Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylflavanonen
Es wurde gefunden, dass 3-Alkylflavanone der For melI
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worin
R1 Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen,
R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Z¯(( H2)n¯s
Z Dialkylamino mit 2 - 6 C-Atomen, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino und n2oder3 bedeuten sowie deren Ester, Säureadditions- und Estersalze und quartäre Ammoniumderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie können daher als Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung ohne jedoch wie bekannte cholesterinspiegelsenkende Mittel, z.B. 22,25-Diaza-cholesterin, Triparanol, Dehydroepiandrosteron-3-diäthylaminoäthyläther, eine unphysiologische Anreicherung von Desmosterin oder 7-Dehydrocholesterin in den Sterinen des Serums oder der Leber zu bewirken.
Ferner zeigen die neuen 3-Alkylflavanone östrogene und Antifertilitätswirkungen.
Im einzelnen führte beispielsweise eine orale Gabe von jeweils 50 mg/kg der angegebenen Verbindungen zu folgenden prozentualen Senkungen im Cholesterinspiegel von Ratten (Methodik vgl. Counsel et al., J. med. pharm.
Chem., 5, 720, 1224 (1962): 3 -Methyl-6-hydroxy-flavanon-6-sulfat, Na-Salz (A) 86% 3 -Methyl-6-hydroxy-flavanon 42% 3-n-Propyl-6-hydroxy-flavanon 37% 3-n-Propyl-6-hydroxy-flavanon-6-nicotinat cis-trans-Gemisch (B) 36%
Dabei sind die Verbindungen gut verträglich. Ihre Toxizitäten sind ausserordentlich niedrig. Beispielsweise liegt die DL55 der Verbindung A oberhalb 3,2 g/kg, diejenige der Verbindung B oberhalb 6,4 g/kg (oral an Ratten bestimmt).
Die Verbindungen der Formel I können ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist im Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylflavanonen der Formel I, das darin besteht, dass man ein Keton der Formel II
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worin M
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A OH oder sauerstoffhaltig funktionell abgewandeltes OH,
X A oder Hal und
Hal Cl, Br, J bedeuten,
R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, R2 aber ausserdem noch Acyl bedeuten kann, mit cyclisierenden Mitteln behandelt und eine gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe abspaltet,
und dass man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt nach an sich bekannten Methoden eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder eine freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit veresternden oder alkylierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig verestert oder alkyliert und/oder dass man gegebenen falls Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditions- bzw. Estersalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.
Als mögliche Alkylgruppen in den Resten R1 und R2 seien beispielsweise genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, Isohexyl.
Als Z-(CHt)11-Gruppen im Rest R2 sind vor allem zu erwähnen: 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylamino äthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl, 2- Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 3-Pyrrolidinopropyl, 3 -Piperidinopropyl, 3-Morpholinopropyl.
Als Ester solcher Verbindungen der Formel I, in denen R = H ist, kommen vor allem die niederen Acylate in Frage, in denen die Acylgruppe 1 - 6 C-Atome enthält.
Im einzelnen sind typische Ester die Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Isobutyrate, Valerianate, Isovalerianate, Trimethylacetate, Capronate, Isocapronate, ferner z.B. die Nicotinate, Isonicotinate, Diäthylaminoacetate und deren Säureadditionssalze, vornehmlich deren Hydrochloride. Besonders wichtig sind die Schwefelsäureund Phosphorsäureester und deren physiologisch verträgliche Metall-, insbesondere Alkalimetall- (z.B. Natrium-) und Ammoniumsalze, da in ihnen wasserlösliche und somit therapeutisch besonders gut applizierbare Derivate der Verbindungen der Formel I vorliegen.
Der Ausdruck Estersalze soll im Rahmen der vorliegenden Anmeldung die Säureadditionssalze basisch substituierter Ester und die Metall- und Ammoniumsalze saurer Ester einschliessen.
Als Verbindungen der Formel II kommen vor allem die Chalkone (X = -CR1 = CH-) in Frage.
Die Verbindungen der Formel II können vor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Flavanderivaten der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natriumoder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder aus Natrium- oder Kaliumdihydrogenphosphat und Borax oder aus Borsäure, Natriumhydroxid und Kaliumchlorid, organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure; organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, Essigsäure, Tetralin, Benzol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Es ist auch möglich, einen Überschuss des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden.
Die Cyclisierung findet bei Raumtemperatur statt und kann durch Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige Tage.
Die Chalkone werden vorzugsweise erhalten durch Kondensation eines in 5-Stellung substituierten 2-Hydroxyphenyl-alkyl-ketons der Formel m
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worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben und Hydroxygruppen auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen können, mit Benzaldehyd oder auch aus einem p-substituierten Phenol und einem Zimtsäurederivat in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt zu verwendende Chalkon zu isolieren, sondern man kann auch das Reaktionsgemisch aus dem Keton III und Benzaldehyd direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass man ein Gemisch aus dem Keton III und Benzaldehyd mit Basen wie NaOH, KOH oder Piperidin behandelt. Die Base dient dabei sowohl als Kondensationsmittel bei der Chalkonbildung wie auch als Cyclisierungsmittel. Die Reaktion kann mit oder ohne Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels erfolgen. Bevorzugte Lösungsmittel sind niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol.
Die Umsetzung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erwärmen zu Ende geführt.
Typische Ketone der Formel III sind 2,5-Dihydroxyphenyl-äthylketon (-propiophenon), -propylketon (-butyrophenon), -n-butylketon, -isobutylketon, -n-amylketon, -isoamylketon, -n-hexylketon, -isohexylketon, -n-heptylketon und-isoheptylketon, 2-Hydroxy-5-methoxyphenyl -äthylketon, -propylketon, -n-butylketon und -isobutylketon, 2-Hydroxy-5-äthoxyphenyl-äthylketon, -propylketon, -n-butylketon und -isobutylketon, 2-Hydroxy-5-n -propoxyphenyl-äthylketon, -propylketon, n-butylketon und -isobutylketon, 2-Hydroxy-5-isopropoxyphenyl-äthylketon, -propylketon, -n-butylketon und -isobutylketon, 2 -Hydroxy-5 - isobutoxyphenyl - äthylketon, -propylketon, -n-butylketon und -isobutylketon, 2-Hydroxy-5 -isoamyl- oxyphenyl-äthylketon, propylketon, -n-butylketon und -isobutylketon.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formeln II bzw. m ist es möglich, dass phenolische Hydroxygruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen. Unter den Bedingungen der Kondensation können solche funktionell abgewandelten Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden. So kann man Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren; im Falle einer alkalischen Cyclisierung kann die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt werden.
Verbindungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei die Estergruppe verseift werden kann.
Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther, als Schutzgruppen geeignet. Die Spaltung solcher Äther kann beispielsweise erfolgen, wenn man als Cyclisierungsmittel Bromwasserstoffsäure unter solchen Bedingungen verwendet, unter denen bekanntermassen eine Spaltung von Phenoläther erfolgt.
Sofern in dem erhaltenen Cyclisierungsprodukt noch funktionell abgewandelte Hydroxygruppen vorhanden sind, werden sie nach an sich bekannten Methoden durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit gesetzt. So ist es beispielsweise möglich, eine veresterte Hydroxygruppe durch Behandeln mit basischen oder sauren Mitteln zu hydrolysieren.
Als Basen kommen vornehmlich wässriges, wässrig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Benzyläther können durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Edelmetall-Katalysatoren, z.B. Palladium-Kohle, gespalten werden, wobei die zugrundeliegende Hydroxygruppe in Freiheit gesetzt wird.
Es ist ferner möglich, eine freie Hydroxygruppe zu verestem oder zu alkylieren.
Eine Veresterung von Hydroxygruppen kann z.B.
durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid einer Carbonsäure, die vorzugsweise 1 - 6 C-Atomen besitzt, erfolgen. Typische Säuren sind Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Nicotin- oder Isonicotinsäure. Die Veresterung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der enstprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
Zur Herstellung der Schwefelsäure- und Phosphorsäureester der Verbindungen der Formel I (R2 = H) setzt man diese mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren um, wobei man nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden arbeitet.
Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäurederivat, in welchem eine bzw. zwei Hydroxygruppen blockiert sind, durchzuführen, und in den so erhaltenen Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschliessend hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen. Schliesslich kann man die erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen.
Eine Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, -sulfaten oder niederen Alkylestern erfolgen, deren Alkylgruppe 1 - 6 C-Atome besitzt. Zur Herstellung der Diakyiaminoalkyläther verwendet man Dialkylaminoalkylhalogenide, -sulfate oder niedere Dialkylaminoalkylester, deren Dialkylaminoalkylgruppe 4 - 8 C-Atomen besitzt. In der Regel arbeitet man in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann.
Dementsprechend können die Ausgangsverbindungen umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamylhalogeniden, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, 2- (Methyl- äthylamino)-äthyl-, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-piperidino äthyl-, 2-Morpholinoäthyl-, 3 -Dimethylaminopropyl-, 3 -Diäthylaminopropyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 3-Piperidinopropyl- oder 3-Morpholinopropylhalogeniden oder auch mit den entsprechenden Alkoholen. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Die Verätherungen können beispielsweise nach den Methoden einer Williamson-Synthese erfolgen, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten ausgeht.
Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen.
Ferner ist es möglich, basische Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zu überführen. Für diese Umsetzung kommen in Frage organische und anorganische Säuren, z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,
oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.
Eine Umwandlung von basischen Flavanen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumderivate gelingt durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid.
Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der Formeln (sowie gegebenenfalls ihre Ester, Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate) erhalten werden:
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worin R5 Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl bedeutet:
EMI3.2
worin RG H oder R7-(CHo)n und R7 Dimethylamino, Di äthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeuten.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dra genes, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder
Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die neuen 3-Alkylflavanone werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt.
Beispiel I a) 1 g Benzaldehyd und 1,6 g 2,5-Dihydroxy-propiophenon werden in 8 ml trockenem Piperidin und 14 ml absolutem Äthanol 15 Stunden gekocht. Man rührt in Eiswasser ein, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit
Chloroform. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Aus Benzol kristallisiert 3 -Methyl-6-hy- droxy-flavanon, F. 174 - 1760.
Analog erhält man aus den entsprechenden 2,5-Dihydroxyphenyl-alkyl -ketonen: 3-Äthyl-6-hydroxy-flavanon, F. 147-1490; 3-n-Propyl-6-hydroxy-flavanon, F. 145-1460: 3 -Isopropyl-6-hydroxy-flavanon ; 3-n-Butyl- 6-hydroxyflavanon; 3-Isobutyl-6-hydroxy-flavanon; 3 -n-Amyl-6-hydroxy-flavanon; 3 -Isoamyl-6-hydroxy-flavanon ; 3 -n-Hexyl-6-hydroxy-flavanon; 3 4sohexyl. 6-hydroxy-flavanon.
b) Eine Lösung von 1 g 3-Äthyl-6-hydroxy-flavanon in 20 ml Aceton wird mit einer ätherischen Lösung von 5 g Diäthylaminoäthylchlorid und 1 g wassertreiem Kaliumcarbonat versetzt, 20 Stunden gekocht, dann in Wasser eingerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Äthanol gelöst und die Lösung mit in Äthanol gelöster Oxalsäure versetzt. Nach einigem Stehen kristallisiert das Oxalat des 3 -Äthyl-6.(2.diäthylaminoäthoxy) -flavanons aus, F. 134-1350.
Analog erhält man 3-Methyl-6-(2-diäthylamino äthoxy)-flavanon, Hydrochlorid, F. 168-1700.
c) Eine Lösung von 1 g 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon in 6 ml Pyridin wird bei 900 mit 1,1 g Amidosulfonsäure versetzt und 3 Stunden bei 900 gerührt. Man kühlt ab, wäscht mit 30 ml Äther, mischt die Pyridinphase mit 17 ml 12 0iger Natronlauge und 12 Pyridin, trennt ab, wäscht erneut mit Äther und dampft ein. Aus Äthanol kristallisiert das Natriumsalz des 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon-6-schwefelsäureesters, F. 178-1800.
d) 1 g 3-n-Propyl-6-hydroxy-flavanon wird in einem Gemisch von 5 ml trockenem Pyridin und 5 ml Nicotinsäurechlorid 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man giesst in Wasser, saugt ab, trocknet, löst in wenig Äthanol und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des Nicotinsäureesters des 3-n-Propyl-6-hydroxy-flavanons. F. 168-1700. Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid mit Natronlauge erhalten und durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol in cis- (F. 131-1330) und trans-3-n-Propyl-6-hydroxy-flavanon.6.nicotinat (F. 90 920) getrennt.
e) 1 g 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon wird in 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 500 erhitzt.
Nach dem Abkühlen gibt man Wasser und Chloroform hinzu, trennt ab, wäscht die Chloroformschicht mehrfach mit Wasser und destilliert das Chloroform ab.
Man erhält 3 -Methyl-6-acetoxy-fiavanon, F. 127-1290 (Methanol).
Analog erhält man 3-Äthyl-6-acetoxy-flavanon, F.
107-1090 (Methanol).
f) Zu einer Lösung von 20 ml Phosphoroxychlorid in
210 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren bei 50 in
15 Minuten 7,5 g 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon gelöst und in 100 ml Pyridin getropft. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, giesst auf ein Gemisch von Eis und konzentrierter Salzsäure und erhitzt 90 Minuten im Dampfbad. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Äthylacetat, wäscht die Extrakte mit verdünnter Salzsäure, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon-6-orthophosphat.
Beispiel 2 a) 1 g o-Benzyliden-2-hydroxy-5-(2-diäthylamino- äthoxy)-propiophenon, erhalten durch Kondensation von 2.Hydroxy.5.(2.diäthylaminoäthoxy).propiophenon mit Benzaldehyd in wässerig-methanolischer Natronlauge bei Raumtemperatur, wird in 50 ml Äthanol in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei 1300 im Bom- benrohr erhitzt. Man kühlt ab, gibt verdünnte Natronlauge und Chloroform hinzu, trennt ab, trocknet die Chloroformschicht über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt.
Man erhält 3 .Methyl.6.(2.diäthylaminoäthoxy) -flava- non-hydrochlorid, F. 168-1700.
b) Man schüttelt 0,5 g des wie vorstehend erhaltenen Hydrochlorids mit 2 ml verdünnter Natronlauge und 10 ml Äther, trennt die Schichten, trocknet die Ätherphase über Magnesiumsulfat und versetzt mit einem Überschuss Methyljodid. Das nach 24stündigem Stehen ausgefallene 3-Methyl-6-(2-diäthylaminoäthoxy)-flavanon-methojodid wird abfiltriert.
Beispiel 3
1 g 2-Hydroxy-5-benzyloxy-propiophenon und 0,5 g Benzaldehyd werden in 10 ml Äthanol gelöst, mit 5 g 50%iger Kalilauge versetzt und 5 Minuten geschüttelt.
Man versetzt mit Wasser, saugt ab, wäscht sorgfältig mit Wasser und erhält 3-Methyl-6-benzyloxy-flavanon, das ohne weitere Aufreinigung in 40 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ätehylacetat in 5%iger Palladiumkohle bei 350 bis zu Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydrogenolysiert wird. Man filtriert den Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert das erhaltene 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon aus Benzol um. F.
174-1760.
Beispiel 4
Man setzt 2 g 2-Hydroxy-5-(tetrahydropyranyl-2-oxy) -propiophenon analog Beispiel 4 mit Benzaldehyd um und kocht das erhaltene rohe 3-Methyl-6-(tetrahydro pyranyl.2.oxy).flavanon 2 Stunden mit 5%iger wässerig äthanolischer Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt und wie in Beispiel 1 a) aufgearbeitet.
Man erhält 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon, F. 174-1760.
PATENTANSPRÜCHE
I. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl-flavanonen der Formel I
EMI4.1
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of 3-alkyl flavanones
It has been found that 3-alkyl flavanones of the formula I
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wherein
R1 alkyl with 1 - 6 carbon atoms,
R2 is hydrogen, alkyl with 1 - 6 carbon atoms or Z¯ ((H2) n¯s
Z denotes dialkylamino with 2-6 carbon atoms, pyrrolidino, piperidino or morpholino and n2 or 3 and their esters, acid addition and ester salts and quaternary ammonium derivatives have valuable pharmacological properties. They can therefore be used as medicines.
In particular, they show a cholesterol lowering effect without, however, like known cholesterol lowering agents, e.g. 22,25-diaza-cholesterol, triparanol, dehydroepiandrosterone-3-diethylaminoethyl ether, an unphysiological accumulation of desmosterin or 7-dehydrocholesterol in the sterols of the serum or the liver.
The new 3-alkylflavanones also show estrogenic and anti-fertility effects.
In detail, for example, oral administration of 50 mg / kg each of the specified compounds led to the following percentage reductions in the cholesterol level of rats (methodology cf. Counsel et al., J. med. Pharm.
Chem., 5, 720, 1224 (1962): 3-methyl-6-hydroxy-flavanone-6-sulfate, Na salt (A) 86% 3-methyl-6-hydroxy-flavanone 42% 3-n-propyl -6-hydroxy-flavanone 37% 3-n-propyl-6-hydroxy-flavanone-6-nicotinate cis-trans mixture (B) 36%
The compounds are well tolerated. Their toxicities are extremely low. For example, the DL55 of compound A is above 3.2 g / kg, that of compound B above 6.4 g / kg (determined orally on rats).
The compounds of the formula I can also be used as intermediates for the production of other medicaments.
The invention relates to the process for the preparation of 3-alkylflavanones of the formula I, which consists in using a ketone of the formula II
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where M
EMI1.3
A OH or functionally modified OH containing oxygen,
X A or Hal and
Hal Cl, Br, J mean
R1 and R2 have the meaning given, but R2 can also mean acyl, treated with cyclizing agents and split off any acyl group present,
and that a functionally modified hydroxyl group is set free in the product obtained by treatment with hydrolyzing or hydrogenolyzing agents and / or a free hydroxyl group is optionally esterified or alkylated in several stages by treatment with esterifying or alkylating agents by methods known per se and / or that if appropriate, compounds of the formula I are converted into their physiologically acceptable acid addition or ester salts or quaternary ammonium compounds by treatment with acids or alkylating agents.
Possible alkyl groups in the radicals R1 and R2 are, for example: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, isohexyl.
The following should be mentioned as Z- (CHt) 11 groups in the residue R2: 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 3-diethylaminopropyl, 2-pyrrolidinoethyl, 2-piperidinoethyl, 2-morpholinoethyl, 3-pyrrolidinopropyl , 3-piperidinopropyl, 3-morpholinopropyl.
Particularly suitable esters of compounds of the formula I in which R = H are the lower acylates in which the acyl group contains 1 to 6 carbon atoms.
Specifically, typical esters are the formates, acetates, propionates, butyrates, isobutyrates, valerianates, isovalerianates, trimethylacetates, capronates, isocaproates, and also e.g. the nicotinates, isonicotinates, diethylaminoacetates and their acid addition salts, especially their hydrochlorides. The sulfuric acid and phosphoric acid esters and their physiologically compatible metal, especially alkali metal (e.g. sodium) and ammonium salts are particularly important, since they contain water-soluble and thus therapeutically particularly well applicable derivatives of the compounds of the formula I.
In the context of the present application, the expression ester salts is intended to include the acid addition salts of basic substituted esters and the metal and ammonium salts of acidic esters.
The chalcones (X = -CR1 = CH-) are particularly suitable as compounds of the formula II.
The compounds of the formula II can be cyclized to the flavan derivatives of the formula I, in particular by the action of basic or acidic catalysts. The catalysts used are preferably alkalis such as sodium or potassium hydroxide, sodium amide, sodium hydride, basic salts such as sodium or potassium acetate, sodium or potassium carbonate, buffer solutions, for example those made from citric acid and disodium phosphate or from sodium or potassium dihydrogen phosphate and borax or from boric acid, sodium hydroxide and Potassium chloride, organic bases such as piperidine, pyridine, tetramethylguanidine, benzyltrimethylammonium hydroxide, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid; organic sulfonic acids such as toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid.
The cyclization can be carried out in the presence of an additional inert solvent such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, tetralin, benzene, toluene, optionally also in mixtures of these solvents with one another or with water. It is also possible to use an excess of the cyclizing agent as a solvent.
The cyclization takes place at room temperature and can be accelerated by heating, optionally up to the boiling point of the solvent used. The reaction time is a few minutes to a few days.
The chalcones are preferably obtained by condensation of a 2-hydroxyphenyl-alkyl-ketone of the formula m which is substituted in the 5-position
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where R1 and R2 have the meaning given and hydroxyl groups can also be present in a functionally modified form, with benzaldehyde or from a p-substituted phenol and a cinnamic acid derivative in the presence of aluminum chloride.
It is not necessary to isolate the chalcone to be used as the starting material; the reaction mixture of the ketone III and benzaldehyde can also be treated directly with the cyclizing agent.
A particularly preferred embodiment of the invention consists in treating a mixture of the ketone III and benzaldehyde with bases such as NaOH, KOH or piperidine. The base serves both as a condensing agent in the formation of the chalcone and as a cyclizing agent. The reaction can take place with or without the presence of an additional inert solvent. Preferred solvents are lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol.
The reaction is expediently brought to an end by heating for several hours.
Typical ketones of the formula III are 2,5-dihydroxyphenyl-ethyl ketone (-propiophenone), -propyl ketone (-butyrophenone), -n-butyl ketone, -isobutyl ketone, -n-amyl ketone, -isoamyl ketone, -n-hexyl ketone, -isohexyl ketone, - n-heptyl ketone and isoheptyl ketone, 2-hydroxy-5-methoxyphenyl ethyl ketone, propyl ketone, n-butyl ketone and isobutyl ketone, 2-hydroxy-5-ethoxyphenyl ethyl ketone, propyl ketone, 2-butyl ketone and isobutyl ketone -Hydroxy-5-n -propoxyphenyl-ethyl ketone, -propyl ketone, n-butyl ketone and -isobutyl ketone, 2-hydroxy-5-isopropoxyphenyl-ethyl ketone, -propyl ketone, -n-butyl ketone and -isobutyl ketone, 2 -hydroxy-5 - ethyl ketone, propyl ketone, n-butyl ketone and isobutyl ketone, 2-hydroxy-5-isoamyl oxyphenyl ethyl ketone, propyl ketone, n-butyl ketone and isobutyl ketone.
In the reactions of the compounds of the formulas II and m described above, it is possible for phenolic hydroxyl groups to be present in a functionally modified form. Such functionally modified hydroxyl groups can be set free under the condensation conditions. For example, compounds in which hydroxyl groups are protected as tetrahydropyranyl ethers can be cyclized in an acidic or alkaline medium; in the case of an alkaline cyclization, the hydroxyl group can be set free by subsequent brief boiling with acid.
Compounds with a hydroxyl group protected as an ester can also be condensed in an acidic or alkaline medium, and the ester group can be saponified.
Ether groups, such as benzyl ether or methyl ether, are also suitable as protective groups. Such ethers can be cleaved, for example, if hydrobromic acid is used as the cyclizing agent under conditions under which, as is known, phenol ether is cleaved.
If functionally modified hydroxyl groups are still present in the cyclization product obtained, they are set free according to methods known per se by treatment with hydrolyzing or hydrogenolyzing agents. For example, it is possible to hydrolyze an esterified hydroxyl group by treating it with basic or acidic agents.
Bases that are particularly suitable are aqueous, aqueous-alcoholic or alcoholic sodium or potassium hydroxide, and the acids above all hydrochloric acid and sulfuric acid. Benzyl ethers can be prepared by hydrogenolysis in the presence of noble metal catalysts, e.g. Palladium-carbon, are split, whereby the underlying hydroxyl group is set free.
It is also possible to esterify or alkylate a free hydroxy group.
Esterification of hydroxyl groups can e.g.
by heating with an anhydride or halide of a carboxylic acid, which preferably has 1-6 carbon atoms. Typical acids are acetic, propionic, butyric, isobutteric, valeric, isovaleric, caproic, nicotinic or isonicotinic acid. The esterification is advantageously carried out in the presence of a base such as pyridine or an alkali metal salt of the corresponding acid or also a small amount of mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
To prepare the sulfuric and phosphoric esters of the compounds of the formula I (R2 = H), these are reacted with sulfuric acid, phosphoric acid or a derivative of these acids suitable for esterification, using methods known per se from the literature.
It is also possible to carry out the reaction with a sulfuric acid or phosphoric acid derivative in which one or two hydroxyl groups are blocked, and then hydrolytically or hydrogenolytically remove the protective groups present in the esters thus obtained. Finally, the sulfuric acid or phosphoric acid esters obtained can be converted into their physiologically acceptable metal or ammonium salts by treatment with bases.
An alkylation can be carried out, for example, by reaction with alkyl halides, alkyl sulfates or lower alkyl esters, the alkyl group of which has 1-6 carbon atoms. Dialkylaminoalkyl halides, sulfates or lower dialkylaminoalkyl esters, the dialkylaminoalkyl group of which has 4 to 8 carbon atoms, are used to prepare the diakyiaminoalkyl ethers. As a rule, one works in the presence of an alkali such as sodium or potassium hydroxide or carbonate, it also being possible for one of the customary inert solvents to be present.
Accordingly, the starting compounds can be reacted with methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, isoamyl halides, 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 2- (methylethylamino) ethyl -, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl-, 3 -Dimethylaminopropyl-, 3 -Diethylaminopropyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 3-Piperidinopropyl- or 3-Morpholinopropylhalogeniden or with the appropriate alcohols. The chlorides, bromides and iodides are suitable as halides. The etherifications can be carried out, for example, by the methods of a Williamson synthesis, starting from the corresponding alkali metal phenolates.
However, it is also possible to react the free phenols with the corresponding alcohols or substituted amino alcohols in the presence of acidic catalysts such as sulfuric acid, phosphoric acid or p-toluenesulfonic acid.
It is also possible to convert basic compounds of the formula I into their physiologically acceptable acid addition salts by treatment with acids. Organic and inorganic acids are suitable for this reaction, e.g. aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic monobasic or polybasic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, tartaric acid , Benzoic acid, salicylic acid, phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, isonicotinic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-mono- and disulfonic acids, sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid,
or phosphoric acids such as orthophosphoric acid.
Basic flavans of the formula I are converted into their physiologically compatible quaternary ammonium derivatives by treatment with alkylating agents, such as methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, ethyl iodide.
According to the invention, compounds of the formulas (and optionally their esters, acid addition salts and quaternary ammonium derivatives) can preferably be obtained:
EMI3.1
where R5 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl or isohexyl:
EMI3.2
wherein RG is H or R7- (CHo) n and R7 is dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino or morpholino.
The new compounds can be used in admixture with conventional pharmaceutical carriers in human or veterinary medicine. Suitable carrier substances are organic or inorganic substances that are suitable for parenteral, enteral or topical application and that do not react with the new compounds, such as water, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, Talc, petrolatum, cholesterol, etc. Solutions, preferably oily or aqueous solutions, and suspensions or emulsions, are used in particular for parenteral administration.
For enteral application, tablets or drapes can also be used, for topical application ointments or creams, which may be sterilized or with auxiliaries such as preservatives, stabilizers or wetting agents or
Salts to influence the osmotic pressure or mixed with buffer substances can be used.
The new 3-alkyl flavanones are preferably administered in a dosage of 1 to 500 mg per dosage unit.
Example I a) 1 g of benzaldehyde and 1.6 g of 2,5-dihydroxypropiophenone are boiled in 8 ml of dry piperidine and 14 ml of absolute ethanol for 15 hours. It is stirred into ice water, acidified with hydrochloric acid and extracted with
Chloroform. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 3 -Methyl-6-hydroxy-flavanone crystallizes from benzene, mp 174-1760.
The following is obtained analogously from the corresponding 2,5-dihydroxyphenyl-alkyl ketones: 3-ethyl-6-hydroxy-flavanone, mp 147-1490; 3-n-propyl-6-hydroxy-flavanone, m.p. 145-1460: 3-isopropyl-6-hydroxy-flavanone; 3-n-butyl-6-hydroxyflavanone; 3-isobutyl-6-hydroxy-flavanone; 3-n-amyl-6-hydroxy-flavanone; 3-isoamyl-6-hydroxy-flavanone; 3-n-hexyl-6-hydroxy-flavanone; 3 4 sohexyl. 6-hydroxy flavanone.
b) A solution of 1 g of 3-ethyl-6-hydroxy-flavanone in 20 ml of acetone is mixed with an ethereal solution of 5 g of diethylaminoethyl chloride and 1 g of anhydrous potassium carbonate, boiled for 20 hours, then stirred into water and extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, the residue is dissolved in ethanol and the solution is treated with oxalic acid dissolved in ethanol. After standing for a while, the oxalate of 3-ethyl-6. (2nd diethylaminoethoxy) -flavanone crystallizes out, mp 134-1350.
3-Methyl-6- (2-diethylamino ethoxy) flavanone, hydrochloride, m.p. 168-1700 is obtained analogously.
c) A solution of 1 g of 3-methyl-6-hydroxy-flavanone in 6 ml of pyridine is mixed with 1.1 g of sulfamic acid at 900 and stirred at 900 for 3 hours. It is cooled, washed with 30 ml of ether, the pyridine phase is mixed with 17 ml of 12% sodium hydroxide solution and 12% of pyridine, separated off, washed again with ether and evaporated. The sodium salt of 3-methyl-6-hydroxy-flavanone-6-sulfuric acid ester crystallizes from ethanol, mp 178-1800.
d) 1 g of 3-n-propyl-6-hydroxy-flavanone is heated on a steam bath for 30 minutes in a mixture of 5 ml of dry pyridine and 5 ml of nicotinic acid chloride. It is poured into water, filtered off with suction, dried, dissolved in a little ethanol and the hydrochloride of the nicotinic acid ester of 3-n-propyl-6-hydroxy-flavanone is precipitated with ethereal hydrochloric acid. F. 168-1700. The free base is obtained from the hydrochloride with sodium hydroxide solution and by fractional crystallization from methanol in cis- (F. 131-1330) and trans-3-n-propyl-6-hydroxy-flavanone. 6 nicotinate (F. 90 920) Cut.
e) 1 g of 3-methyl-6-hydroxy-flavanone is heated to 500 in 5 ml of pyridine and 5 ml of acetic anhydride for 5 hours.
After cooling, water and chloroform are added, the residue is separated off, the chloroform layer is washed several times with water and the chloroform is distilled off.
3-Methyl-6-acetoxy-fiavanon, mp 127-1290 (methanol) is obtained.
3-Ethyl-6-acetoxy-flavanone, F.
107-1090 (methanol).
f) To a solution of 20 ml of phosphorus oxychloride in
210 ml of absolute pyridine are stirred at 50 in
Dissolved 7.5 g of 3-methyl-6-hydroxy-flavanone for 15 minutes and added dropwise to 100 ml of pyridine. The mixture is left to stand at room temperature overnight, poured onto a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid and heated in a steam bath for 90 minutes. After cooling, the mixture is extracted with ethyl acetate, the extracts are washed with dilute hydrochloric acid, dried over sodium sulphate and filtered, the solvent is distilled off and 3-methyl-6-hydroxy-flavanone-6-orthophosphate is obtained.
Example 2 a) 1 g of o-benzylidene-2-hydroxy-5- (2-diethylaminoethoxy) -propiophenone, obtained by condensation of 2.Hydroxy.5. (2.diethylaminoethoxy) .propiophenone with benzaldehyde in aqueous methanolic sodium hydroxide solution at room temperature, is heated in 50 ml of ethanol in the presence of 1 g of p-toluenesulfonic acid for 2 hours at 1300 in a bomb tube. It is cooled, dilute sodium hydroxide solution and chloroform are added, the mixture is separated off, the chloroform layer is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in ethanol and mixed with ethereal hydrochloric acid.
3 .Methyl.6. (2.diethylaminoethoxy) -flava-non-hydrochloride is obtained, mp 168-1700.
b) 0.5 g of the hydrochloride obtained as above is shaken with 2 ml of dilute sodium hydroxide solution and 10 ml of ether, the layers are separated, the ether phase is dried over magnesium sulphate and an excess of methyl iodide is added. The 3-methyl-6- (2-diethylaminoethoxy) flavanone methoiodide which has precipitated after standing for 24 hours is filtered off.
Example 3
1 g of 2-hydroxy-5-benzyloxypropiophenone and 0.5 g of benzaldehyde are dissolved in 10 ml of ethanol, 5 g of 50% potassium hydroxide solution are added and the mixture is shaken for 5 minutes.
Water is added, the product is filtered off with suction, washed carefully with water and 3-methyl-6-benzyloxy-flavanone is obtained which, without further purification, is hydrogenolyzed in 40 ml of ethyl acetate saturated with hydrogen chloride in 5% palladium-on-carbon at 350 until the calculated amount of hydrogen is absorbed becomes. The catalyst is filtered off, the solvent is removed and the 3-methyl-6-hydroxy-flavanone obtained is recrystallized from benzene. F.
174-1760.
Example 4
2 g of 2-hydroxy-5- (tetrahydropyranyl-2-oxy) -propiophenone are reacted with benzaldehyde analogously to Example 4 and the crude 3-methyl-6- (tetrahydropyranyl.2.oxy) .flavanone obtained is boiled for 2 hours with 5 % aqueous ethanolic hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred into water and worked up as in Example 1 a).
3-methyl-6-hydroxy-flavanone is obtained, mp 174-1760.
PATENT CLAIMS
I. Process for the preparation of 3-alkyl-flavanones of the formula I.
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