DE1518262C

DE1518262C - Pharmakologisch vertragliche Saureaddi tionssalze von 2 (1 Guanidinoathyl) 1,4 benzdioxanen und Verfahren zu ihrer Her stellung

Info

Publication number: DE1518262C
Authority: DE
Inventors: John Nicholson Bloomfield NJ Gardner (V St A )
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd , Welwyn Garden City, Hertfordshire (Großbritannien)
Publication date: 1971-07-01

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmskologisch verträgliche Silureadditionssnlze von 2"(1'-Guanldino üthyl)-l,4-benzdioxanen der allgemeinen Formel

R.

,NH

— CH-NH-C f

CH₆

Versuch ΠΙ

Bestimmung der Hemmung der Peristaltik am

isolierten Kuninchenduodenum durch Reizung der

zum Mesenterium gehörigen sympathischen Nerven

(Finkleman-PrflparaO nach der a. a. O., S. 405 und

406, angegebenen Methode.

Die Ergebnisse sind folgende;

R.

in der R, und R_a Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten. Alle diese Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Diese Verbindungen können als optische und Stereoisomere vorliegen.

Diese Verbindungen besitzen eine sehr hohe periphere pharmakologische Wirksamkeit insbesondere auf das sympathische und parasympathische Nervensystem, und einige stellen Ganglienblocker dar. So zeigt das 2-(l-'Guanidinoälhyl)-l,4-benzdioxan-nitrat eine bemerkenswerte Wirksamkeit zur Blockierung adrenerger Nerven, was zu einem Hypotensionseffekt führen kann. Demnach können diese Verbindungen zur Behandlung von Hypertensionen angewandt werden.

Es ist zwar aus Nature, Bd. 201 (1964), S. 628 und 629, bzw. den bekanntgemachten Unterlagen der südafrikanischen Patentanmeldung 63/2146 bekannt, daß 2-Guanidinomethyl-l,4-benzdioxan-sulfat bzw. -nitrat Blockierungsmittel für adrenerge Nerven darstellen, jedoch sind hinsichtlich dieser Wirkung die Säureadditionssalze von 2-(l'-Guanidinoäthyl)-l,4-benzdioxanen der oben angegebenen allgemeinen Formel gegenüber diesen Verbindungen überlegen. Sie haben keine Wirkung hinsichtlich einer Verarmung der Brenzcatechinamin-Depots im Körper und entweder keine oder nur eine schwache, stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem, während die bekannten Verbindungen mit unsubstituierten Alkylengruppen in der Seitenkette eine Verarmung der Brenzcatechinamin-Depots im Körper zeigen und beim Zentralnervensystem sedative Wirkungen hervorrufen. Demzufolge haben die beiden Verbindungsarten einen unterschiedlichen Wirkungsmechanismus.

In Vergleichsversuchen wurde die blockierende Wirkung auf das vegetative Nervensystem von den niedrig schmelzenden Isomeren des 2-(l'-Guanidinoäthyl)-l,4-benzdioxan-nitrats des Beispiels 1 (Verbindung A) gegenüber dem bekannten 2-Guanidinomethyl-l,4-benzdioxan-nitrat (Verbindung B) geprüft. Hierbei wurden folgende Versuche durchgeführt.

Versuch 1

Die Ansprechbarkeit auf elektrische Reizung der postganglionären Fasern der sympathischen Halsnerven bei der anästhetisierten Katze nach der von A. F. Green und A. L. B ο u r a in «Evaluation of Drug Activities, Pharmacometrics«, Academic Press, 1964, Bd. 1, S. 377 bis 381, angegebenen Methode.

Versuch Il

Ermittlung der Relaxation der Nickhaut der Katze bei vollem Bewußtsein nach der a. a. O., S. 374 bis ΌΛ ;inm>(reheiiL'n Methode.

lo Versuch	Verbindung A	Verbindung B	bei
1	95 bis 99°/a	95 °/o Blockierung
	Blockierung bei	10 mg/kg
	5 mg/kg		bei
¹⁵ π	17% Relaxation bei	33% Relaxation
	5 mg/kg	5 mg/kg	bei
	70% Relaxation bei	42% Relaxation
	10 mg/kg	10 mg/kg	bei
³⁰ in	100°/o Blockierung	90% Blockierung
	bei 1 y/ccm	lOy/ccm

Aus den Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindung A etwa 2- bis lOmal aktiver ist als

^a5 die Vergleichsverbindung B. Bei einem LD₅₀-Wert von 18,3 mg/kg der Verbindung B und einem LD₆₀-Wert von 19,5 mg/kg der Verbindung A (ermittelt durch intravenöse Verabreichung an Mäuseweibchen) besitzt somit die Verbindung A den 1,7- bis 8,7fachen therapeutischen Index der Vergleichsverbindung B. Weiterhin wurde die Wirksamkeit zur Blockierung adrenerger Nerven von dem nach Beispiel 2 hergestellten 2-(l'-Guanidinoäthyl)-5,8-dimethyl-l,4-benzdioxan-sulfat (Verbindung C) im Vergleich zu der

bekannten Verbindung B unter Verwendung von anästhetisierten Katzen nach den oben angegebenen Versuchen I und II bestimmt. Hierbei betrug die Aktivität der Verbindung C 2 mg/kg und die der Vergleichsverbindung B 5 mg/kg. Die Toxizität der

beiden Verbindungen ist praktisch gleich. Die Verbindung C ist somit der Verbindung B deutlich überlegen.

Die pharmakologisch verträglichen Säureadditioastsalze von 2-(l'-Guanidinoäthyl)-l,4-benzdioxanen der

oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-(l'-Aminoäthyl)-l,4-benzdioxan der allgemeinen Formel

R,

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen oder ein Salz desselben entweder mit Cyanamid oder mit einem S-Alkylisothiouroniumsalz oder mit einem O-Alkyl-isouroniumsalz kondensiert und die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. Vorzugsweise verwendet man die Methode mit einem S-Alkylisothiouroniumsalz, z. B. S-Methylisothiouroniumsulfat, jedoch kann man auch ein O-Methyl-isouroniumsalz verwenden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten, polaren Lo-

3 4

sungsmiltel, 2. B. Wasser, durchgeführt. Wenn das 2-Acetyl-l,4-bcnzdioxun vom Kp.o.on 88⁰C. Nach der Reaktionsprodukt in Form einer freien Base anfüllt, Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt so wird das betreffende Säureodditionssalz durch die Verbindung bei 34 bis 35⁰C.
Behandlung mit der entsprechenden Säure erhalten. 61,5 g des obigen 2-Acetyl-l,4-benzdioxans wurden Vorzugsweise verwendet man eine Alkohollösung 5 mit 36 g Hydroxylamin-hydrochlorid und HOg der Säure. Man kann aber auch zuerst die Guanidine- Natriumacetat in 600 ml 50°/„iger wäßriger Älhanolverbindung aus dem Reaktionsgemisch in Form lösung zur Umsetzung gebracht. Dann wurde das irgendeines Salzes isolieren, dieses dann in die freie Reaktionsgemisch eingeengt, mit Äther extrahiert Base, z. B. mit Natronlauge, umwandeln und schließ- und destilliert. Es wurden 65 g 2-Acetyl-l ,4-bcrizlich das pharmakologisch verträgliche Salz bilden. io dioxanoxim vom Kp.<,,₄ 123 bis 124⁰C erhalten.

Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden 41g des erhaltenen 2-Acetyl-l,4-benzdioxanoxims 2-(l'-Aminoäthyl)-l,4-benzdioxane können durch wurden in 185 ml Äther gelöst und zu einer Suspension Ringschluß eines entsprechenden nicht substituierten von 30 g Lithiumaluminiumhydrid in 1050 ml Äther oder substituierten Brenzcatechin mit Epichlorhydrin hinzugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter unter Bildung des entsprechenden 2-(l'-Hydroxyäthyl)- >5 Rückfluß gekocht. Zur Zerstörung des überschüssigen 1,4-benzdioxans, das man dann nach bekannten Ver- Hydrids wurden 200 ecm einer Mischung aus Äther fahren in die entsprechende 2-(l'-Halogenäthyl)- und Alkohol (1:1) und dann bis zur Bildung einer verbindung und schließlich in die 2-(l'-Aminoäthyl)- Paste gesättigte Natriumsulfatlösung zugesetzt. Der verbindung umwandeln kann, hergestellt werden. überstehende Äther wurde dekantiert, dieser mit

Die Verfahrensprodukte können für die thera- *° 2n-Salzsäure extrahiert und die Säurelösung mit peutische Anwendung in üblicher Weise durch Ver- festem Natriumcarbonat und 2η-Natronlauge alkalisch mischen mit einem üblichen Träger in eine für die gemacht. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und therapeutische Verabreichung geeignete Dosierungs- der Ätherextrakt destilliert. Es wurden 39 g 2-(l'-Amiform entsprechend der gewünschten Verabreichungsart noäthyl)-l,4-bcnx.dioxan vom Kp._H 140 bis 150° für parenterale oder vorzugsweise orale Verabreichung *5 erhalten.

gebracht werden. 15 g des obigen 2-(l'-Aminoäthyl)-l,4-benzdioxans

Beispiel 1 wurden in 100 ecm Äther gelöst und mit überschüssigem

in Isopropanol gelöstem Chlorwasserstoff behandeln.

5 g 2-(l'-Aminoäthyl)-l,4-benzdioxan-hydrochlorid Man erhielt 11,5 g 2-(l'-Aminoäthyl)-l,4-benzdioxanwurden mit 5 gCyanamid in 15 ecm Wasser 24 Stunden 3° hydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus einem unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wurde Gemisch aus 80 ecm Isopropanol und 75 ecm Methanol, dann 2 Stunden auf O⁰C abgekühlt, filtriert und das dem 100 ecm Diisopropyläther zugesetzt worden waren, Filtrat mit Kaliumbicarbonat alkalisch gemacht. bei 219 bis 220⁰C schmolz.
Hierbei schied sich ein Feststoff ab, der abfiltriert _n . . . .

und dann in 50 ecm Wasser bei 40⁰C aufgeschlämmt 35 Beispiele

wurde. Zu dieser Aufschlämmung wurde so viel 350 mg 2-(r'-Aminoäthyl)-5,8-dimethyl-l,4-benz-di

einer Salpetersäure, die 1 Teil konzentrierte Salpeter- oxan-hydrochlorid (F. 272 bis 277°C), das in analoger säure auf 1 Teil Wasser enthielt, hinzugegeben, bis Weise wie in Beispiel 1 angegeben, aber ausgehend man eine saure Lösung erhielt. Anschließend wurde von 3,6-Dimethylbrenzcatechin an Stelle von Brenzdie Lösung abgekühlt. Das hierbei auskristallisierte 4o catechin hergestellt worden war, wurden mit 750 mg Produkt wurde abfiltriert und dieses einmal aus einem Cyanamid in 10 ecm Wasser 24 Stunden unter RückGemisch aus Äthanol, Hexan und Äther im Ver- fluß gekocht. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, hältnis 4:1:1 umkristallisiert, wobei ein Isomeres mit Äther gewaschen und hierauf mit Kaliumbivom 2-(l'-Guanidinoäthyl)-l,4-rtfnzdioxan-nitrat vom carbonat alkalisch gemacht. Dabei fiel eine Schmiere F. 177 bis 179⁰C erhalten wurde. Der nach dem 45 aus, die sehr langsam kristallisierte. Der Feststoff Einengen der Mutterlauge erhaltene Rückstand wurde wurde abgetrennt, in 15 ml Wasser suspendiert und aus einem Gemisch aus Äthanol, Methanol, Äthyl- die Suspension mit 2n-Schwefelsäure angesäuert, acetat, Hexan und Äther im Verhältnis 3:2:1:1:1 wobei das Produkt in Lösung ging. Durch Abkühlen umkristallisiert. Es wurde ein zweites Isomeres des der Lösung wurde das 2-(l'-Guanidinoäthyl)-5,8-di-2-(l'-Guanidinoäthyl)-l,4-benzdioxan-nitrats vom 5° methyl-l,4-benzdioxan-sulfat in Form von Platten F. 144 bis 146⁰C erhalten. Beide Isomeren kristalli- _f vom Γ. 223 bis 23O⁰C in einer Ausbeute von 0,92 g sieren in der Form von Prismen. * erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(l'-Amino- Beispiel 3

äthyO-M-benzdioxan-hydrochlorid wurde wie folgt

hergestellt: 103 g Brenzcatechin und 70 g wasserfreies 55 8,95 g 2-(l'-Aminoäthyl)-l,4-benzdioxan (0,05 Mol) Kaliumcarbonat wurden in 1 Liter gelinde unter und 7 g S-Melhylisothiouroniumsulfat (0,05 Mol) Rückfluß siedendem Aceton tropfenweise mit 35ml wurden mit 15 ecm Wasser in einen Kolben gebracht 3,4-Dibrombutan-2-on versetzt. Nach beendeter Zu- und über einen Rückflußkühler mit einer Methylgabe wurden nochmals 70 g Kaliumcarbonat auf mercaptanfalle verbunden. Der Kolben wurde auf einmal zugesetzt, danach wurden weitere 35 ml des ^6o dem Wasserbad mäßig erwärmt, worauf bei etwa Ketons langsam zugegeben. Dieses Verfahren wurde 6O⁰C eine gleichmäßige Entwicklung von Methylnoch dreimal mit jeweils 60 g Kaliumcarbonat und mercaptan begann. Die Temperatur wurde allmählich 35 ml des Ketons wiederholt. Nach beendeter Zugabe auf 100°C in dem Maße gesteigert, daß eine glcichwurde das Reaktionsgemisch noch 20 Stunden unter mäßige Reaktion aufrechterhalten wurde, und diese Rückfluß gekocht. Das erhaltene Gemisch wurde ⁶5 Temperatur wurde eine weitere Stunde beibehalten, gekühlt und abfiliriert. Das Filtrat wurde eingeengt, Die Lösung wurde dann abgekühlt, mit einer Lösung mit I Liter Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. von 10 g Kaliumbicarboiial in 20 ecm Wasser versetzt nnrrh Destillation des Ätherextrakts erhielt man 77 g und das Gemisch 3 Stunden bei 0"C gehalten. Der

aus 2-(l'-Guanidinotlthyl)«1,4-benzdioxan-bicarbonat bestehende Niederschlag wurde abflltriert, mit wenig ciskultom Wasser gewaschen, dünn Jn 50 ecm Wasser suspendiert, die Suspension auf 6O⁰C erhitzt und zu dieser ein Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure S und Wasser (1:1) zugegeben, bis die Lösung gegenüber Kongorot deutlich sauer war. Die Lösung wurde dann auf O⁰C abgekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur stehengelassen. Das ausgefallene 2-(1'-Guanidinoüthyl)-l,4-bcnzdioxan-nitrat wurde xo dünn aus einem Gemisch von Äthanol, Methanol, Essiigsüureäthylester und Hexan im Verhältnis 3:2:1:1 fraktioniert umkristallisicrt, wobei zwei isomere Formen des Nitrates erhalten wurden, und zwar eine vom F. 177 bis 179⁰C und die andere vom «5 F. 144 bis 146° C.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 10 g O-Methylisoharnstoffhydrochlorid in 10 ecm Methanol, die mit einer ao Lösung von 2,1 g Natriummetall in 10 ecm Methanol unter Kühlen behandelt und nach einstUndigem Stehen filtriert worden war, wurden 8,7 g 2-(l'-Aminoäthyl)-5,8-dimethyl-l,4-benzdioxan zugegeben. Zusätzlich wurden dem Gemisch etwa 5 ecm Methanol «5 zugesetzt, um die Reaktionsteilnehmer in Lösung zu halten. Das Reaktionsgefäß wurde mit einer Kohlendioxyd-Falle verbunden und bei Raumtemperatur 9 Tage stehengelassen. Die Hauptmenge des Methanols wurde; dann unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit 10 ecm Wasser verdünnt und dann mit einer Lösung von S g Kaliumbicarbonat in 10 ecm Wasser versetzt. Das Gemisch wurde dann bei O⁰C eine Stunde stehengelassen, dann das ausgefallene 2-(l'-Guanidirioäthyl)-5,8-dimethyl-l,4-benzdioxancarbonat abfiltriert und dieses mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Das Carbonal wurde in 10 ml Wasser suspendiert und mit verdünnter Salpetersäure (1:1) versetzt, bis das Gemisch gegenüber Kongorot sauer war. Beim Erwärmen auf 7O⁰C trat Auflösung ein und beim Abkühlen schieden sich Kristalle von 2-(l'-Guanidinoälhyl)-5,8-dimethyl-l,4-benzdioxannitrat ab, die abfiltriert und getrocknet wurden. Die Verbindung schmolz bei 152 bis 165° C. Der Schmelzpunkt war offensichtlich durch Polymorphic beeinflußt.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 10 g (0,09 Mol) O-Methylisoharnstoffhydrochlorid in 10 ecm Methanol, die mit einer Lösung von 2,1 g Natriummetall (0,09 Grammatome) und 10 ecm Methanol unter Kühlen behandelt und nach einstündigem Stehen filtriert worden war, wurden 8,07g (0,045MoI) 2-(l'-Aminoäthyl)-l,4-benzdioxan und 5 ecm Methanol hinzugegeben. Das Reaktionsgefüß wurde mit einer Kohlendioxyd-Falle verbunden und bei Raumtemperatur 9 Tage stehengelassen. Die Hauptmenge des Methanols wurde dann abdestillicrt und der verbliebene Rückstand bei 6O⁰C mit einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure und Wasser (1:1) bis zur deutlich sauren Reaktion gegenüber Kongorot behandelt. Dann wurde das Ganze auf 0⁰C abgekühlt, über Nacht bei dieser Temperatur stehengelassen und das in Form von Prismen auskristallisierte 2-(l'-Guanidinoäthyl)-1,4-benzdioxan-nitrat vom F. 150 bis 165⁰C abftltircrt. Dia Ausbeute betrug 4,6 g (36°/₀ der Theorie).

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmakologisch Verträgliche Säureadditionssalze von 2-(l'-Guanidinoäthyl)-l,4-benzdioxancn der allgemeinen Formel

CH-NH-Cf

O^/ CH₈

NH

NH₂

in der R₁ und R_t Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen von 2-(l'-Guanidinoäthyl)-l,4-benzdioxanen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, d adurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-(l'-Aminoäthyl)-1,4-benzdioxan der allgemeinen Formel

-CH-NH₂
CH₃

in der R, und . R₂ die obengenannte Bedeutung haben, oder ein Salz desselbsn entweder mit Cyanamid oder mit einem S-Alkyl-isothiouroniumsalz oder mit einem O-Alkyl-isoouroniumsalz kondensat und die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.