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DE1518318C3 - Desamino hoch 1 -Arg hoch 8 -Vasopressin - Google Patents

Desamino hoch 1 -Arg hoch 8 -Vasopressin

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DE1518318C3
DE1518318C3 DE1518318A DE1518318A DE1518318C3 DE 1518318 C3 DE1518318 C3 DE 1518318C3 DE 1518318 A DE1518318 A DE 1518318A DE 1518318 A DE1518318 A DE 1518318A DE 1518318 C3 DE1518318 C3 DE 1518318C3
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DE
Germany
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vasopressin
arg
acid
benzyl
desamino
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DE1518318A
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DE1518318A1 (de
DE1518318B2 (de
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Roger Dr. Bottmingen Boissonnas
Rene Dr. Reinach Huguenin
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Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Publication date
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    • C07K—PEPTIDES
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    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description

20
Die vorliegende Erfindung betrifft das neue Polypeptid Desamino1-Arg8-Vasopressin der Formel I und seine Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieses neuen Polypeptide und seiner Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß können das Polypeptid der Formel I und seine Säureadditionssalze hergestellt werden, indem man ein Polypeptid der Formel V auf an sich bekannte Weise oxydiert und das so erhaltene Polypeptid der Formel I gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise anschließend in seine Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt. Die Oxydation des Polypeptide der Formel V zum gewünschten Endprodukt der Formel I kann vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd, Kaliumferricyanid oder 1,2-Dijodoäthan in wäßriger oder wäßrig-organischer Lösung bei einem pH von 4 bis 9 durchgeführt werden. Als wäßrig-organische Lösung ' kann z. B. eine wäßrig-alkoholische Lösung oder ein Aceton-Wasser-Gemisch verwendet werden.
Das Polypeptid der Formel V kann erhalten werden, indem man aus einem Octapeptid-Derivat der allgemeinen Formel IV, worin R' einen in der Peptidsynthese zum Schutz der Sulfhydrylgruppe gebrauchliehen Rest und R" einen in der Peptidsynthese zum Schutz der .Guanidogruppe gebräuchlichen Rest bedeutet, die Schutzgruppen R' und R" in einen oder mehreren Stufen abspaltet.
Das Octapeptid-Derivat der allgemeinen Formel IV kann nach an sich für die Synthese von Polypeptiden bekannten Methoden erhalten werden, wobei die Aminosäuren in der in der allgemeinen Formel IV angegebenen Reihenfolge einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten verknüpft werden, beispielsweise, indem man ein Hexapeptid-Derivat der allgemeinen Formel II, worin R' und R" obige Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer freien Säure der allgemeinen Formel III, worin R' obige Bedeutung hat, kondensiert.
Zum vorübergehenden Schutz der Sulfhydrylgruppe können die zu diesem Zweck gebräuchlichen Gruppierungen, wie die Benzyl- oder die p-Xylylgruppe verwendet werden, zum Schutz der Guanidogruppe die p-Toluolsulfonyl-(Tosyl)- oder die Benzolsulfonylgruppe.
Das Octapeptid-Derivat der allgemeinen Formel IV kann man jedoch nicht nur auf die oben beschriebene Weise herstellen, sondern auch durch Kondensation zweier anderer Polypeptide bzw. eines Polypeptide und einer Aminosäure in Form ihrer geschützten Derivate, bzw. eines Öctapeptids und /i-Mercaptopropionsäure in Form ihrer geschützten Derivate. ,
Die Ausgangsprodukte zur Herstellung des Octapeptid-Derivats IV werden, sofern sie bisher noch nicht bekannt waren, nach den für die Peptidchemie bekannten Methoden erhalten, wobei die Aminosäuren einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden.
Die Verbindung der Formel I, die man als Desamino1-Arg8-Vasopressin bezeichnen kann, besitzt eine wesentlich stärkere antidiuretische Wirkung als das natürliche menschliche Vasopressin, Arg8-Vasopressin (Formel VI), von welchem sich die neue Verbindung dadurch unterscheidet, daß sie keine a-Amino-Gruppe am Ende der Peptidkette enthält. Mit einer antidiuretischen Wirkung von 1300 IU/mg handelt es sich beim Desamino1-Arg8-Vasopressin um die bisher am stärksten wirksame Verbindung auf· dem Gebiet der Polypeptidhormone des Hypophysehinterlappens.
Beim Vergleich der in Internationalen Einheiten (IE) ausgedrückten Aktivitäten zeigt es sich, daß natürliches Arginin-Vasopressin eine pressorische Wirksamkeit besitzt, die gleich hoch wie seine antidiuretische Wirksamkeit ist, währenddessen die Verbindung I eine pressorische Wirksamkeit aufweist, die nur etwa V4 ihrer antidiuretischen Wirksamkeit beträgt. Die antidiuretische Wirkung im Vergleich zur pressorischen Wirkung ist demnach bei der Verbindung I selektiver als bei dem in der Natur vorkommenden Arginin-Vasopressin.
Antidiuretische
Wirksamkeit
in I E/mg		 Pressorische
Wirksamkeit
in IE/mg
Desamino1-Arg8-Vaso
pressin (Verbindung I)
Arg8-Vasopressin 		1300
400		 370
400
Hauptanwendungsgebiete der neuen Verbindung I sind die Behandlung des Diabetus insipidus sowie diejenige von gewissen Fällen von Hypotonie, Kollaps- und Schockzuständen. Der im Verhältnis zu Ärginin-Vasopressin höhere Wirkungsgrad und die größere Stabilität der neuen Verbindung I sind hierbei von besonderem Vorteil.
Die Steigerung der antidiuretischen Wirksamkeit der neuen Verbindung I gegenüber dem Arginin-Vaso- pressin war deshalb nicht vorauszusehen, weil· der Wegfall der endständigen Aminogruppe beim Lysin-Vasopressin die antidiuretischen Eigenschaften dieses Hormons bekanntlich kaum verändert. Die Dosierung ist dem Ausmaß des individuell sehr verschiedenen Hormondefizits anzupassen und »schwankt allgemein zwischen 3- bis 4mal täglich 5 bis 15 IE subcutan oder intramuscular.
Das verfahrensgemäß hergestellte, bisher unbekannte Polypeptid I kann als freie Base oder als Salz einer organischen oder anorganischen Säure oder eines säuregruppeenthaltenden Polymers (wie z. B. Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Gerbsäure) entweder als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, parenterale, enterale oder intranasale Verabreichung verwendet werden. Zwecks
b) Ο,Ν-Dicarbobenzoxy-L-tyrosyl-L-phenylalanin-methylester
Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verwendet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerol, pflanzliche öle u.dgl.; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete öle und Wachse u. a. ;■■ für intranasale Sprays: Wasser, Glycerol oder andere für die Schleimhaut verträgliche flüssige Stoffe. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süß- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Beispiell
Polypeptid I
a) S-Benzyl-ß-mercaptopropionsäure-2,4,5-trichlor-phenylester
Man löst 20 g S-Benzyl-ß-mercaptopropionsäure und 22 g 2,4,5-Trichlorphenol in 170 ecm Essigester und 20 ml Acetonitril, kühlt bei -1O0C und gibt noch 21 g Dicyclohexyl-carbodiimid zu. Die Lösung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt, der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff wird abgenutscht und das Filtrat im Vakuum bei 300C eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, und diese Lösung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der Essigester abgedampft. Beim Stehenlassen des Rückstandes bei —10° C kristallisiert der S-Benzyl-iS-mercaptopropionsäure-2,4,5-trichlor-phenylester, Schmp. 170C.
35
Man versetzt 157 g Ο,Ν-Dicarbobenzoxy-L-tyrosin-2,4,5-trichlor-phenylester mit 47 g L-Phenylalaninmethylester in 300 ecm Dimethylformamid. Nach 16 Stunden verdünnt man mit 600 ecm Essigester. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und mit Essigester, Äther, 1 N-Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum bei 400C erhält man den Ο,Ν-Dicarbobenzoxy-L-tyrosyl-L-phenylalanin-methylester, vom Schmp. 187° C. [α] % = -^(Dimethylformamid).
c) S-Benzyl-ß-mercaptopropionyl-L-tyrosyl-L-phenylalanin-methylester
92 g O,N - Dicarbobenzoxy - L - tyrosyl -L- phenyl alanin-methylester werden in 900 ecm mit Bromwasserstoff gesättigter, wasserfreier Essigsäure gelöst. Man läßt 1 Stunde bei 200C stehen, verdampft im Vakuum unterhalb 40° C und wäscht den Rückstand , sorgfältig mit Diäthyläther nach. Man löst den Rückstand in 360 ml Wasser bei 0°C, gibt 22 g Kaliumcarbonat zu und extrahiert mit Essigester bei 00C. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat gibt man 55 g S-Benzyl-/?-mercaptopropionsäure-2,4,5-trichlorphenylester zu und läßt 15 Stunden bei 200C stehen. Man wäscht die Lösung mit verdünnter Salzsäure und wäßrigem Natriumbicarbonat, trocknet über Natriumsulfat und verdampft den Essigester im Vakuum bei 300C. Der Rückstand wird mit Äther/Petroläther 1:2 gewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 40° C erhält man den S-Benzyl-/>'-mercaptopropionyl-L-tyrosyl-L-phenylalanin-methylester vom Schmp. 149°C;[a]£ = -18° (Dimethylformamid).
d) S-Benzyl-ß-mercaptopropionyl-L-tyrosyl-L-phenylalanin-hydrazid
Man löst 52 g S-Benzyl-ß-mercaptopropionyl-L-tyrosyl-L-phenylalanin-methylester in 260 ecm wasserfreiem Methanol, gibt 32 ecm wasserfreies Hydrazin zu und läßt 15 Stunden bei 200C stehen. Man nutscht den Niederschlag ab und wäscht mit Methanol nach. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 50° C erhält man S - Benzyl -β- mercaptopropionyl - L - tyrosyl - L - phenyl alanin-hydrazid vom Schmp. 253°C; [α]% = -IT (0,3 N-HCl in 95% Essigsäure). . /
e) S-Benzyl-ß-mercapto-propionyl-L-tyrosyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-
S-benzyl-L-cysteinyl-L-proIyl-G-tosyl- \
L-arginyl-glycinamid
Man löst 33 g S-Benzyl-ß-mercapto-propionyl-L-tyrosyl-L-phenylalanin-hydrazid in einem Gemisch von 250 ml Dimethylformamid, 250 ml Isopropanol und 32 ecm 6 N-Salzsäure, kühlt bei —5° C und gibt unter Rühren 13,5 ml einer 5 N-Lösung von Natriumnitrit in Wasser zu. Nach 5 Minuten gießt man die so erhaltene Lösung in 1,6 1 einer 0,25 ri-Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser. Der ausgefällte Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Hochvakuum bei 2° C getrocknet und mit einer Lösung von 50 g L-Glutaminyl-L-asparaginyl-S-benzyl-L - cysteinyl - l - prolyl - G - tosyl - L - arginyl - glyeihamid in 300 ml Dimethylformamid versetzt. Man läßt 2 Tage Stehen, versetzt hierauf mit 1200 ecm Essigester und wäscht den Niederschlag mit Essigester. Nach Trocknen bei 30° C wird das Produkt mit warmem Methanol gewaschen. Man erhält so das S-Benzyl-ß-mercaptopropionyl - L - tyrosyl - L - phenylalanyl - L - glutaminyl L - asparaginyl - S - benzyl - L - cysteinyl - L - prolyl G-tosyl-L-arginyl-glycinamid vom Schmp. 1970C; [α]!? = -37° (Dimethylformamid).
f) /3-Mercaptopropionyl-L-tyrosyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-
L-cysteinyl-L-prolyl-L-arginyl-glycinamid
Man versetzt eine Lösung von 5 g S-Benzyl- ß - mercaptopropionyl - L - tyrosyl - L - phenylalanyl L - glutaminyl - L - asparaginyl - S - benzyl - L - cysteinyl L-prolyl-G-tosyl-L-arginyl-glycinamid in 1200 ecm trockenem, flüssigem Ammoniak mit soviel Natriumoder Kaliummetall, bis eine beständige blaue Farbe eingetreten ist. Nach Zugabe von 1,5 g Ammoniumchlorid wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält das ß-Mercaptopropionyl-L - tyrosyl - L - phenylalanyl -l - glutaminyl - L - aspara ginyl-L-cysteinyl-L-prolyl-L-arginyl-glycinamid und kann direkt weiter verarbeitet werden.
g) Polypeptidverbindung I
Der nach Abschnitt f erhaltene Rückstand wird in 41 0,01 η-Essigsäure gelöst und bei einem pH von 6,5 bis 9,0 durch Zusatz von 7,5 ecm einer 1 n-Lösung von Wasserstoffperoxyd in Wasser oxydiert. Man bringt die Lösung auf einen pH von 4,5 mit verdünnter Salzsäure und dampft nach Zusatz von 50 g Natriumchlorid oder von 0,34 g Methansulfonsäure oder von 0,405 g Trifluoressigsäure zur Trockne ab, wobei ein trockenes Pulver erhalten wird, das gut haltbar ist. Es kann aufbewahrt werden und bei Gebrauch klar gelöst werden. Man kann jedoch auch die Lösung direkt verwenden, eventuell nach Verdünnen mit Wasser oder einer Salzlösung.
Zur Entfernung der anorganischen Salze kann die obenerwähnte, auf einen pH von 4,5 gebrachte Lösung eingeengt werden und anschließend einer Gegenstromverteilung in dem System sek.-Butanol/Wasser/Eisessig 120/160/1 unterworfen werden. Nach 200 Transferstufen befindet sich die Substanz in den Rohren 38 bis 62 mit einem Maximum beim Rohr 50 (K = 0,33). Nach Abdampfen erhält man mit einer guten Ausbeute das wirksame Polypeptid in Form seines hygroskopischen Acetats, das sich chromatographisch und elektrophoretisch einheitlich verhält. Migration bei der Papierelektrophorese bei pH 5,8 und 40 V/cm: 30 mm in 60 Minuten (das als Referenz gebrauchte Histidin wandert 72 mm). Migration bei der Papierelektrophorese bei pH 1,9 und 40 V/cm: 34 mm in 60 Minuten (das als Referenz gebrauchte Tryptophan wandert 62 mm). Rf bei Papierchromatographie im System Isoamylalkohol/Pyridin/Wasser 35/35/30:0,27. Die Totalhydrolyse (16 Stunden, 110° C, HCl 6 N) liefert die folgenden Aminosäuren in equimolekularen Mengen: Tyrosin, Phenylalanin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Prolin, Arginin und Glycin ; sowie die verschiedenen Disulfide von Cystein und ß-Mercaptopropionsäure. [α] f = —92,5° in 0,1 N-Essigsäure.
B ei s pi el 2
Man verfährt wie im Beispiel 1. Man oxydiert aber am Ende bei 0 bis 350C durch Zusatz von 7,1 ecm 1 η-Lösung von Kaliumferricyanid in Wasser, bei einem pH von 5,0 bis 9,0.
Beispiel 3
Man verfährt wie im Beispiel 1. Man oxydiert aber am Ende bei 0 bis 35° C durch Zusatz von 1,05 g 1,2-Dijodoäthan, in Aceton gelöst, bei einem pH von 5,5 bis 8,5. Nach der Oxydation extrahiert man den Überschuß von 1,2-Dijodoäthan mit Essigester. Der in der wäßrigen Lösung noch enthaltene Essigester wird im Vakuum bei 20° C entfernt.
CONH,
C6H4OH
CH2
C6H5
CH2
CH2
CH2
CONH2
CH2
CH2-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-Ch-CO CH2 CH2
1
Mpr
'2
Tyr
3
Phe
4
GIu
CH2-CH2 CH2 5
Asp
Cys
NH-C-NH2
I Il .
CH2 NH
CH2
CH2
—N-
CH-CO-NH-CH-CO-NH -CH2- CONH2
■ ' 8 , 9 .
Pro Arg GIy
CONH2
CH2
CH,
CONH2
CH2
S-R'
CH2
CH2-CH2
CH2
NH-C-NH-R"
CH2 NH
CH2
CH,
NH2-CH-CO-NH-CH-CO-Nh-CH-CO-N CH-CO-NH-CH-CO-NH-Ch2-CONH2
GIu Asp .. Cys Pro Arg GIy
S-R' C6H4OH C6H5
CH2 CH2 CH2
CH2-CO — NH -CH — CO — NH -CH — CO — OH
—Mpr—=
Mpr
/S-Mercapto-propionyl-
Tyr
Phe
(III)
CONH2 -
S-R' C6H4OH C6H5 CH2 " CONH2 S-R'
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
CH2-CO-Nh-CH-CO-NH- CH-CO—NH- CH-CO—NH- CH-CO—NH- CH—CO-
Tyr
. 3
Phe
GIu
Asp
Cys
CH2-CH2
CH2
NH-C—NH-R"
CH2 NH
CH2
CH2
-N CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-CONh2
8 ■ 9 ·
Pro Arg Gly
(IV)
CONH2
SH " C6H4OH C6H5 CH2 CONH2 SH
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
CH2-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-Ch-CO-
Tyr
Phe
GIu
Asp
Cys
CH2-CH2
CH2
N-
NH-C-NH2
I Il
CH2 NH CH2
CH2
(V)
CH-CO-NH-CH-CO-NH-Ch2-CONH2
8
Pro . Arg Gly
618.176
ίο
CH5OH CH2
C6H5
CH,
CONH2
CH2 CH2
CONH2 CH2
NH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-Nh-CH-CO-NH-CH-CO—ι
CH2
CH2
-S
Cys
Tyr
Phe
GIu
Asp
Cys
CH2-CH2 CH2
NH-C-NH2 CH2. NH CH2 CH2
CH - CO - NH -CH - CO - NH -CH2- CONH2
8
Pro . , Arg Gly

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    . 1. Desamino1 -Arg8-Vasopressin und seine Säureadditionssalze. . . . , ·
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Desamino1 Arg8-Vasopressin und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polypeptid der Formel V nach an sich bekannten Methoden oxydiert und das so erhaltene Polypeptid der Formel I anschließend "gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in seine Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
  3. 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es Desamino1-Arg8-Vasopressin bzw. dessen Säureadditionssalze enthält.
DE1518318A 1964-07-17 1965-07-14 Desamino hoch 1 -Arg hoch 8 -Vasopressin Expired DE1518318C3 (de)

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