DE1543744A1

DE1543744A1 - 3-alkyl flavanones and processes for their preparation

Info

Publication number: DE1543744A1
Application number: DE19661543744
Authority: DE
Inventors: Kramer Dr Fosef; Halpaap Dr Herbert; Freisberg Dr Karl-Otto
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1966-01-08
Filing date: 1966-01-08
Publication date: 1970-01-02
Also published as: DE1543744B2; DE1543744C3

Description

3-Alkylflavanone sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft 3-Alkylflavanone der Formel 1 worin Ri Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R Wasserstoff, Alkyl Mit l-6 C-Atomen oder Z- (CN , Z Dialkylamino mit 2 - 6 C-Atomen, Pyrrolidino, Piperidino oder Mörpholino und n 2 oder 3 bedeuten, sowie die Ester, die Säureadditions- und Estersalze und die quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen.3-Alkylflavanones and Processes for Their Production The invention relates to 3-alkylflavanones of the formula 1 where Ri is alkyl with 1-6 carbon atoms, R is hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atoms or Z- (CN, Z is dialkylamino with 2 - 6 carbon atoms, pyrrolidino, piperidino or mörpholino and n is 2 or 3, as well as the esters, the acid addition and ester salts and the quaternary ammonium derivatives of such compounds.

Die neuen 3-Alkylflavanone besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung ohne jedoch, wie bekannte cholesterinspiegelsenkende Mittel, z. B. 22, 25-Diaza-cholesterin, Triparanol, Dehydroepiandrosteron-3-diäthylaminoäthyläher, eine unphysiologische Anreicherung von Desmosterin oder 7-Dehydrocholesterin in den Sterinen des Serums oder der Leber zu bewirken. Ferner zeigen die neuen 3-Alkylflavanone Antifertilitätswirkungen.The new 3-alkyl flavanones have valuable pharmacological properties. In particular, they show a cholesterol-lowering effect without, however, how known cholesterol lowering agents, e.g. B. 22, 25-diaza-cholesterol, triparanol, Dehydroepiandrosterone-3-diethylaminoethylether, an unphysiological enrichment of desmosterin or 7-dehydrocholesterol in the sterols of the serum or the liver to effect. Furthermore, the new 3-alkylflavanones show anti-fertility effects.

Gegenstand der Minduag sind 3-Alkylflavanone der Formel I, ihre Ester, Säureadditions- und Estersalze und die quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das darin besteht, da# man ein gegebenenfalls in situ erzeugtes Keton der Formel II worin X -CR1=CH- oder -CHR1-CHY-, Y OH, C1, Br oder J bedeuten, R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben und Hydroxygruppen auch in funktionell abgewandelter Fora vorliegen können, mit cyclisierwnden Mitteln behandelt, und da# man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt nach an sich bekannten Methoden eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder eine freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit veresternden oder alkylierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig verestert oder alkyliert und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Sauren bzw. Basen bzw. Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch vertraglichen Saureadditions-bzw.Minduag relates to 3-alkylflavanones of the formula I, their esters, acid addition and ester salts and the quaternary ammonium derivatives of such compounds, as well as a process for their preparation which consists in using a ketone of the formula II, which may be generated in situ where X is -CR1 = CH- or -CHR1-CHY-, Y is OH, C1, Br or J, R1 and R2 have the meaning given and hydroxyl groups can also be present in functionally modified form, treated with cyclizing agents, and that optionally in the product obtained by methods known per se a functionally modified hydroxyl group by treatment with hydrolyzing or hydrogenolyzing agents sets free and / or a free hydroxyl group is optionally esterified or alkylated in several stages by treatment with esterifying or alkylating agents and / or that optionally compounds of Formula I by treating with acids or bases or alkylating agents in their physiologically acceptable acid addition or.

Estersalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.Ester salts or quaternary ammonium compounds transferred.

Als mögliche Alkylgruppen in den Resten R1 und 2 seien beispielsweise genannt : Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, Isohexyl.Possible alkyl groups in the radicals R1 and 2 are, for example named: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, isohexyl.

Als Z (CH2)n-Gruppen im Rest R2 sind vor allem zu erwähnen : 2-DiiethylaninoKthyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, , 3-Diäthylaminopropyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 3-Pyrrolidinopropyl, 3-Piperidinopropyl, 3-Morpholinopropyl.As Z (CH2) n groups in the residue R2, the following are to be mentioned in particular: 2-DiiethylaninoKthyl, 2-diethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 3-diethylaminopropyl, 2-pyrrolidinoethyl, 2-piperidinoethyl, 2-morpholinoethyl, 3-pyrrolidinopropyl, 3-piperidinopropyl, 3-morpholinopropyl.

Als Ester solcher Verbindungen der Formel I, in denen R2=H ist, kommen vor allem die niederen Acylate in Frage, in denen die Acylgruppe 1-6 C-Atome enthält. Im einzelnen sind typische Ester die Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Isobutyrate, Valerianate, Isovalerianate, Trimethylacetate, Capronate, Isocapronate, ferner z. B. die Nicotinate, Isonicotinste, Diäthylaminoacetate und deren Säureadditionssalze, vornehmlich deren Hydrochloride. Besonders wichtig sind die SchwefelsSure-und Phosphorsäureester und deren physiologisch verträgliche Metall-, insbesondere Alkalimetall- (z. B. Natrium-) und Ammoniumsalze, da in ihnen wasserlösliche und somit therapeutisch besonders gut applizierbare Derivate der Verbindungen der Formel I vorliegen.Such compounds of the formula I in which R2 = H come as esters especially the lower acylates in question, in which the acyl group contains 1-6 carbon atoms. In detail, typical esters are the formates, acetates, propionates, butyrates, isobutyrates, Valerianate, Isovalerianate, Trimethylacetate, Capronate, Isocapronate, also z. B. the nicotinates, isonicotins, diethylaminoacetates and their acid addition salts, mainly their hydrochloride. The sulfuric acid and phosphoric acid esters are particularly important and their physiologically compatible metal, especially alkali metal (e.g. Sodium) and ammonium salts, as they are water-soluble and therefore therapeutic Particularly easily applicable derivatives of the compounds of the formula I are present.

Der Ausdruck"Estersalze"soll im Italimen der vorliegenden Anmeldung die Säureadditionssalze basisch substituierter Ester und die Metall-und lmmoniumsalze saurer Ester einschließen.The term "ester salts" is intended in the Italian context of the present application the acid addition salts of basic substituted esters and the metal and ammonium salts include acidic esters.

Als Verbindungen der Formel II kommen vor allem die Chalkone (X = -CR1 = CH-) in Frage.The chalcones (X = -CR1 = CH-) in question.

Die Verbindungen der Formel II können vor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Flal derivate der Formel I c-clisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydro@id, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagi@rende Salze wie Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citrononsäure und Dinatriumphosphat oder aus Natrium- oder Kaliumdihydrogenphosphat und Bora@ oder aus Borsäure, Natriumhydroxid und Kaliumchlorid, organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure ; organische Sulfonsäuren wie Tolouolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure.The compounds of formula II can especially by the action of basic or acidic catalysts to the Flal derivatives of the formula I c-clisiert will. The catalysts used are preferably alkalis such as sodium or Potassium hydroxide, sodium amide, sodium hydride, basic salts such as sodium or potassium acetate, sodium or potassium carbonate, buffer solutions, for example those made from citric acid and disodium phosphate or from sodium or potassium dihydrogen phosphate and Bora @ or from boric acid, sodium hydroxide and potassium chloride, organic bases such as piperidine, pyridine, tetramethylguanidine, benzyltrimethylammonium hydroxide, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid ; organic sulfonic acids such as toluene sulfonic acid or camphorsulfonic acid.

Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusEtzlichen inerten Lösungsmittels wie Methanol, Aethanol, Dioan,Tetrahydrofuran,' Essigester, Essigsäure, Tetralin, Benzol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Es ist auch möglich, einen Ueberschuss des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden.The cyclization can be carried out in the presence of an additional inert solvent such as methanol, ethanol, dioan, tetrahydrofuran, 'ethyl acetate, acetic acid, tetralin, Benzene, toluene, are carried out, optionally also in mixtures of these solvents with each other or with water. It is also possible to use an excess of the cyclizing agent to be used as a solvent.

Die Cyclisierung findet bei Raumtemperatur statt und kann durch Erwkrmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige Ta. ge.The cyclization takes place at room temperature and can be optionally to be accelerated up to the boiling point of the solvent used. The reaction time is a few minutes to a few days.

Die Chalkone werden vorzugsweise erhalten durch Kondensation eines in 5-Stellung substituierten 2-Hydroxyphenyl-alkyl-ketons der Formel III worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben und Hydro : : ygruppen auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen können, mit Banzaldehyd oder auch aus einem p-substituierten Phenol und einem Zimtsäurederivat in Gegenwart von Aluminiumchlorid.The chalcones are preferably obtained by condensation of a 2-hydroxyphenyl-alkyl-ketone of the formula III which is substituted in the 5-position where R1 and R2 have the meaning given and hydro:: y groups can also be present in a functionally modified form, with banzaldehyde or from a p-substituted phenol and a cinnamic acid derivative in the presence of aluminum chloride.

Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt zu verwendende Chalkon zu isolieren, sondern man kann auch das Reaktionsgemisch aus dem Keton III und Benzaldehyd dirent mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.It is not necessary to use the chalcone as the starting product to isolate, but you can also use the reaction mixture of the ketone III and benzaldehyde Treat directly with the cyclizing agent.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man ein Gemisch aus dem Keton III und Benzaldehyd mit Basen wie NaOH, KOII oder Piperidin behandelt. Die Base dient dabei sowohl als Kondensationsmittel bei der Chalkonbildung wie auch als Cyclisierungsmittel. Die Reaktion kann mit oder ohne Anwesenheit eines zusktzlichen inerten Losungsmittels erfolgen.A particularly preferred embodiment of the invention consists in that a mixture of the ketone III and benzaldehyde with bases such as NaOH, KOII or Treated piperidine. The base serves both as a condensing agent in the Chalcone formation as well as a cyclizing agent. The response can be with or without presence an additional inert solvent.

Bevorzugte Lösungsmittel sind niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Die Umsetzung wird zweckmä#ig durch mehrstündiges Erwffirmen zu Ende geführt. Preferred solvents are lower alcohols such as methanol, ethanol, Isopropanol or tert-butanol. The implementation is expedient by several hours Adult companies completed.

Typische Ketone der Formel III sind 2, 5-Dihydroyphenyl-Cthylketon (-propiophenon),-propylketon (-butyrophenon),-n-butylketon, -isobutylketon, -n-namylketon, -isoamylketon, -n-hexylketon,-isohe ; ylketon,-n-heptylketon und-isoheptylketon, 2-Hydroxy-5-methoxyphenyl-äthylketon, -propylketon, -n-butylketon und-isobutylketon, 2-Hydroxy-5-äthoxyphenyl-Ethylketon, -propylketon,-n-butylketon und-isobutylketon, 2-Hydroxy-5-n-propoxyphenyl-Ethylketon,-propylketon,-n-butylketon und -isobutylketon, 2-Hydroxy-5-isopropo : yphenyl-äthylketon,-propylketon,-n-butylketon und-isobutylketon, 2-Hydro : y-5-isobutozyphenyl-Cthylketon,-propylketon,-n-butylketon und-isobutylketon, 2-Hydroxy-5-isoamyloxyphenyl-äthylketon, -propylketon, -n-butylketon und-isobutylketon. Typical ketones of the formula III are 2,5-dihydroyphenyl-ethyl ketone (-propiophenone), - propyl ketone (-butyrophenone), - n-butyl ketone, -isobutyl ketone, -n-namyl ketone, -isoamylketone, -n-hexylketone, -isohe; yl ketone, n-heptyl ketone and isoheptyl ketone, 2-hydroxy-5-methoxyphenyl ethyl ketone, propyl ketone, n-butyl ketone and isobutyl ketone, 2-hydroxy-5-ethoxyphenyl ethyl ketone, propyl ketone, n-butyl ketone and isobutyl ketone, 2-hydroxy-5-n-propoxyphenyl ethyl ketone, propyl ketone, n-butyl ketone and isobutyl ketone, 2-hydroxy-5-isopropo: yphenyl ethyl ketone, propyl ketone, n-butyl ketone and isobutyl ketone, 2-Hydro: y-5-isobutozyphenyl-ethyl ketone, -propyl ketone, -n-butyl ketone and -isobutyl ketone, 2-hydroxy-5-isoamyloxyphenyl ethyl ketone, propyl ketone, n-butyl ketone and isobutyl ketone.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formeln II bzw. III ist es möglich, daß phenolische Hydroygruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen. Unter den Bedingungen der Kondensation können solche funktionell abgewandelten Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden. So kann man Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren ; im Falle einer alkalischen Cyclisierung kann die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Saure in Freiheit gesetzt werden. Verbindungen mit als Ester geschdtzter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei die Estergruppe verseif-t werden kann. In the above-described reactions of the compounds of Formula II and III, it is possible that phenolic hydrogroups in functional in a modified form. Under the conditions of condensation such functionally modified hydroxyl groups are set free. So you can Compounds in which hydroxyl groups are protected as tetrahydropyranyl ethers, cyclize in acidic or alkaline medium; in the case of an alkaline cyclization the hydroxyl group can be set free by subsequent brief boiling with acid will. Compounds with a hydroxyl group protected as an ester can also be used in acidic or alkaline medium, the ester group being saponified can be.

Ferner sind Aethergruppen, wie BenzylXther oder MethylEther, als Schutzgruppen geeignet. Die Spaltung solcher Aether kann beispielsweise erfolgen, wenn man als Cyclisierungsmittel Bromwaseerstoffsäure unter solchen Bedingungen verwendet, unter denen bekanntermaRen eine Spaltung von PhenolSthern erfolgt. Furthermore, ether groups such as BenzylXther or MethylEther are as Suitable protective groups. The splitting of such ethers can take place, for example, if one as cyclizing agent Hydrobromic acid among such Conditions are used which are known to cause cleavage of phenolic ethers he follows.

Sofern in dem erhaltenen Cyclisierungsprodukt noch funktionell abgewandelte Hydroxygruppen vorhanden sind, werden sie nach an sich bekannten Methoden durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit gesetzt. So ist es beispielsweise möglich, eine veresterte Hydro, Lygruppe-durch Behandeln mit basischen oder sauren Mitteln zu hydrolysieren.Provided that the cyclization product obtained is still functionally modified Hydroxy groups are present, they are by methods known per se Treatment with hydrolysing or hydrogenolysing agents set free. For example, it is possible to treat an esterified Hydro, Lygruppe-by to hydrolyze with basic or acidic agents.

Als Basen kommen vornehmlich wäßriges, wäßrig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium-oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Benzyläther können durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Edelmetall-Katalysatoren, z, B. Palladium-Kohle, gespalten werden, wobei die zugrundeliegende Hydro : : ygruppe in. Freiheit gesetzt wird.The bases used are primarily aqueous, aqueous-alcoholic or alcoholic Sodium or potassium hydroxide, mainly hydrochloric acid and sulfuric acid in acids Consideration. Benzyl ethers can be produced by hydrogenolysis in the presence of noble metal catalysts, e.g. palladium-carbon, where the underlying hydro:: y group in. freedom is set.

Es ist ferner möglich, eine freie Hydroxygruppe zu verestern oder zu alkylieren.It is also possible to esterify or a free hydroxyl group to alkylate.

Eine Veresterung von Hydroxygruppen kann z. B. durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid einer CarbonsSure, die vorzugsweise 1-6 C-Atome besitzt, erfolgen. Typische Säuren sind Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Nicotin-oder IsonicotinsEure. Die Veresterung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines £ kalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.An esterification of hydroxyl groups can, for. B. by heating with an anhydride or halide of a carboxylic acid, which preferably has 1-6 carbon atoms, take place. Typical acids are vinegar, propionic, butter, isobutter, valerian, Isovalerian, capron, nicotinic or isonicotinic acid. The esterification takes place advantageously in the presence of a base such as pyridine or a potassium salt of the corresponding acid or a small amount of mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.

Zur Herstellung der Schwefelsäure-und Phosphorsäureester der Verbindungen der Formel I (R = H) setzt man diese mit Schwefelsaure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren um, wobei man nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden arbeitet (vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der-Organischen Chemie, Band YI/2, Seite 452-464 (1963), und Band XII/2, Seite 143-210 (1964), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, sowie deutsche Patentanmeldung P 15 18 006@ 0 (früher M 63 973 IVb/12qu). Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäurederivat, in welchem eine bzw. zwei Hydroxygruppen blockiert sind, durchzuführen, und in den so erhaltenen Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschließend hydrolytisch oder hydrogeaolytisch zu entfernen. Schließlich kann man die erhaltenen Schwefelsure-bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Metall-bzw. Ammoniumsalze überführen.For the preparation of the sulfuric acid and phosphoric acid esters of the compounds of the formula I (R = H) one sets this with sulfuric acid, phosphoric acid or a suitable for the esterification derivative of these acids, whereby one after per se from Methods known in the literature works (cf. e.g. Houben-Weyl, Methods of the Organic Chemie, Volume YI / 2, page 452-464 (1963), and Volume XII / 2, page 143-210 (1964), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, as well as German patent application P 15 18 006 @ 0 (earlier M 63 973 IVb / 12qu). It is also possible to start the reaction with a sulfuric acid resp. Phosphoric acid derivative in which one or two hydroxyl groups are blocked, and the protective groups present in the esters obtained in this way then hydrolytically or to remove hydrogeaolytically. Finally, you can get the sulfuric acid or. Phosphoric acid esters by treating with bases in their physiologically compatible Metal or Transfer ammonium salts.

Eine Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden,-sulfaten oder niederen Alkylestern erfolgen, deren Alkylgruppe 1-6 C-Atome besitzt. Zur Herstellung der Dialkylaminoalkylkther verwendet man Dialky laminoalkylhalogenide, -sulfate oder niedere Dialkylaminoalkylester, deren Dialkylaminoalkylgruppe 4-8 C-Atome besitzt. In der Regel arbeitet man in Gegenwart von Alkali wie Natrium-oder Kaliumhydrorid oder-carbonat, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zulegen sein kann. Dementsprechend können die Ausgangs7erbindunben umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamylhalogeniden, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, 2-(Methyläthylamino)-äthyl-, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, 3-Diäthylaminopropyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 3-Piperidinopropyl-oder 3-Morpholinopropylhalogeniden oder auch mit den entsprechendon Alkoholen. ils Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Die Vertherungen können beispielsweise nach den Methoden einer Williamson-Synthese erfolgen, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten ausgeht. Es ist aber auch miiglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen.An alkylation can be carried out, for example, by reaction with alkyl halides or sulfates or lower alkyl esters, the alkyl group of which has 1-6 carbon atoms. For the production the Dialkylaminoalkylkther one uses Dialky laminoalkylhalogenide, sulfates or lower dialkylaminoalkyl esters whose dialkylaminoalkyl group has 4-8 carbon atoms. As a rule, one works in the presence of an alkali such as sodium or potassium hydride or carbonate, and one of the customary inert solvents should also be added can. Accordingly, the starting 7 compounds can be reacted with methyl iodide, Dimethyl sulfate, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, isoamyl halides, 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 2- (methylethylamino) ethyl, 2-pyrrolidinoethyl, 2-piperidinoethyl, 2-morpholinoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 3-diethylaminopropyl, 3-pyrrolidinopropyl, 3-piperidinopropyl or 3-morpholinopropyl halides or also with the corresponding alcohols. The halides are the chlorides, bromides and iodides are suitable. The reinforcements can, for example, according to the methods of a Williamson synthesis take place, one of the corresponding alkali phenolates goes out. But it is also possible to combine the free phenols with the corresponding alcohols or substituted amino alcohols in the presence of acidic catalysts such as sulfuric acid, Phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid to implement.

Ferner ist es möglich, basisclie Verbindungen der Formel I durch < Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zu überführen. Für diese Umsetzung kommen in Frage organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclisclie ein-oder mellrbasige Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oralsäure, Malonsäure, B@rnsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsaure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsaure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.It is also possible to name basic compounds of the formula I by < Treat with acids in their physiologically acceptable acid addition salts too convict. Organic and inorganic acids are suitable for this conversion, such as B. aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or mellrbasic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, Pivalic acid, diethyl acetic acid, oral acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, Fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, aminocarboxylic acids, Sulfamic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, Ascorbic acid, isonicotinic acid, methanesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or phosphoric acids such as orthophosphoric acid.

Eine Umwandlung von basischen Flavanen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumderivate gelingt durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Aethylbromid, Aethyljodid.A conversion of basic flavans of the formula I into their physiological Compatible quaternary ammonium derivatives succeed by treating with alkylating agents, such as methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, ethyl iodide.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Vcrbindungen folgender Formeln (sowie gegebenenfalls ihre Ester, Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate) erhalten werden : worin I3 Mctlyl, tlethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isolé il bedeutet ; worin R4 H, oder R5 -(CH2)n-R5 Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino und n 2 oder 3 bedeutet.According to the invention, compounds of the following formulas (and, if appropriate, their esters, acid addition salts and quaternary ammonium derivatives) can preferably be obtained: wherein I3 is methyl, tlethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl or isolé il; wherein R4 is H, or R5 - (CH2) n-R5 is dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino and n is 2 or 3.

Die neuen Verbindungen können in Gemisch mit Ublichen ArzneimitteltrEgern in der Human-oder VeterinErmedizin eingesetzt werden. Als Trfigersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die fUr die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, planzliche Ole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, StErke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Losungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Losungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Far die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, fUr die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, Die neuen 3-Alkylflavanone werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt.The new compounds can be mixed with conventional drug carriers be used in human or veterinary medicine. Come as trap substances organic or inorganic substances that are suitable for parenteral, enteral or topical application are suitable and those with the new compounds do not react, such as water, vegetable oils, polyethylene glycols, Gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly, cholesterol, etc. Solutions, preferably oily or in particular, are used for parenteral administration aqueous solutions, as well as suspensions or emulsions. Far the enteral application Tablets or coated tablets, ointments or topical application are also suitable Creams that may be sterilized or with auxiliary substances such as preservatives, Stabilizing or wetting agents or salts to influence the osmotic The new 3-alkylflavanones are made under pressure or with buffer substances preferably administered in a dosage of 1 to 500 mg per dosage unit.

Beispiel 1 a) 1 g Benzaldehyd und 1, 6 g 2, 5-Dihydroxy-propiophenon werden in 8 ml trockenem Piperidin und 14 ml absolutem Aethanol 15 Stunden unter RUckfluß gekocht. Der Ansatz wird in Eiswasser eingerUhrt, mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, Uber Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.Example 1 a) 1 g of benzaldehyde and 1.6 g of 2,5-dihydroxypropiophenone are in 8 ml of dry piperidine and 14 ml of absolute ethanol for 15 hours Reflux boiled. The batch is stirred into ice water and acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic phase is washed with water, over Dried sodium sulfate and evaporated to dryness.

Aus Benzol kristallisiert 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon, F. 174 - 176°. 3-Methyl-6-hydroxy-flavanone, melting point 174 ° -176 °, crystallizes from benzene.

Analg werden aus den entsprechenden 2, 5-Dihydroxyphenyl-alkylketonen erhalten : 3-Aethyl-6-hydroxy-flavanon, F. 147-149° ; 3-N-Propyl-6-hydroxy-flavanon, F. 145 - 146° ; 3-Isopropyl-6-hydroxy-flavanon 3-n-Butyl-6-hydroxy-f lavanon 3-Isobutyl-6-hydroxy-flavanon 3-n-Amyl-6-hydroxy-flavanon 3-Isoamyl-6-hydroxy-flavanon 3-n-Hexyl-6-hydroxy-flavanon 3-Isohemyl-6-hydroxy-flavanon. b) Eine Lösung von 1 g 3-Aethyl-6-hydroxy-flavanon in 20 ml trockenem Aceton wird mit einer ktherischen Losung von 5 g Diäthylaminokthylchlorid und 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 20 Stunden unter Rückflu# gekocht, dann in Wasser eingerUhrt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der RUckstand wird in Aethanol gelöst. Die Losung wird mit in Aethanol gelöster Oxalsäure versetzt. Nach einigem Stehen kristallisiert das Oxalat des 3-ethyl-6-(2-dikthylaminoäthoxy)-flavanons aus, F. 134-135°. Analg are from the corresponding 2, 5-dihydroxyphenyl-alkyl ketones obtained: 3-ethyl-6-hydroxy-flavanone, mp 147-149 °; 3-N-propyl-6-hydroxy-flavanone, M.p. 145-146 °; 3-isopropyl-6-hydroxy-flavanone, 3-n-butyl-6-hydroxy-flavanone, 3-isobutyl-6-hydroxy-flavanone 3-n-amyl-6-hydroxy-flavanone 3-isoamyl-6-hydroxy-flavanone 3-n-hexyl-6-hydroxy-flavanone 3-isohemyl-6-hydroxy-flavanone. b) A solution of 1 g of 3-ethyl-6-hydroxy-flavanone in 20 ml of dry acetone is mixed with an ethereal solution of 5 g of diethylaminocthyl chloride and 1 g of anhydrous potassium carbonate are added and refluxed for 20 hours, then stirred into water and extracted with chloroform. The extract is made with water washed, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in ethanol. Oxalic acid dissolved in ethanol is added to the solution. After standing for a while, the oxalate of 3-ethyl-6- (2-dikthylaminoethoxy) -flavanone crystallizes from, mp 134-135 °.

Analog erhält man 3-Methyl-6-(2-diäthylaminoäthoxy)-flavanon, Hydrochlorid, F. 168 - 170°. c) Die Lösung von 1 g 3-Methyl-6-hydro@y-flavanon in 6 ml Pyridin wird bei 90° mit 1,1 g Amidosulfonsäure versetzt und weitere 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. 3-Methyl-6- (2-diethylaminoethoxy) flavanone, hydrochloride, is obtained analogously. 168-170 ° F. c) The solution of 1 g of 3-methyl-6-hydro @ y-flavanone in 6 ml of pyridine 1.1 g of sulfamic acid are added at 90 ° and this is continued for a further 3 hours Temperature stirred.

Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit 30 ml Aether versetzt und gut durchgerührt. Die Aetherphase wird abgetrennt und verworfen. Die Pyridinphase wird mit 17 ml 12 %iger Natronlauge und 12 ml Pyridin gut vermischt, abgetrennt und 3-mal mit je 10 ml Acther ausgeschüttelt. Die Pyridinlösung wird eingedampft. Aus Aethanol kristallisiert das Natriumsalz des 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon-6-schwefelsäureesters, F. 178 - 180°. d) 1 g 3-n-Propyl-6-hydroxy-flavanon wird in einem Gemisch von 5 ml trockenem Pyridin und 5 ml Nicotinsäurochlorid 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man gie#t in Wasser, saugt ab, trocknet, löst in wenig A@thanol und fällt mit äthorischer Salzsäure des Hydrochlorid des 3-n-Propyl-6-nicotinoylo@y-flavanons. F. 1@3 - 170°. The reaction mixture is cooled, treated with 30 ml of ether and well stirred. The ether phase is separated off and discarded. The pyridine phase is mixed well with 17 ml of 12% sodium hydroxide solution and 12 ml of pyridine, separated and shaken out 3 times with 10 ml of Acther each time. The pyridine solution is evaporated. The sodium salt of 3-methyl-6-hydroxy-flavanone-6-sulfuric acid ester crystallizes from ethanol, F. 178-180 °. d) 1 g of 3-n-propyl-6-hydroxy-flavanone is in a mixture of 5 ml of dry pyridine and 5 ml of nicotinic acid chloride heated on the steam bath for 30 minutes. It is poured into water, suctioned off, dried, dissolved in a little ethanol and covered with ethereal Hydrochloric acid of the hydrochloride of 3-n-propyl-6-nicotinoylo @ y-flavanons. F. 1 @ 3 - 170 °.

Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid mit Natronlauge erhalten und durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol in cis- (F. 131 - 133°) und trans-3-n-Propyl-6- nicotinoylo@y-flavanon (F. @0 - 92°) getrennt. e) 1 g 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon wird in 5 ml pyridin und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 50° erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man Nasser und Chloroform hinzu, trennt ab, wäscht die Chloroformschicht mehrfach mit Wasser und destinliert das Chloroform ab, Man erhält t 3-Methyl-6-acetoxy-flavanon, F. 127 - 129° (Methanol). f) Zu einer Losung von 20 ! i. l Phosphoroxychlorid in 210 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren bei 5° in 15 Minuten 7,5 g 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon Gelö@t und in 100 ml Pyridin getropft. Man lest aber Nacht bei Raumtemperatur stehen, gie#t auf ein Gemisch von Eis und konzentrierter Salzsäure und erhitzt 90 Minuten im Dampfbad. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Aethylacetat, wäscht die Extrakte mit verdünnter Salzsäure, trocknet über Natrumsulfat, filtriert, destilliert das Losungsmittel ab und erhält 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon-6-orthophosphat. The free base is obtained from the hydrochloride with sodium hydroxide solution and by fractional crystallization from methanol in cis- (mp 131-133 °) and trans-3-n-propyl-6-nicotinoylo @ y-flavanon (F. @ 0-92 °) separated. e) 1 g of 3-methyl-6-hydroxy-flavanone is dissolved in 5 ml of pyridine and 5 ml of acetic anhydride for 5 hours heated to 50 °. After cooling, water and chloroform are added and the mixture is separated off, the chloroform layer was washed several times with water and the chloroform was distilled off from, one receives t 3-methyl-6-acetoxy-flavanone, mp 127-129 ° (methanol). f) To a Solution of 20! i. l phosphorus oxychloride in 210 ml of absolute pyridine are under Stirring at 5 ° in 15 minutes 7.5 g of 3-methyl-6-hydroxy-flavanone Gelö @ t and in 100 ml of pyridine added dropwise. One reads, however, at room temperature overnight, pours on Mixture of ice and concentrated hydrochloric acid and heated in the steam bath for 90 minutes. After cooling, it is extracted with ethyl acetate and the extracts are washed with dilute Hydrochloric acid, dried over sodium sulfate, filtered, the solvent distilled and receives 3-methyl-6-hydroxy-flavanone-6-orthophosphate.

<* . Beispiel 2 a) 1 g α-Benzyliden-2-hydroxy-5-(2-diäth ylaminoäthoxy)-propiophenon, erhalten durch Kondensation von 2-Hydroxy-5-(2-diäthylaminoäthoxy)-propiophenon mit Benzaldehyd in wässerig-methanolischer Natronlauge bei Raumtemperatur, wird in 50 ml Aethanol in Gegenwart von} g p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei 130° im Bombenrohr erhitzt. Man kithlt ab, gibt verdAnnte Natronlauge und Chloroform hinzu, trennt ab, trocknet die Chloroformschicht über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Aethanol gelost und mit ätherischer SalzsSure versetzt. <*. Example 2 a) 1 g of α-benzylidene-2-hydroxy-5- (2-diet ylaminoethoxy) -propiophenone, obtained by condensation of 2-hydroxy-5- (2-diethylaminoethoxy) -propiophenone with benzaldehyde in aqueous-methanolic sodium hydroxide solution at room temperature in 50 ml of ethanol in the presence of} g of p-toluenesulfonic acid for 2 hours at 130 ° im Bomb tube heated. Cool off, add dilute sodium hydroxide solution and chloroform, separates, dry the chloroform layer over sodium sulfate and evaporate to dryness a. The residue is dissolved in ethanol and ethereal hydrochloric acid is added.

Man erhält lt 3-Methyl-6-(2-diäthylaminoäthoxy)-flavanon-hydrochlorid, F. 168 - 170° b) Man Schüttelt 0,5 g des wie vorstehend erhaltenen Hydrochlorids mit 2 ml verdünnter Natronlauge und 10 ml Aether, trennt die Schichten, troclcnet die Aetherphase liber Magnesiumsulfat und versetzt mit einem Ueberschu# Methyljodid. Das nach 24stündigem Stehen ausgefallene 3-Methyl-6-(2-diäthylaminoäthoxy)-flavanon-methojodid wird abfiltriert. 3-methyl-6- (2-diethylaminoethoxy) flavanone hydrochloride is obtained, 168-170 ° F. b) 0.5 g of the one obtained above is shaken Hydrochloride with 2 ml of dilute sodium hydroxide solution and 10 ml of ether, separates the layers, dry the ether phase over magnesium sulfate and add an excess Methyl iodide. The 3-methyl-6- (2-diethylaminoethoxy) flavanone methoiodide which precipitated after standing for 24 hours is filtered off.

Beispiel 3 1 g 2-Hydroxy-5-benzyloxy-propiophenon und 0, 5 g Benzaldehyd werden in 10 ml Aethanol gelöst, mit 5 g 50 % iger Kalilauge versetzt und 5 Minuten geschüttelt. Man versetzt mit Wasser, saugt ab, wäscht sorgfältig mit Wasser und erhält 3-Methyl-6-benzyloxy-flavanon, das ohne weitere Aufreinigung in 40 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aethylacetat in 5 % iger Palladiumkohle bei 35° bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydrogenolysiert wird. Man filtriert den Katalysator ab, entfernt das Losungsmittel und kristallisiert das erhaltene 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon aus Benzol um. F. 174-176 Beispiel 4 Man setzt 2 g 2-Hydroxy-5 (tetrahydropyranyl-2-oxy)-propiophenon analog Beispiel 3 mit Benzaldehyd um und kocht das erhaltene rohe 3-Methyl-6-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-flavanon 2 Stunden mit 5 %iger wässerig-äthanolischer Salzsäure.Example 3 1 g of 2-hydroxy-5-benzyloxy-propiophenone and 0.5 g of benzaldehyde are dissolved in 10 ml of ethanol, treated with 5 g of 50% potassium hydroxide solution and 5 minutes shaken. It is mixed with water, filtered off, washed carefully with water and receives 3-methyl-6-benzyloxy-flavanone, which without further purification in 40 ml with Ethyl acetate saturated with hydrogen chloride in 5% palladium carbon at 35 ° to is hydrogenolyzed to absorb the calculated amount of hydrogen. Filter the catalyst, removed the solvent and crystallized the obtained 3-methyl-6-hydroxy-flavanone from benzene. F. 174-176 Example 4 2 g of 2-hydroxy-5 are added (Tetrahydropyranyl-2-oxy) -propiophenone analogous to Example 3 with benzaldehyde around and the obtained crude 3-methyl-6- (tetrahydropyranyl-2-oxy) -flavanone boils for 2 hours with 5% aqueous-ethanolic hydrochloric acid.

Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt und wie in Beispiel l a) aufgearbeitet. Man erhält 3-Methyl-6-hydroxyflavanon, F. 174 - 176°.The reaction mixture is stirred into water and as in example l a) worked up. 3-methyl-6-hydroxyflavanone, melting point 174 ° -176 °, is obtained.

Claims

Claims 1. 3-alkyl flavanones of the formula I wherein Ri is alkyl with 1-6 carbon atoms, R2 is H, alkyl with 1-6 carbon atoms or Z- (CH) -, Z dialkylamino with 2-6 carbon atoms, pyrrolidino, piperidino or morpholino and n is 2 or 3 mean as well as their esters, Skureadditions or. Ester salts and quaternary ammonium compounds.

2. Compounds of the formulas IV-VI and their esters, acid addition or. Ester salts and quaternary ammonium compounds.

3. 3-methyl-6-hydro-; y-blavanone.

4. 3-ethyl-6-hydrofluoric flavanone.

5. 3-n-propyl-6-hydroxy-flavanone.

6. 3-Methyl-6- (2-diethylaminoethoxy) flavanone and its hydrochloride.

7. 3-Aethyl-6- (2-diethylaminoethoxy) flavanone and its oxalate.

8. Sodium salt of 3-Methr: ---; ydr =:: a-. ,. . :, ~ v -: = ', v = esters.

9. 3-n-Propyl-6-nicotinoyloxy-flavanone and its @@@@ chloride.

10. 3-methyl-6-acetoxy-flavanone.

11. Phatmazeutische preparation containing an effective dose of a Compound of the formula I and / or an ester, an SE acid addition or ester salt or of a quaternary ammonium derivative of such a compound in addition to common triggers and Additives.

12. Process for the preparation of 3-alkyl-flavanones of the formula I. wherein R1 is alkyl with 1-6 carbon atoms, R2 is H, alkyl with 1 carbon atoms or Z- (CH2) n-, Z is dialkylamino with 2-6 carbon atoms, pyrrolidino, piperidino or morpholino and n is 2 or 3 and optionally the esters, acid addition and ester salts and the quaternary ammonium derivatives of such compounds, characterized in that a ketone of the formula II, which may be generated in situ where X-CR1 = CH- or-CHR1-CHY-, Y OH, Cl, Br or J, R1 and R2 have the meaning given and hydroxyl groups can also be present in functionally modified form, treated with cyclizing agents, and if necessary in the product obtained according to methods known per se, a functionally modified hydroxyl group is set free by treatment with hydrolyzing or hydrogenolyzing agents and / or a free hydroxyl group is set free by treatment with esterifying or alkyl. ating agents optionally esterified or alkylated in several stages and / or that, where appropriate, compounds of the formula I are converted into their physiologically acceptable acid addition salts or ester salts or quaternary ammonium derivatives by treatment with acids or bases or alkylating agents.

13. The method according to snspruch 12, characterized in that a ketone of the formula III in which R1 and R2 have the meaning given and hydroxyl groups can also be present in functionally modified form. Reacts with benzaldehyde in the presence of a base, the ketone of the formula II generated in situ not being isolated from the reaction mixture.