DE1543245A1 - Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteronderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteronderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-aor-progeeterott-dörivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren sur U^rstelluug
einer Gruppe von neuen Steroiden der Foreel I
worin
B ein© freie» veresterte oder
ver&therte Hydroxy gruppe be~>
deutet.
ü-is Verbindungen der Forael J können ale Araneimittel verwendet
werden uad weisen insbeeonder© eine gute progeetative
Gegenstand der Erfindung ist deenauh ein Verfahren aur Herstellung
το» lü»MethylLen~i9-nor-progeeteron~derlvaten der obigen Formel Γ
das tiarin besteht, daß man in an sich bekannter Weiae ein
3(6}-Dihydro=10-carboxy-i6-eethylßn=19 nor-pregnan-dertv«t der
Forasal Ha
!'&3 Krcrin
;fj, υ R1 eine fr«ie oder veresterte
1 '" «ydroxygruppöj
R2 I ! ;
Jift
R0 oJne frei« oder verkaterte
Carboxy gruppe badeutani und
il die oben angegebene Bedeutung
hat
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ÖAD
nacheinander in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig Bit
einem Bilden Oxydationsmittels einem Deearbo:sy?Lierungemitiel und
gegebenenfall» einen für die Veresterung oder Veretherung von
tertiär3n Hydroxygruppen bzw, für die Verseifung von vereiterten
tertiäran Hydroxygruppen üblicherweise angewandten Mittel behan~
dolt mit der Maßgabe» daß aan evtl., vorhandene Reste R. bzw» Rg8
die eins veresterte Hydroxy- banr, eine veresterte Carboxygruppe
darstellen.; vor dor Oxydation bzw,, Decarboxylierung>
gegebenen» fälle partiell, ^emeift» oder daß man
ein 4(5)= bzw, S^öJ-Dehydro^iQ^forrnyl i6»«9thy7.en~19=nor~pregnanderivat der /ormel XIb
worin
Λ3 ^-
oder =0 bedeutet;
R und H. die angegebene Bedeutung haben, und in 4x<5~ oder in 5„Ü=*
Stellung entsprechend deu gestriohelte<3 Uinien in der Formel
ein® C=O-DoppeItoladung vorliegt ^
rait sauren oder alkalischen Mitteln behänd alt, oder daß saan
ein 4(5)«= bxw. 5(6)«Dehydro-iO-oyani lö-sietüiylen-iO-nor-prsgnan=
derivat der Forael TIo
woran
U und K„ die angegebene üedeutuag
haben und in 4C5~ odor In 5;6-SteHlung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel
eine C=C=DoppeJbindung vorliegt»
nach vorübergehender Ketalisierung der CO*Gruppen alt «Ines Alke,Jl:
■etall in Gegenwart eines Alkohols oder mit einem Alkaliamid behandelt und anschließend hydrolysiert und daß nan gegebenenfalls
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3 -
8AD
die auD don Aufgangeprodukten lib bzw. Ho se erhaltenen Verbindungen Kit eiηan milden Oxydationsmittel und/oder einen für die
Veresterung bzw* Veretherung von tertiären Hydroxygruppen bzw,,
für dl ο Verseifung von vereiterten tertiären Hydroxygruppen
üblicherweise angewandten Mitteln behandelto
Genäfi der ersten Aueführuagsfora des Verfuhren» nach der Erfindung können die 16-MethyIen*19-nor-progeeteron-derlvate J1 aus«
gehend von eine» 5(6)-Dehydro 16=«ethylen-steioid der oben ange
gebenen Formel XIa.- hergestellt werden^ Der liest Ά, Ib Ausgangs»
produkt Ha kann eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine frei« oder alt niedere« Acyl, insbesondere Aoetyl.
veresterte Hydroxygruppen der Rest H2 ein» freie oder ein» alt
eine«, Alkohole Insbesondere eines niederen Aliranol wie Methanol
oder Aethanol veresterte t-arhoxygruppe bedeuten» Den in 17-Stellung befindlichen Rest R kosat die Bedeutung elnor freien oder
vereiterten Hydroxygruppe zu. Die 17o«Hydroxygrupp<ä kann hierbei
mit de« Aoylrest einer organischen Säure« z., B, einer substituierten odor uneubstituierten aliphatischen, oyclcaliphatlsehen oder
aronatischen Carbonsäure mit vorzugsweise 2 bis 18 C-Atomen v z.. U
Essigsäure( Propionsäure;, Buttersäure;, Tr^Hetkyleeeigsäure,
L'ycXopentylpropionsfiurej Phenyl propionsäure, Ihenyleesigsäure,
Caprone&uret Gaprylsäurer Palsltinsäure. iJndecylens&ure, Benzoe
fäureB Hexahydrobenzoesäure, sowie einer Ifalogenoarboneäure wie
Chloressigsäure oder Mit dea Acvireet elnor anorganischen Säure
wie Phosphorsäure oder Schwefeleäuroc verostert sein,
Die 3fi~ilydroxygruppe der Ausgangsverbindurigen Ha wird naoh dieser
^ ue führungshorn der« er findung s? geisäiJeo Verfahrens durch Behandlung
sit eines mildem C^iiatlonsfliittejl in an sich bekannter Weise In
eine 3-Ketogruppe Ub»rfUhrt wobei eine evtli- in 3=üteliving vor*
liegende veresterte L1H üruppe vor der Oxydation verseift werden
icuß, Diese Verfuhrcß8Btuf£>
Mann alt den für die Oxydati·:α von 3-Hydroxy zu 3-Ketogruppen bei Stifroldeo Üblichen Metho&«n durchgeführt werden Ale Qxydationsiilttel koesion vor allea Lüftungen von
/ifäure in inerten Lösungeeittaln, z„ B Chrom-
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BAD
schwefelsaure in Aceton oder Pyridin bei niedrigen Temperaturen»
z, Bf, etwa 0 bis etwa 400C oder Gemische von Bleitetraaoetat mit
Pyridin oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Hexan oder Chloroform, in Frage,, Sofern Im Ausgangsprodukt eine
veresterte OH-Gruppe in 17-Stellung vorhanden ist, kann die
Oxydation der 3«Hydroxygruppe auch unter den Bedingungen einer Oppenauer«Dehydrierung durchgeführt werden., Hierzu verwendet man
beispielsweise Lösungen von Alureinitm-tert -butylat oder »isopropylat und Aceton oder Cyclohexanon In einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluolλ Die Reaktion wird vorteilhaft unter
Kochen an Rückfluß durchgeführt λ
Die Oxydation kann man auch mikrobiologisch* beispielsweise unter
Verwendung von Mikroorganismen der Gattung Flavobaoterlum dehydrogonane durchfuhren Als Nährlösung für Flavobaoterlum dehydroge™
nans verwendet man z., B, eine auf pH 6,8 gepufferte Lösung eines
Hefeextraktee in Wasser., Nach etwa 10 bis SSOstündlgem
Wachstum bei ca. 280C setzt man der Bakterienkultur das Ausgangs»
steroid zu«, Die Bebrütung wird unter Belüftung etwa β bis 10 Stun
den fortgesetzte Den Fortgang der Reaktion kann man gegebenenfalls
durch Messung des UV-Spektrums oder dUnnschiohtohromatographlsoh
kontrollieren„
Bor Rest R„ des Ausgangsprodukts IXa wird nach an sich üblichen
Decarboxylierungsmethoden abgespalten, wobei eine in 19-Stellung
evtl, vorliegende veresterte Carboxygruppo zuvor in an sich bekannter Welse« je., B., durch Behandlung mit sauren oder alkalischen
Mitteln, vorzugsweise mit sohwach alkalischen Mitteln wie einer
wäfirlg alkoholischen Lösung von Natriumhydrogenoarbonat verseift
werden muß,
Men kann die Deoarboxylierung beispielsweise durch Einwirkung vcn.
anorganischen oder organischen sauren„ Insbesondere von Mineralsauren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einem geeigneten
Lösungsmittel t vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol
bei erhöhter Temperatur, z> Bc bei Siedetemperatur des zugesetzten
/nan
A*»v«v.· «»*«»*»«*«»,. .~»«-» —^» die Carboxygruppe durch Einwirkung von Alkalien- beispielsweise von tertiären Basen wie
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Trialky!aminen» Pyrldln, Chinolin, Teoohinolln in der Wärme,
ζ. Β« bei etwa 70 bie 130°C und nachfolgende Behandlung mit an»
organischen, basischen Verbindungen wie Natronlauge, Natriunacetat^
fttitriumbicarbonat in einem niederen Alkohol bei Raumtemperatur
abspalten Bei der sauren Decarboxylierung von 10~Carboxy--=lö«
methylen-iO^nor^Steroiden* die eine 3-Ketogruppe und eine 5(ü)=>
Doppelbindung enthaltet^ wandert hierbei die 5(ü)-Doppelbindung
in 4(5} Stellung» während man bei diär Decarboxylierung ait
tar ti Ar en Basen zunächst Gemische von ö(6)-Dßhydro- und 5(10)»
Dehydro-Verbindungen erhält, die durch Behandlung ait anorganic
eohön Basen, z<
B« ait verdünnter Efvliuahydroxydlosuag in Methanol
toei fiaumteaperatur in die gewünschten 4(5)-l}fhj'dro~3-keto™steroid«-5
isoaaerioiert warden,
Iw eaätoaeii Fällen ist es günstig dts saure Abspeitung dar
gruppe in Gegenwart eines organieohen Uydraziäfi^ ineaeeondere in
Ongenwart eines Oirard-Heagenees wi© «nrardileagene T vorKunehBea
Die Anwendung von öirard-asagens let besondere dams vorteilhaft^
wisffia evtl.; unerwünschte Nebenprodukt®; die kein« Ketogruppen enthalten,, zueäi^liih sia den z* B1 durch Oxydation erhaltenen 3-Xeto«=·
isa aea&tioasgeiaisoh vorliegen, ">u.roh Zusatz'von- Gi»rd~
können die Ketoverb-indungen in ihra wüJiiijorJlöslichesi
Addukte übergeführt und von den waBiterunloslichen unerwünschten
Nebenproduktsas ζ-B0 durch Aetherextraktlon"getrennt werden, Die
Girard-j^erivate der 3=Keto»ateroide lassen sich anschließend leioiiL
in. &a «loh. bekannt er Weise, z., B-. duroh die Stnwirkung von Saurem
bfli Aaumfcenperatur wieder in di* zugrunde Hegenden Ketoverbindura=
gea zuriickspaiten, Hierbei tritt gleichzaitig eine Decarboxylierung ein, eo 4aB mar*:, aus Steroide^ die ein» freie lü-Oarboxy5=·-
'5äithaltenf auf di««^© Wege die entsprechenden decarboxyIi^i =
Verbindungen-der Formel 1 erhSItf
Ferner ist es attglieh« die Jöecarboxylierung rein thermisch, z
durch Erhitaon der iii---Carfeoxy=i9-nor«ateroide :u?f 'y-ä..a^.xi.i\Wi-äi
JBifctel itfie Farafiin,
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Die Veresterung erfolgt is au eich üfeliehar W«use «it anorganic
eches;. oder organischen bä-urun bzw. üaren zur veresterung geeigne»
ten i/.jrivateab vor ailea uki, ä&urfcunuyüritton biw- - halogeniden«
insbesondere -Chloriden Auf diese» Weg können beispielsweise die
bei der oben gegebenen Definition des ileste* U angegebenen Saureres
te, z, b ein OarboQsHururest alt 2 bis 18 U-Atossn wie Aoetyl
euer der Acyln»st einer Bicarboneäur» wie Oxal oder Dernetflafüure,
einer AaAnocar^onöäure oder einer Alkyl - odar üiaikytavinoearbon»
säure in 17-steJillung eingeführt «erden. So lasaeti sich auch
wskiia«r/,ösliehe l7~Eeter d«r For*el 3, b^ä.öplsluweiue LT-Phosphat«
oder das 17«Sulfat., -"Suoclnut oder --Oxalat heretel üetu
Die Vertttiierung einer in 17-üteAJung öOfindiichen /roifcß Oll-tiruppe
erfolgt in am steh ütoiicher Weiaa. z. U nach der WlHiaiaBon¥e'Chi'r»1
Kethoii«; Hierbei wird dl© lfa=*Hydroxygr«pj>e wie an etch üblich ia
eins tt-ONa^iruppe bsw-, In 17 ilaliogen überführt und anqchi.JöBend
einee reiiktioiiieiäfeigea Alkylester . tsinbesonderti ein«« niodertn
; 2·. B- elt einen Aiky'loblorid, -broaiü, - jodid oder
JDiaikylaui fat J z. « Uteethyleuify.t oder Dl&thyl~
bsw i&i% eine» niudsrsiu Matrinwaiiiohoütti, bt>t»pieAflweiae
N»Atriuw-wethyAat oder -äthyJtat magrestzt* üan arbeitet hierbei
vorsEugewele© lnei T««pwratwrs>n von «tw& ΰθ ϋύ» loo0C «nd iß eines
inurtwn LöautsgesBittsl, tiesondera gUoßtig f.et «■»,, dl© Ye rü the rung
durch Klnwirkung vou Aäkylhologenl^vn *ui «it® 17-ilydroxy-iJtoroid«'
in üegenittürt von friech gefälltes iiilbdritxi-ft tu-.ir bilbejrcarbonat
if'di itauatoaperntur oüsr etwas höher vr T*öp»retu3r ausführen.;. Man
arbeitet hierböi in βλ !geseilten in αϊλ-βμ iavrt^n pcF.fciren Löttungs-slttel
wie ζ M. Poraenid. Dlmstiiy'funa^wid iid-&r ültuethylsulfoxld-
Außer de» könii«n nach der
voriiandwsie verePt&rte Uydroxygrup^&^> taIt «n e JLsJi f*it till* V-ereel* iung vow vertatsirt<i»»i tertiären C-H -C?r«pip#» UbHiuls*»» wöt-h^den in Freiheit geeetsst werde«, iile Verseifiätg von verueteridn 17-Uydroxy« £H0t ö.t^h s ü ©it starken A?,ka!.t^n wJh oljioa Alkali-' I oder -curiio5),At fcolspielfweiöö Natrlanhydroxyd, Kalium-
voriiandwsie verePt&rte Uydroxygrup^&^> taIt «n e JLsJi f*it till* V-ereel* iung vow vertatsirt<i»»i tertiären C-H -C?r«pip#» UbHiuls*»» wöt-h^den in Freiheit geeetsst werde«, iile Verseifiätg von verueteridn 17-Uydroxy« £H0t ö.t^h s ü ©it starken A?,ka!.t^n wJh oljioa Alkali-' I oder -curiio5),At fcolspielfweiöö Natrlanhydroxyd, Kalium-
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hydroxydj. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einen geeigneten
Lösungsmittel; av B, in wäßrige« Alkohole. sweckHäßig bei erhöhter
Temperatur, a. B.. zwischen etwa 00 uud etwa 100°üf durchführenf
Die Oxydation der 3-liydroxygruppe t die Decarboxylierung und gegebenenfalls die Verseifung bzw* Veretherung oder Veresterung in
17-Stallung läßt sich bei den Ausgangaproclukten Ha nacheinander
in beliebiger Reihenfolge oder auch gleichzeitig ausführen,. In
einer bevorzugten Ausführung β fora d?r vorliegenden Erfindung
werdeiL Verbindungen der oben angegebenen Formel Ua9 in denen H1 OH
und K^SS- bedeuten ( durch Oxydati or?, anschließende Decarboxylierung und 17*Veresterung in Verbindungen dar Formel I überführtj.
wobei die Decarboxylierung und die 1?«Veresterung gleichzeitig
oder nacheinander erfolgen können. Als Zwischenprodukt tritt bei dieser Aus führung β for« ein a^Keto-öCey-dehydro'iO^cerboxy-'iT- *?.«*
i9-nor=steroid auf (R hat die in Formel X angegebene Bedeutung)«
Ferner gelangt »an ebenfalls vorteilhaft hu Verbindungen der
Formel I, in denen H eine veresterte OU-üruppe darstellt« indem
nan ein 5(6)~Dehydro«i(i«methylen steroid der Formel JIa1J worin
H1 =0Ht H2 = COOH und It eine veresterte Oll-üruppe bedeuten,
oxydiert und anschließend decarboxyltert Bei Verwendung eines
Ausgangsprodukteis JXaj das in 3 ·, 17- und ϊ 0-stel Jung veresterte
OiI-Reste bzw. eine veresterte Carboxygruppe enthalte kann gegebenenfalls zuerst partiell unter milden Bedingungen, 2-, B- durch
Behandlung mit Salzsäure oder Acotylchlorxd in Methanol bei Raumtemperatur die 3-Hydroxygruppe freigesetzti dann zur 3«-Ketogruppe
oxydiert, anschließend die 10 Carboxygrupjxe partiell, z„ Bc durch
Kochen mit w&Orig-metkanoiIsche* Natriumcarbonat, freigesetzt und
zum Schluß decarboxyliert werden. Man erhttlt so ebenfalls Verbindungen der Formel T1 in denen U eine veresterte Uydroxygruppe
bedeutet.
Sofern die vor der Oxydation bzw vor der Decarboxylierung er·
forderliche Verseifung einer gegebenenfalls in 3- bzw.. 10«>Stel»
lung vorliegenden vereaterten OH- bzw. COOH-öruppe mit starkem
Alkali durchgeführt wird( wird eine evtl. in 17-Stellung vor»
handene veresterte ou-Gruppe ebenfalls mit verseift,
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bad or-^JL
In einer weiteren Aueführungeform des erfindungsgemäßen Verfahreni
werden die 4(5)- bzw* 5(6)-Denydro»10-for«yl»i6««ettaylen-i9<-nor<~
pregnan-derivate der oben angegebenen Formel Hb durch Behandlung
■it eauren oder alkalischen Mitteln unter Abspaltung der IQ-Fornylgruppe In die gewünschten Endprodukte I überführt« 2« B,
kann die Pormylgruppe aus den Aufgangeverbindungen Hb alt starken
Säuren, vor allen Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure
bei höherer Temperaturs z, B0 durch mehrstündiges Kochen der
Ausgangsverbindung alt Säuren in einen inerten Lösungsmittel,
abgespalten werden0 Als Inerte Lösungsmittel können Z0 B0 Aether
wie Diäthylather> Dloxan oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder
ohlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform vorzugsweise jedoch Alkohole wie Aethanol angewandt werden.
Eine gegebenenfalls in 17~Stellung in den Ausgangsprodukten Hb
vorliegende veresterte Oü-Qruppe wird in all gene inen bei alkall«"
scher Abspaltung der Fomylgruppe nit verseift9 jedooh nioht bei
saurer Abspaltung der Fomylgruppe, Eine evtla in 3-Stellung in
Ausgangsprodukt vorhandene veresterte Ott-Qruppe wird während der
Abspaltung durch saure oder alkalische Mittel verseift«
Ferner können nach der Erfindung In einer weiteren Ausführungsform die Verbindungen 1 hergestellt werden» inden nan aus einen
4 (5)- bzw« 5(e)-Dehydro-10-cyan-lö-nethylen-19-nor-pregnanderivat der oben angegebenen Forme1 Ho nach vorübergehender
Ketal!eierung der Ketogruppe die Nitrilgruppe durch Einwirken
eines Alkalinetalls in einen Alkohol oder durch Behandlung nit einen Alkaliamid in an sich bekannter Welse abspaltet« Die Auegangsverbindungen Hc werden hierzu vorteilhaft in einen wasserfreien Alkohol ρ icB, Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls zusammen nit einen inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Dioxan gelöst und nit der Suspension eines Alkalinetalls oder eines, gegebenenfalls in situ gebildeten, Alkalianids zur Reaktion gebracht«
Die Umsetzung wird sweoknäOigerwelse bei höherer Temperatur, z« B0
durch Kochen an Rückfluß, zu Ende geführte Insbesondere werden
Suspensionenvon Lithium, Natrium, Kalium oder Natriunanld verwendet , BIe erhaltenen Addukte werden in an sloh bekannter ¥f3lsep
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zo B0 diaroh Zusatz von Alkohol und Wasser sum Ueaktionsgemlseh,
hydrolysiert uisd dia βο entstandenen i9-«or-V©rblnäungen der
»el lP ζ,-, Bc durch Extraktion oder durch Ausfällen in Wasser»
gegebenenfalls unter kühlungp isoliert- Gegebenenfalls in den
Auegangeverbindungen JIc in 3« und/oder 17-Stellung enthaltene
veresterte Hydroxygruppen werden bei dieser Ausführungsform Mit
verseift.-,
Die vorübergehende Ketalisiarung der Ketogruppen erfolgt in
Üblicher Weise, Z, Ii>
kann man die Auegangeprodukte Uc durch 3 - 30stündiges Kochen Mit p=Toluolsulfonsäure und einem Glykol
wi© Aethylenglykol In Benzol und aoeotropes Abdestillieren von
Bsnsol/Waeser in die 20-JCetala bssw, 3t 20 Dik©taleP Js41 D0 in die
entsprechenden Aethylenketale überführen, während die hydrolytic
sehe KUokspaitttng zum 2O=Keton bzw: 3^20 Diketon beispielsweise
durch Behandlung mit verdünnter anorganischer Säure wie Schwefel« säur θ in ©imeia geeigneten Lösungsmittel vie Methanol bei Hau»=
temperatur oder am Rückfluß erfolgen
Sofern in einer durch Abspaltung der Forsiyl= bsw:. Cyangruppe aus
43!R Ausgangsprodukten XIb bsw» IJc erhaltenen Verbindung in 3-.stellung
eine OH^Gxuppe vorliegt, wird die»© anschließend mit
Mitteln,, die üblicherweise für die? Oxydation von 3-Hydroxy- au
3-Ketoatercidei7, verwendet werden und im ILaimsn der ersten Aus°~
führ-un.gBforn des vorliegendea Verfahrens schon näher beschrieben]
SiHd9 in die entsprechende 3-Ke to verbindung umgewandelt:.
In den aus uen Aungaagsprodukten JIb bsw, lic wie vorstehend beachrifiben
-hergestellten Verbindungen gegebenenfalls in 17-Stellung
vorhandene frei© Hydroxygruppen können„ faille erwünscht„
durch an sich übliche Methoden,, die bei der ersten Ausführungen
form <1®B erfiuclungBgeeaßen Verfahrens b©«chrieben eind, ver-'
oder veräthert werden, Bevorzugt wird di« Vereaterung mit
,, Säarehalogeniden oder Säureanhydriden, dl© Veretherung
der Williame*»'sehen Methode oder mit eimern Alkohol in
Gegenwart von frisch gefälltem Silberoxid oder Silbeibydroxid
909837/1479 e ^ °ni
oder Silbercarbonat durchgeführt. Sofern in 17-Stellung nach der
Deformylierung und gegebenenfalls nachfolgenden Oxydation der Ausgangsverbindung Hb eine veresterte Hydroxygruppe vorliegt, kann
diese, falls erwünscht, mit an sich üblichen Methoden, z.B. mit starken Alkalien zur freien QH-Gruppe verseift werden.
Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren nach der Erfindung können
wie folgt hergestellt werden: Ein 3ß-Acyloxy (vorzugsweise Aeetoxy)-16-methylen-17a-hydroxy-5(6)-pregnen-2O-on
wird mit unterhalogeniger Säure, z.B. mit HOBr, in 3ß-Acyloxy (vorzugsweise Acetoxy)-5a-halogen
(vorzugsweise -brom)-6ß~hydroxy-16ß-halogenmethyl (vorzugsweise
-brommethyl)-16,17a-oxido-pregnan-20-on überführt, das durch Nitrosierung
die entsprechende 6ß-Nitrosyloxy-Verbindung ergibt, die
ihrerseits anschließend durch Bestrahlung mit dem Licht einer
Quecksilberhochdrucklampe zum 3ß-Acyloxy (vorzugsweise Acetoxy)-5ahalogen (vorzugsweise -brom)-6ß-hydroxy-16ß-halogenmethyl (vorzugsweise
-brommethyD-16,17a-oxido-19-oximino-pregnan-20-on umgesetzt wird.
Aus den Oximen können durch Entoximierung, anschließende Oxydation
und nachfolgende Enthalogenierung in an sich üblicher Weise über das 19,6-Hemiacetal und das 19,6-Lacton der 3ß-Acyloxy (vorzugsweise
Acetoxy-5a-halogen- (vorzugsweise -brom)6ß—hydroxy-16ß-halogenmethyl
(vorzugsweise ~brommethyl)-16,17a-oxido-pregnan-20-on-19-säure
die Ausgangsprodukte der obigen Formel Ha, in denen Rg eine
freie Carboxygruppe und R eine freie Hydroxygruppe bedeutet, hergestellt werden. Durch Veresterung bzw. Verätherung in üblicher Weise
erhält man hieraus die entsprechenden Verbindungen der Formel Ha, in denen Rp bzw. R eine veresterte Carboxy- bzw, eine veresterte
oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten. Durch Verseifung nach üblichen Methoden, die gegebenenfalls partiell durchgeführt wird,
erhält man Ausgangsprodukte Ha, in denen R1 eine freie Hydroxygruppe darstellt.
Ausgangsprodukte Ha, in denen R1 = OH und R3 = COOH bedeuten,
können ferner auch aus einer entsprechenden 3ß-Hydroxy-10-cyan-19-nor-
oder einer 3ß-Acyloxy-10-cyan -19-nor-Verbindung durch
alkalische Verseifung im Autoklaven erhalten werden.
9O 9 8 3 7 / U 7 9 e"
Die Ausgangeprodukte dar obigen Foriaeln IXb bzw\ XIc können aue
den entsprechenden i6~Br oma® thy 1^16,,lTci-oxidij-iii-oxiBiitto^Verbin-dungea Ijsw, deren 19»Nitrosoiaoaeren in dinerer Fona durch
Hydrolyoe bzw.. Dehydratisierung und nachfolgende Einwirkung von
Zinkstaub in Sisesoig erhalten werden.
Nach den Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung erhtU t
Ban be !spiel ewe! σ e die folgenden i6-Methylen«i9=nor-progeeteron=<
derivate: 16=Methylen=i7a-hydroxy«19-nor'4~pregnen=>3,20-dion sowie
das lT-Poraiat;, «Acetat, -»Propionate -Butyratf ~Valerianatp
~Capronatt -Heaioxalats -Hemieuccinat( -Phosphat oder -Sulfat
dießer Verbindung,, ferner ie-llethylen-lTa-iiethoxy-ie^nor^-pregnen-3,20-dion, i6-Methylen«17a=>Äthoxy-i9-nor-4*pregnen«3,20-dion.
Die neuen Verbindungen können in Gemisch Bit Ubllohen Arzneieittelträgern» gegebenenfalls in Kombination alt anderen Wirkstoffen;
z* B, anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale
Applikation in der Huisan- oder Veterlnärnodizin eingeeetzt «erden,
Ale T-rttgersubstanzen Icosaen belppisXeweise pflanzliehe öle» Poly»
ftihyXenglykolo,, Gelatine» Mi Ich rucker. Stärke, Magnesluiaetearatp
TaIk9 Stoaririr Cholesterin uow„ in Frage, Die Substanzen können
In Fora von TebXettenr Pillen, Dragee·„ Emulsionen oder Löoungen
verabreicht werden. Selbstverständlich können dazu auoh noch die üblichen Hllf86toffep wie Koneerviarungs-, Stabilieierunge« oder
NetseAttel. ssugeoetzt werden« Vorteilhaft verabreicht «an die
Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,3 bis 2OQ ng.
BAD 909837/U^9
12 ~
ta» 154324α
300 ag a$i7a~Dihydroxy«16~aethylen~iO»carboxy~19«-nor»5~pregRen~
20=on werden in 100 nl absoluten Aceton (über Kalluaperaanganat
destilliert) gelbst und unter Stickstoff bei 0 bis 40C tropfenweise alt 0F,36 al einer Chroaschwefelsäureltisung (hergestellt
duroh Auffüllen eines ueaieohes aus 27 g Chroatrloxyd und 23 al
konzentrierter Schwefelsäure alt destilllertea Wasser auf ein Voluaen von 100 al) versetzt* Anschließend wird l/2 Stunde bei
2 bis 4° gerührt und das Aceton in Vakuum anschließend abgesogen«
Der Rückstand wird alt 100 al Elswasser versetzt;, und die organische Phase wird anschließend aehmals alt Chlorofora extrahiert..
Die vereinigten Extrakte ergeben*, getrocknet und zua Rückstand
eingeengt, 300 ag eines öligen Harzes..
Zur Aufreinigung und Decarboxylierung wird der Rückstand in
25 al Methanol gelöst und alt 8S3 al Eiswasser und 418 ag
Crirard-Reagens T 1 1/2 Stunden aa Rückfluß gekocht« Das Oeaisoh
wird anschließend alt Bis gekühlt und hierauf in 120 al Eiswasser, das 6f7 g Natriuacarbonat enthält» gegossen; die nicht»
ketonischen Bestandteile werden mit Aether extrahiertο Hierauf
wird die wäßrige Lttsung alt konzentrierter Salzsäure bis pH 2
angesäuert, über Naoht stehengelassen und ait Aether extrahierte
Nach dea Trocknen und Abdaapfen des Aethers verbleiben 110 ag eines Harzesa Die ohroaatographisehe Reinigung über eine Dünnschichtplatte liefert farblose Kristalle von i6«-Methylen-lTa=
hydroxy-i9~nor-progesteronc Ausbeute 60 ag; Fp^ 234 - 235°C;
λ—,τ 239 s 5 na (Extinktion O6 55 bei c = 0s00i) in Aethanol*
328,5 ag l6~MethyLön-17a-hydroxy-19~nor~progeeteron werden in
einea Qeaisch von IO al £ssigsäureanhydrldt 20 al Eisessig und
Ot2 g p=Toluolsulfonsäureaonohydrat 20 Stunden bei Rauateaperatur stehengelassene Anschließend wird das Reaktlons&mlsoh
in Eiswasser gegossen, ait Aether ausgeschüttelt» hierauf die
Aetherphase alt Natriumcarbonat und Wasser bis zur neutralem
erhält lG-Methylen-^a-acetoxy-ia-nor-progesteron, Fp. 178 -
(aus Methanol). Analog erhält man mit Capronsäureanhydrid das
le-Methylen-^a-caproyloxy-ie-nor-progesteron, Fp. 135-136°C.
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BAD OP1;
200 g 3ß-Hydroay-i6-Methyl«-16ei7"OXidO"5-=pregnen-20-on werden in
750 al Pyridin und 750 al Essigsäureanhydrid gelöst und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt* Das Reaktionsgemisch wird in 6 1 Wasser eingerührt, der gebildete Niederschlag nach 2 Stunden
abfiltriertj mit Wasser ausgewaschen und über Phosphorpentoxyd
ia Vakuum getrocknet« Man erhält so 220 g 3ß»Aoetoxy-18-methyl==
16cn&-oxido-5~pregnen~20~on vom Pp c 176 - 18ü°Cp der sich nach
Umkristallisation aus Aceton auf 180 - 182°G erhöhto
193 g der so hergeetellten Verbindung werden in 5 1 Essigester
geluet» Anschließend wird bei 30 - 400C so lange Saisseäuregas
eingeleitet, bis eine Gewichtszunahme von ca., 400 g eingetreten ist* Nun wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht t anschließend im
Vakuum auf Oa1 1 1 eingeengt, gekühlt und der kristalline Niederschlag abgesaugt,.- Ausbeute; 176 g 3ß-Acetoxy-i6'=methylen->17a=
hydroxy-5=pregnen«20»on vom Fp* 199 - 2030Cj, der sich nach Um--=
kristallisation aus Essigester auf 205 ~ 207°0 erhöht,
(a)D - 148,δ
77f 3 g des so hergestellten 3ß~Acetoxy-16-aethylen-17of-hydroxy"·
5-pregnen-2O=ons werden in 400 ml absolutem Dioxan suspendiert
anschließend mit 50 ml 0j,26-molarer Perchlorsäure und unter
Rühren hierauf bei einer Temperatur von + 5 ~ + 15°C in mehrere
Portionen mit 69 g N-Broaacetaaid versetzt,- Anschließend wird
3 Stunden bei 10 « 150C gerührt, wobei nach ca, 1 Stunde eine
klare Lösung entstehto Das Reaktionsgemisch wird in 700 ml einer
10 ^igen wäßrigen Natrlumsulfitlüeung eingerührt und über Nacht
bei O0C stehengelassen* Auebeute nach Absaugen und Trocknen
HO & Rohprodukt; Pp, 130 - 139°C (ΖβΓβΛ); (a)D - 20,8°^ (CHCl3),
Nach dem Absaugen des amorphen Niederschlags wird das noch
feuclite Produkt in Chloroform gelöst, alt Wasser neutral gewaschen5 im Vakuum zum Rückstand eingeengt, der Rückstand in
14 ~
9 0 9 8 3 7 / U 7 9 ßAD
500 al Aether aufgenoaaen und nach kurzer Kühlung la Eisbad abgesaugt* Ausbeute: 73 g relnee 3ß-Acetoxy-5a-broa~6ö-hydroxy-I6ö-bro*eethyl~16 lTa-oxido-pregnan-^O-on roe Fp, 1610C (Zers*)>
(a)D =-23v5° (CHCl3),
180 g der so hergestellten Broaverbindung werden In 800 al
trockene« Pyridln bei Rauetemperatur gelöst» Bel O - 50C «erden
anschließend unter Rühren und unter Stloketoffataosphäre oa, 21 (
Nitrosylohlorid eingeleitet bis sur bleibenden Blauf&rbung,
Hierauf rührt man das Heaktlonsgealsoh In 1 1 Elswasser ein,
saugt ab und wasoht alt Eiswasser naohe Der Rücketand wird in
Methanol aufgerührt, erneut abgesaugt4 alt kaltea !(ethanol gewaschen und la Vakuua über Caloluachlorld getrocknet.. Ausbeute:
180 g 3ß~Acetoxy-5a~broa>6flMiitrlto-16ß-broaaethyl~iev17a~
oxido-pregnan-20-on voa Pp.. 14β - 1520C (Zers*); (α)^ - 43,4°^
Kitritbande la IR-Spektrua bei 0,65 us
15 g der so hergestellten ββ-Nitritoverbindung werden in 250 al
Toluol gelöst und bei - 200C ait einer Queoksilberhoohdruoklaape
(q 600; 200 Watt) 1 l/2 Stunden in einer ait Methanol gekühlten Zweikaaaerwalze unter Beinststickstoffataosphttre bestrahlt«
Mach dieser Zeit ist la IR-Spektru» einer entnoaaenen Probe eben
keine Nitritbande aehr zu erkennen= Mehrere auf diese Weise bestrahlte Lösungen werden vereinigt, Der in diesen Lösungen beia
Stehen über Nacht bei O0C entstandene aaorphe Niederschlag wird
abgesaugt, ait Toluol und Petrolather gewaschen und la Vakuua
getrocknet« Die Hohausbeute liegt zwlsohen45 und 55 £„ Nach Uakristallisieren erhält aan reines se-Aoetoacy-oa-broa-eO-hydroay-16ß-bro«aethyl-16s17a~oxido«19-oxinino=pregnan-20«=on voa Fp c
1920C (Zerso); (a)ß - 5,250^ (CHCl3)0
5:91 g des so hergestellten Oxlas werden bei 400C in 1 1 Ei»-
essig gelöst, und nach Zugabe von 2CO al Wasser In mehreren
Fortionen alt ö 91 g Natrluanitrit versetzt, Hierauf wird θ
Minuten gerührt bei 4O0C9 anschließend die ReaktIonslösung in
2 1 Eiswasser eingerührt und sofort aehraals ait Methylenohlorid
extrahiert« Die vereinigten Extrakte ergeben naoh Waschen bis
909837/U79 ~- 1
BAD
zur neutralen Reaktion9 Trooknung und Einengen zum Rückstand,
5,6 g gelbos, halbkrlstallines i<}c6-HeaiaoetaX der 30-Aoetoxy-5o-brom-6ß-hydrox3^-16ß-brommethyl-16, 17a-oxido-19-nor-pregnan-20-on-10-carbaldehyd vom Fp. 167 - 170°C.
Der so erhaltene Rückstand wird ohne Aufreinigung In 350 al
absoluten Aoeton gelöst und bei Raumtemperatur unter Stiokstoffatmosphiire alt 3 g Chromtrioxyd versetzt* Nach 4mlnUtlgem Rühren
werden 300 al 50 %lges Methanol zugegeben; das Gemisch wird
hierauf in 2 1 Eisvasser eingerührt und mehrfach mit Aether
extrahierte Die Aetherltisung wird anschließend bis zur neutralen
Reaktion gewaschen, getrocknet und eingeengt; duroh fraktionierte Kristallisation bei Teaperaturen us O0C erhält aan 3„74 g
10,0-Laoton der 3ß=Acetoxy-6ß=hydroxy~16ß-=bromaethy 1-16 517ctoxido~19~nor-pregnan~20-on-10-oar1>one«.ure vom Pp, 205 ~ 2O7°O
(ZerSo)f der nach Uakriβtallisation auf 210 - 212°ϋ ansteigt«
5,74 g do's so hergestellten Lactone werden bei Raumtemperatur
in 500 ml Eisessig geltist, mit 100 g Zinkstaub versetzt und 6
Minuten am Rückfluß gekooht. Anschließend wird durch ein Faltenfilter in 3 1 Elswasser filtriert, mit heißem Eisessig nachgowaschen und das FiItrat mit Chloroform extrahierte Pie ver«
einigten Chlorofomextrakte ergeben nach Vaschen bis zur neutralen Reaktion, Trooknung und Abdeetillleren zum Rückstand nach
Uakristullisation aus Aoeton 3.35 g 3ß-Aoetoxy-16-methylen-17a«hydroxy-t9«nor~5-°pregnen-20-on~10«oarboneäure vom Fp0 223 -2260O9 der naoh Unkrlstallisatloo aus Aether/n-Hexan auf 239 -2400C ansteigt; (a)ß - 170° e
» IG
909837/.1479 bad
4,16 g der so gewonnenen 3ß-Aoetoxy-16«*aethylen-iTa-hydroxy-19-nor-»5»pregnen-20«on-10-oarbcneäure werden In 200 «1 Methanol
gelöst und unter Koohen in Sticltstoffataosph&re alt einer
Lotung au· 4 g Kaliuahydroxyd Iu 8 al Wasser/θΟ al Methanol
innerhalb von 15 Minuten tropfenweise versetzt. AueohHeftend
wird noch 70 Minuten welter gekonnt, naoh Abkühlen alt 50 Wger
Essigsaure angesäuert, la Vakaua sua Hüoketand eingeengt, 4er
Rückstand in Waster aufgenoaaen, Λge»äugt und getrocknet.
Ausbeute: 2,45 g 30{17a-Dlhydro^-ieHMthylen-19-nor~5~B]*gnen-20-on~iO~oarbonsilure voa Fp, 250 -- 2520Cn Der Fp, steigt naoh
Uakrlstallieation auf 262 - 264°C; (a)D - 69,4° (Methanol),
236,3 ag (Oji aMol) 3til7a~Dii(oetoiy-i€»-«ethylen-lo-nor-ö-prfgnen"
20-on~iO-oari>ott*fture-«ethylei!ter nirden in 12 al Methanol gelöst und Ι»ί»έ' Elskühluag tropfenweise alt 0,5 al Aoetylchlorid
versetzt. Naoh 20stündigea Stehen V9I Ranateaperatur wird la
Vakuum auf i/4 des YoJuaene eingeengt, der Rückstand In Wasser
gegossen und der ausgefallene NJledertanlag abfiltriert und ge«
trocknete Der ausgefallene 3ß-Hyaroxr-ie-methyl6n-i7a--acet©xy~
19«.nor-5-pregnen°>?'C|M10~oarDonsäu:re-ae-i!hyle8ter seigt einen
Fp von 107 * IQe0C} der sich naoh ehrivatographlscher Aufreinigung auf 13 2 - 1140C erhöht
100 ag der so hergestellten 36-Hydroxyvei»induug werden in
30 al absolutcta Aceton gelöst, bei O0C un.«r stickstoff alt
0,1 al Chroaeohwefelsaurelösung (hergestelt aus 27 g ühroatrioxydj 23 «1 konsentrlerte Schwefelsaure nd Auffüllen auf
100 al alt «asser) tropfenweise versetst. KMh 10 Minuten wird
la Vakuum auf ca, i/4 des Voluaens eingeengt, der Rückstand in
Eiswasser gegossen und der ausgefallene Niedeschlag abgesaugt
und getrocknet, Man erh< 100 ag der entspret\emdoa 3~Keto->
verbindung in Fora eines öligen Harzes»
-T-
909837/U79
Anstelle von Chroafohwefelsäure kann auch Cvolohexanon/AlualniuB-tert,-butylat als Oxydationsmittel verwendet werden. Hierzu werden 100 ag der 3e-Hydroxyyerbindung in 2 al trockene« Cyclohexanon und O„8 al Toluol gelöst, ait 100 ag Alueiniue-tert -butylat versetzt und unter Stickstoff 45 Minuten aa RUokfluO gekooht, Anschließend wird alt 2n Natronlauge versetzt bis nur
Lösung des Niederschlag· und hierauf aehraals alt Aether extrahiert, Die vereinigten Aetherextrakte werden alt Wasser neutral
gewasohenf getrocknet und sua Rückstand eingeengt« Man erhält die
gewünschte 3->Ketoverbindung ebenfalls in Fora eines Harzes,
Die so erhaltene 3-Xetoverbindung wird in 8 al Methanol gelttet,
alt 2,7 al Eisessig und 150 ag Glrard-Reagens T versetzt und aa
Rüokfluß anschließend 1 1/2 Stunden gekocht« Das Heaktlonsg«aisch
wird anschließend in Eis gekühlt und In 40 al Eiewa»eer; das 2„4 g,
Natriumcarbonat enthält» eingerührt. Die nichtketonische Fraktion
wird hierauf alt Aether extrahiert. Die wäßrige Phase wird alt 65 al konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2 Stunden bei Bauetoaperatur stehengelassen* Anschließend wird die saure Mischung
ait Aether extrahiert, alt Wasser neutral gewaschen und getrocknet,
Mach Abdaapfen des Aethers hinterbleibt ein Rückstand von 75 ag
Rohprodukt, der aus 3s20-Diketo-i6-«ethylen-l7a«aoetoxy«>l9=>nor-4-pregnen, veraisoht alt einer geringen Menge des entsprechenden
5~Fregnens, besteht, Durch nachfolgende Behandlung alt verdünnter
Mathanolisoher SaI«säure bei Bauateaperatitr erhält aaa das rein·
19—ttora»4"'pregnett»ϊρ· iyo-xou c.
1 g 3d-Acetoxy-ie-«ethylen-i7a-hrdroxy-19-nor-ö-pregnen-20-on-10-oarbonsäure (hergestellt aaeh Beüpiel i) wird in 10 al absolute« Aether gelöst und solang· tropfenweise ait einer ätherischen Diaaeoeethanlttsung versetzt, Ms eine Bindesten· 3 Minuten
andauernde Gelbfärbung eintritt Anschließend wird 1 Stunde bei aattateaperatur stehengelassen, filtriert und sua Rückstand
eingeengt« Man erhält O895 g 3ß-Aoetoxy~i6-«ethyl«n-
- 18 ->
9098377U7 9
iTa^hydroxy-iO-nor-S-pregnen-ao-on^lQ-oarbonsaure-^iethyleater,
Fpt nach !!«kristallisation aua Aether bei tiefer Temperatur:
194 - 1«δο0ί (α)D - 17ö°C
430 >g (l »Mol) dee ·ο hergestellten 10-Oarboneaure-aethylesters
werden in eines Geaisoh τοη 10 Ml EfsigsHureanhydrid, 1· Ml
Eisessig und 0,3 g p-Toluoleulfoneaure-eonohydrat 20 Stuadea bei
Rauateaperatur stehengelaaeen, Der beia Hn(IeAtIi in 1 1 Ei··
wasser entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gewasohea und
getrocknet. Nach Uakristallisation aus einea Qealsoh von Itopropanol/Wafser la Verhältnis 1:2 erhalt aan 400 ag 3B5 ITa-Diacetoxy-ie~*ethylen-i9-nor-5-pregnen-10-»oarbon»ilureaethyleeter5
der nach Uakristallisation aus absolute» Aether bei 155 - IST0C
schallst ο (cc)D - 1640C (CHCl3).
909837/1479 aAD
Claims (14)
- Patentansprüche1, Verfahren xur Herstellung von l6=*Methylen« i&*nor~progeateron<-derivaten der Fornel IworinR eine freie, veresterte oderverätherte Hydroxygruppe bedeutets.dadurch gekennzeichnetr dafi nan in an sich bekannter Weise ein 5 ( β ) -Dehydro« 10- oarboacy-i 6«««thy2 en~l8~nor~pr «tgnan»de.r i vat der For«el UaworinR1 sine freie oder verestertebydroxygruppe„H2 ein© freie oder veresterte Carhoxygruppe bedeuten und K die ölen angegebene BedeutungIla "**'nacheinander in beliebiger Reihenfolge oder tileiohzeitlg mit eines Milden OxydationsMittel t eine« Deoarboxy'lerungsaittel und gegebenenfalls eine* für die Veresterung odt* Verätherung von tertiären Hydroxygruppen bsw> für die Verseil ag von veresterten tertiären Hydroxygruppen Üblicherweise «n^wandteti Mittel behandelt alt der Ma6g*b«( dad aan ertl vorh-nden« Reste R1 b«w R2, dl· eine veresterte Hydroaty- b«w« β^β veresterte Carbozygruppe darstellen« vor der Oxy/iation bi» Deoarnoxylierung, gegebenenfalls partiell, verseift ^der d.«- 20909837/ U79BAD ORIGINALein· 4(5)» bswo 5(6)~Dehydro-10-foiTByl~16^ethylen~19-nor«- pregnan~derlvat der Formel Hbworinlit/oder «Ο bedeutete3 ---R1R und R1 die angegebene Bedeutung haben und in 4(5)" oder in 8(6)= Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine OC-Doppelblndung vorliegt„mit sauren oder alkalischen Mitteln behandelt oder daO man 4(5)- bzw. ei n/ 5 ( 6) «Behydrc^io-oyan^l 6=me thy I en- 19-nor~pregnan-deri vatder Formel HcworinK und B3 die angegebene Bedeutung haben und in 4(5)» oder in 8(6)« Stellung entsprechend den gestrichelten Linien in der Formel eine C«C~Doppelblndungvorliegtsnach vorübergehender Ketalisierung der CO-Gruppe(n) mit einem Alkalimetall in Gegenwart eine« Alkohols oder mit einem Alkaliamid behändJlt und auschlieAencl hydrolysiert und daß man gegebenenfalls die aus dci Ausgangsprodukten Hb bsw„ Hc so erhaltenen Verbindungen mit einem milden Oxydationsmittel und/ oder einua für die Veresterung oder Veretherung von tertiären Hydroxygruppen Üblicherweise angewandten MIttel bzw0 einem für die Verseifung von veresterten tertl&ren Hydroxygruppen Üblicherweise angeätzten Mittel behandelt.- 21909837/U79badUtK ' ».
- 2. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I.
- 3. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R eine niedere Acyloxygruppe bedeutet.
- 4. Verbindungen d«r in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R eine niedere Alkoxygruppe bedeutet«
- 5. le-Methylen-iTa-hydroxy-iO-nor-d-pregnen-L-g^O-dion. ·
- ö. Das 17-Formiat, -Acetat, -Propionat, -Butyrat, -Valerianat, -Capronat, -Heiaioxalat, -Henieuocinat, -Phoephat bzw, -Sulfat der im vorausgehenden Anspruch beanspruchten Verbindung·
- 7. iö-Methylen-lTa-methoxy-l^nor-^pregnen-S^O-dion.
- 8. lö-Methylen-lTa-äthoxy-iö-nor^-pregnen-S^O-dion.
- 9. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
- 10· Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend.etwa 0,3 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
- 11. Verfahren zur Erzielung einer progestativen Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht·
- 12. Antlkonzlpiens, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I n«b«n üblichen Träger- und Zusatzstoffen«
- 13. Antlkonzipiens, enthaltend etwa 0,3 - 200 mg einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen,909837/14 7 9 eAD original'" 'Ί5Ϊ3Ζ45
- 14. Verfahren zur Erzielung einer Antikonzipiens-Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.50383?/
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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