mit pharma» kologisch verträglichen Sauren. -"■■-·

   909825/154 5

   Neue Unterlagen (Art. 7 § l Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderun_fl8fl_e3. v. 4.9. ISu/,

   p und eeine Salse mit

   piiarsaakolpglsclr · ■ ■""erträglichen Säuren« ■ ·.·%

   6„ 4-{4'''"*'I^Jltto^pheny3.)-"1r-.-iaetiiy!piperidin und seine Salze mi*u phar~ ajakologisoh ' verträglichen Säuren«

   , 4-;4^t~0ii!orjphenyl)-"1--lsop:copylpierldin und seine Salze mit phar™ makologisch Verträglichen Säuren»

   8ο Verfahren r-ur Herstellung von Piperidinverbindungen nach Anspruch I *> j. dadurch, ^ekennaeiehnet,' dab man zur Herstellung von Verbindungen

   eier allgemeinen Formel I, in der R eine. Amino~ oder Dialkylaminog?.'uppe ist_r ein Piperidin der allgemeinen Pormel

   Y—< " MH ■ (II)

   1 angegebene

   in der Y die in Anspruch/Bedeutung hut, nitrosiert und das erhaltene 1-Nitrosopiperidin der allgemeinen Formel

   . · Y-/ N-KO (III)

   reduziert und gegebenenfalls alkyliert, oder daß man zur Herstellung der 1--Alkyl-, -Cycloallcylmethyi-, -Alkenyl- oder -Alkinylpiperidine der allgemeinen Formel I aas Piperidin der allgemeinen Formel II in an sich bekannter V/eise mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel umsetzt, oder daß man zur Herstellung der,1-Alkylpi« periüinverbindung der allgemeinen Formel I eine Tetrahydropyridinverbinciung der allgemeinen Formel

   9098257 154 6 bad S?

   Y-/ N-R (IV)

   \—.ι ι m>/

   in der Y die vorstehende Bedeutung hat, hydriert, und daß man gegebenenfalls die erhaltene Baae durch Umsetzung mit einer anorganischen oder or&unißohen Säure in ihr Salz umwandelt»

   I .

   109.825/