DE1470441C - Verfahren zum Herstellen von Pyridoxalphosphat - Google Patents

Description

HO

CH=N-R

CH₂OH

10

wobei R eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, die auch mit Halogen, niederen Alkylgruppen oder niederen Alkoxygruppen substituiert sein können, mit einem ' Phosphorilierungsmittel umsetzt,

b) die· Pyridoxaltriphosphat-Schiffschen Basen mit verdünnter Mineralsäure erhitzt,

c) den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf etwa 2 bis 4 einstellt und

d) die erhaltene Pyridoxalphosphat-Schiffsche Base der allgemeinen Formel

CH=N-R

HO

CH₂-O-P-OH OH

CH₃
mit Alkali hydrolysiert.

30

35

40

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Pyridoxalphosphat aus einer Pyridoxal-Schiffschen Base als Ausgangsmaterial.

Für das Herstellen von Pyridoxal sind schon verschiedene Verfahren bekannt.

In der USA.-Patentschrift 2 703 323 (entsprechend der schweizerischen Patentschrift 297191) ist ein Verfahren beschrieben, bei dem Pyridoxal, nachdem der Aldehydrest des Pyridoxals mit Hydroxylamin oder Hydrazin maskiert worden ist, in das Phosphat übergeführt wird. Die hergestellte Phosphatlösung wird in einer schwach salzsauren Lösung behandelt, die salpetrige Säure oder deren Metallsalze enthält, um selektiv die den Aldehyd schützende Phosphatbindung zu hydrolysieren. Das so entstandene Monophosphat wird in bekannter Weise als Calcium- oder Magnesiumsalz abgeschieden.

Dieses Verfahren ist umständlich und weist keine befriedigende Ausbeute auf, was bereits in der britischen Patentschrift 880 595 auf Seite 1, in der linken Spalte, Zeilen 38 bis 40, eindeutig angegeben ist.

Außerdem wird eine zusätzliche umständliche Verfahrensstufe zur Isolierung mit Hilfe von lonenaustauscherharz notwendig, um das eventuelle isolierte Ca- oder Mg-SaIz in das Monophosphat zu überführen.

In der britischen Patentschrift 880 595 wird Pyridoxazolidin, das durch Umsetzen des Pyridoxals mit /S-Aminoalkohol als Maskierungsmittel erhalten wird, der Hydrolysierung unterworfen und dadurch Pyridoxalphosphat erhalten.

Auch in diesem Verfahren werden die die Aldehydgruppe schützende Atomgruppierung sowie 2 Mol Orthophosphorsäure im Zwischenprodukt mit Hilfe der verdünnten Mineralsäure gleichzeitig abgespalten, wobei die Ionenaustauscherharzbehandlung zur Abtrennung des Pyridoxalphosphats von einer großen Menge anorganischen Begleitmaterials unentbehrlich wird.

Das Verfahren zur Herstellung des Pyridoxalphosphats aus Pyridoxaminphosphaten gemäß den Vorveröffentlichungen Journ. Am. Chem. Soc, 76, S. 169 bis 175 (1954), USA.-Patentschrift 2 666 061, Journ. Am. Chem. Soc, 73, S. 4693 und 4694, hat einen Nachteil, der aus der Beschreibung der bereits erwähnten britischen Patentschrift 880 595 auf Seite 1, linke Spalte, Zeilen 20 bis 28, deutlich hervorgeht.

Schließlich wird in einem Verfahren gemäß deutsche Auslegeschrift 1 101 421 (entspricht USA.-Patentschrift 2 755 284, britische Patentschrift 749 800, österreichische Patentschrift 190641) eine wäßrige Lösung.von Alkalimetallsalz von Pyridoxaminphosphat und Brenztraubensäure mit einem wasserlöslichen Cupri-, Eisen oder Kobaltsalz behandelt.

Auch bei diesem Verfahren wird die Behandlung der Lösung des Pyridoxalphosphats im Wasser mit Kationenaustauscherharz in der letzten Stufe notwendig, um das Pyridoxalphosphat in Form einer Säure abzutrennen.

In Hoppe-Seylers Zeitschr. f. physiolog. Chem., 316, S. 45 bis 60 (1959), ist ebenfalls eine Behandlung von Pyridoxalphosphat aus natürlichem Ursprungsmaterial mittels eines Absorbierungsmittels beschrieben.

Wie oben erwähnt wurde, ist in jedem bekannten Verfahren die Ionenaustauscherharzbehandlung zur Reinigung des Pyridoxalphosphats unentbehrlich, was bei Durchführung eines solchen Verfahrens besonders im industriellen Maßstab große Schwierigkeiten verursacht. .

Das Ziel dieser Erfindung ist es, reines Pyridoxalphosphat ohne die geschilderten Nachteile, die bei Isolierung bzw. Reinigung des Endproduktes mit Hilfe von lonenaustauscherharz auftreten, in technischem Maßstab herzustellen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von Pyridoxalphosphat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) Pyridoxal-Schiffsche Basen der allgemeinen CH=N-R

HO

CH₇OH

wobei R eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, die auch mit Halogen, niederen Alkylgruppen oder niederen Alkoxygruppen substituiert sein können, mit einem Phosphorilierungsmittel umsetzt,

b) die Pyridoxaltriphosphat-Schiffschen Basen mit verdünnter Mineralsäure erhitzt,

c) den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf etwa 2 bis 4 einstellt und

d) die erhaltene Pyridoxalphosphat-Schiffsche Base der allgemeinen Formel

HO

IO

mit Alkali hydrolysiert. .

Dieses Verfahren kann durch folgende Reaktionsformeln verdeutlicht werden:

CH=N-R

HO _

CH-OH Phosphorilierung

20

HO

CH₃
CH=N-R OO O

Il Il ' Il

CH₂ · O —P-O-P-O-P—OH OH OH OH

30

Hydrolyse H^s ,
pH 2 bis 4

CH=N-R O

. Il

HO I CH₂-O-P-OH

OH

CH,

HO

ΟΗ^Θ

Hydrolyse

CHO O

Il

CH₇-O-P-OH

OH

40

45

5°

Das erfindungsgemäße Verfahren ist außerordentlich wirtschaftlich als industrielles Herstellungsverfahren durchzuführen, da die Pyridoxaltriphosphat-Schiffschen Basen sehr leicht in reiner Form vom Hydrolyseprodukt abgetrennt werden können durch Einstellen des pH-Wertes der Hydrolyseproduktlösung auf etwa 2 bis 4.

Die Hydrolyse der Pyridoxalphosphat-Schiffschen Basen wird unter alkalischen Bedingungen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ausgeführt. Es eribt sich der große Vorteil, daß der Phosphorsäureester nicht zersetzt wird und das anfallende Amin sehr schnell durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel entfernt werden kann.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Zwischenprodukt, die Pyridoxalphosphat-Schiffschen Basen in einem sehr reinen Zustand erhalten. Auch das Pyridoxalphosphat, welches durch Hydrolysieren des Zwischenproduktes hergestellt wird, ist ebenfalls sehr rein. Aus diesem Grunde werden industrell unwirtschaftliche Verfahren, wie diese bei den bekannten Verfahren benutzt werden müssen, wie Kationenaustauscherharzbehandlung und anschließende Tieftemperatureinengung der verdünnten wäßrigen Lösung hierbei nicht notwendig.

Ein Verfahren zum Herstellen von Schiffschen Basen ist in dem Journal American Chem. Soc, 70, S. 3669 bis 3671 (1948), beschrieben, bei dem Pyridoxal in seiner freien Form eingesetzt wird.

Als verschiedene Phosphorilierungsmittel kann für das erfindungsgemäße Verfahren eine Mischung aus Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd, Metaphosphorsäure, eine Mischung aus Phosphoroxychlorid und Wasser, eine Mischung aus Phosphorpentoxyd und Wasser verwendet werden (vergleiche Ulimanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 13. Band, Urban & Schwarzenberg, München und Berlin 1962, "S. 525, letzter Absatz, und W. T h e i 1-heimer, Synthetic Methods of Organic Chemistry Yearbook, Vol. 15, 1961, Basel (Schweiz) S. Karger, New York, S. 104. .

Beim Einsatz einer Mischung von Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd (Gewichtsverhältnis 1 bis 2 :1), wird 1 Mol der Pyridoxal-Schiffschen Base aufgelöst in 10 bis 20MoI der Mischung, und die Lösung wird 2 bis 20 Stunden auf etwa 30 bis 8O⁰C erhitzt.

Beim Benutzen von Phosphoroxychlorid und Wasser wird 1 Mol der Pyridoxal-Schiffschen Base mit 10 bis 20 Mol Phosphoroxychlorid und Wasser (1:1 im Molverhältnis) unter Rühren und Kühlen umgesetzt.

Wird Phosphorpentoxyd und Wasser (4 bis 5:1 Gewichtsverhältnis) benutzt, wird 1 Mol der Pyridoxal-Schiffschen Base in 10 bis 20 Mol der Phorphorpentoxyd-Wassermischung eingebracht und die Lösung für 2 bis 20 Stunden auf etwa 30 bis 80° C erhitzt.

Das so erhaltene Triphosphat wird mittels verdünnter Salzsäure hydrolysiert, und der pH-Wert der hydrolysierten Lösung wird auf 2 bis 4 eingestellt, vorzugsweise auf 3 durch vorsichtiges Zugeben von Alkali unter Rühren und Kühlen.

Die Pyridoxalphosphat-Schiffsche Base wird dann in konzentrierter Ätzalkalilösung (vorzugsweise in 2normaler Lösung), etwa im fünffachen Volumen der zu hydrolysierenden Schiffschen Base gelöst. Die bei der Hydrolyse entstehenden organischen Amine werden mittels organischer Lösungsmittel, wie Äther, Dichloräthan, Chloroform, entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Phase wird mit einer Mineralsäure neutralisiert, die volumenmäßig etwa dem benutzten Äthalkali entspricht, wobei das Endprodukt Pyridoxalphosphat in einer außergewöhnlich reinen Form kristallisiert anfällt.

Das erhaltene Pyridoxalphosphat wird als Therepeutikum zur Behandlung von Dermatitiden, Pellagra, Leberschäden und anderen Zwecken mit Vitamin Bö-Effekt verwendet.

Beispiel 1

a) In 40 ml einer Mischung aus 85%iger Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd (1,1:1 im Gewichtsverhältnis) werden 4,0 g Pyridoxyliden-p-toluidin aufgelöst und 6 Stunden auf 45° C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird 15 Minuten auf

IO

60⁰C unter Zugabe von 40 ml 0,1 N Salzsäure zwecks Hydrolyse erhitzt. Die erhaltene Hydrolyselösung wird auf pH = 3 eingestellt durch Zugeben von 120 ml einer 50%igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen. Es werden 4,09 g Pyridoxyliden-p-toluidenphosphat erhalten. Die Ausbeute beträgt 82%, und das Ergebnis der Elementaranalyse zeigt die folgende Tabelle

C₁₅H₁₇N₂O₅P (Molekulargewicht = 336):
Berechnet ... C 53,57, H 5,06, N 8,34%;
gefunden .... C 53,53, H 5,29, N 8,19%.

b) 2,0 g des so erhaltenen Pyridoxyliden-p-toluidinphosphates werden in 10 ml 2 N Natriumhydroxydlösung aufgelöst, nach Entfernung der freigesetzten Amine durch Extraktion mit Chloroform werden 10 ml von 2 N Salzsäure zu der wäßrigen Phase gegeben, und die Lösung wird für 1 Tag kalt aufbewahrt. Das abgeschiedene Pyridoxalphosphat wird durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylalkohol gewaschen und getrocknet. Die Menge an Endprodukt betrug 1,12 g und die Ausbeute ist 74,7%.

B e i s ρ i e 1 2

In. 30 ml einer Mischung aus 85%iger Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd (1,1:1 im Gewichtsverhältnis) werden 3,0 g Pyridoxyliden-p-phenetidin aufgelöst und die Lösung gemäß Beispiel 1 Abschnitt a) behandelt. Es werden 3,1 g Pyridoxylidenp-phenetidinphosphat erhalten. Die Ausbeute betrug 77%.

Ultraviolett - Absorptionswerte: Molarer Extinktionskoeffizient 388 πΐμ (0,1 N NaOH - Lösung) = 6680.

C₁₆H₁₉N₂O₆P (Molekulargewicht = 366): Berechnet ... C 52,46, H 5,19, N 7,65%;
gefunden .... C 52,44, H 5,29, N 7,48%.

2,0 g des so erhaltenen Pyridoxyliden-p-phenetidinphosphats werden in 10 ml 2 N Natriumhydroxyd aufgelöst und gemäß Beispiel 1, Abschnitt b), weiterbehandelt. Es werden 0,98 g Pyridoxalphosphat in einer Ausbeute von 71,0% erhalten.

Beispiel 3

45

In analoger' Weise werden 3,0 g Pyridoxylideno-anisidin in 30 ml einer Mischung aus 85% Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd (1,3:1 im Gewichtsverhältnis) 8 Stunden bei 40° C umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäß Abschnitt a), Beispiel 1, aufgearbeitet Es werden 3,2 g Pyridoxyliden-o-anisindinphosphat In einer Ausbeute von 78,5% erhalten.

Das Ergebnis der Elementaranalyse zeigt die folgende Tabelle:

C₁₅H₁₇N₂O₆P (Molekulargewicht = 352): Berechnet ... C 51,20, H 4,86, N 7,94%;
gefunden .... C 50,17, H 4,94, N 7,62%.

2,0 g des Pyridoxyliden-o-anisidinphosphates werden gemäß Abschnitt b) des Beispiels 1 aufgearbeitet. Es werden 1,09 g des Pyridoxalphosphats erhalten in einer Ausbeute von 76,0%.

Beispiel 4

1,0 g Pyridoxyliden-o-phenetidin wurde gemäß Abschnitt a) des Beispieles 1 behandelt. Es werden 1,24 g ' Pyridoxyliden - ο - phenetidinphosphat erhalten. Die Ausbeute betrug 92%.

C₁₆H₁₉N₂O₆P (Molekulargewicht = 366):

Berechnet ... C 52,46, H 5,19, N 7,65%;
gefunden .... C 52,02, H 5,19, N 7,38%.

Die weitere Umsetzung erfolgt gemäß Abschnitt b) des Beispiels 1.

Beispiel 5

a) In 10 ml einer Mischung aus 85%iger Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd (1,1:1 im Gewichtsverhältnis) werden 1,0 g Pyridoxyliden-anilin aufgelöst und die Lösung 6 Stunden auf 45° C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde hydrolysiert durch 15 Minuten langes Erhitzen auf 60° C unter Zugabe von 10 ml 0,1 N Salzsäure.

Die erhaltene Hydrolysatlösung wird auf pH = 3 eingestellt durch Zugabe von 30 ml 50%iger Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen. 0,92 g Pyridoxyliden-anilinphosphat wurde in einer Ausbeute von 68,0% erhalten.

C₁₄H₁₅N₂O₅P (Molekulargewicht = 322):

Berechnet ... C 52,17, H 4,65, N 8,70%;
gefunden .... C 51,90, H 4,82, N 8,23%.

b) 0,9 g des Pyridoxyliden-anilin-phosphats wurden in 5 ml 2 N Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Das freigesetzte Amin wurde mittels Ätherextraktion abgetrennt, und die verbleibende wäßrige Phase wurde für einen Tag in der Kälte aufbewahrt unter Zugabe von 5 ml 2 N Salzsäure, um das Pyridoxalphosphat auszufällen. Dieses wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Auswaage beträgt 0,52 g und die Ausbeute 70,2%.

Beispiel 6

a) In 10 ml einer Mischung aus 85%iger Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd (1,1:1 im Gewichtsverhältnis) wurde 1,0 g Pyridoxylidenp-chloranilin aufgelöst. Die Lösung wird 8 Stunden auf etwa 45° C erhitzt. Man arbeitet gemäß Abschnitt a) des Beispiels 1 weiter und erhält 0,7 g Pyridoxyliden-p-chloranilinphosphat. Die Ausbeute beträgt 51,2%, und das Ergebnis der Elementaranalyse zeigt die folgende Tabelle.

C₁₄H₁₄N₂O₅PCl (Molekulargewicht = 356,5)

Berechnet ... C 47,10, H 3,96, N 7,85%;
gefunden .... C 46,91, H 4,01, N 7,65%.

b) 2,0 g des Pyridoxyliden-p-chloranilinphosphats werden in 10 ml 2 N Natriumhydroxydlösung aufgelöst und gemäß Abschnitt b) des Beispiels 1 weiterbehandelt. Man erhält 0,89 g Pyridoxalphosphat. Die Ausbeute beträgt 63,0%.

Beispiel 7

In 30 ml einer Mischung aus 85%iger Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd (1,1:1 im Gewichtsverhältnis) werden 3,0 g Pyridoxyliden-benzylamin aufgelöst und diese Lösung 18 Stunden auf 56° C erhitzt. Durch Behandeln dieses Produktes gemäß Abschnitt a) des Beispiels 1, werden 2,5 g Pyridoxylidenbenzylaminphosphat in einer Ausbeute von 60,5% erhalten.

C₁₅H₁₇N₂O₅P (Molekulargewicht = 336)

Berechnet ... C 53,57, C 5,06, N 8,34%;
gefunden .... C 52,78, H 4,98, N 8,46%.

Wenn 2,0 g des Pyridoxylidenbenzylaminphosphats

gemäß Abschnitt b) des Beispiels 1 behandelt werden, erhält man 0,82 g Pyridoxalphosphat in einer Ausbeute von 62%.

Beispiele

Man behandelt, wie schon beschrieben, 2,0 g Pyridoxylidenphenetylamin mit 20 ml einer Mischung aus 85%iger Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd (1,1:1 im Gewichtsverhältnis) und erhält 1,35 g Pyridoxyliden-phenethylaminphosphat. Die Ausbeute be- ίο trägt 53%.

C₁₆H₁₉N₂O₅P (Molekulargewicht = 350):

Berechnet ... C 54,85, H 5,43, N 8,00%;
gefunden .... C 54,33, H 5,35, N 7,89%.

Durch Behandeln von 2,0 g Pyridoxylidenphenethylaminphosphat gemäß Abschnitt b) des Beispiels 1 werden 0,90 g Pyridoxalphosphat in einer Ausbeute von 59,3% erhalten.

B e i s ρ i e 1 9

•In 10 ml einer "Mischung aus Phosphorpentoxyd und Wasser (5:1 im Gewichtsverhältnis) löst man 1,0 g Pyridoxyliden-p-toluidin, und die Lösung wird gemäß Abschnitt a) des Beispiels 1 weiterbehandelt. Man erhält 1,05 g Pyridoxyliden-p-toluidinphosphat. Die Ausbeute beträgt 85%, und das Analysenergebnis zeigte folgende Werte:

C₁₅H₁₇N₂O₅P (Molekulargewicht = 336): Berechnet ... C 53,57, H 5,06, N 8,34%;
gefunden .... C 53,58, H 5,29, N 8,49%.

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Beispiel 10

1,0 g Pyridoxyliden-p-phenetidin wurde in Metaphosphorsäure aufgelöst, die durch Dehydration von 10 ml 85%iger Orthophosphorsäure durch Erhitzen auf 340° C erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden auf 45° C gehalten. Durch Behandeln des Reaktionsproduktes gemäß Abschnitt a) des Beispiels 1 werden 1,0 g Pyridoxyliden-p-phenetidinphosphat in einer Ausbeute von 75% erhalten.

Q₆H₁₉N₂O₆P (Molekulargewicht = 366):

Berechnet ... C 52,46, H 5,19, N 7,65%;
gefunden .... C 52,48, H 5,28, N 7,85%.

Beispiel 11

In 45 g Phosphoroxychlorid werden unter Eiskühlung langsam 5,3 g Wasser zugefügt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten.

Man fügt dann 5,0 g Pyridoxyliden-p-toluidin zu dem obiggenannten Reaktionsansatz. Danach rührt man 3 Stunden und fügt 300 ml Äther zu dem erhaltenen Reaktionsprodukt. Das abgetrennte, ölige Produkt wird in 50 ml Wasser gelöst und durch Erhitzen während einer ¹J₄. Minute auf 60° C hydrolysiert. Danach wird der pH-Wert der Lösung auf 3 eingestellt durch Zugabe von 10%iger Natronlauge unter Kühlen. 4,5 g Pyridoxyliden-p-toluidinphosphat werden so erhalten. Die Ausbeute beträgt 72%.

Elementaranalysen und Infrarotabsorption der Verbindung zeigen vollständige Identität mit den Proben, die gemäß Beispiel 1 erhalten werden.

209 524,521

Claims (1)

1. i 470441

   Patentanspruch:

   Verfahren zum Herstellen von Pyridoxalphosphat, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) Pyridoxal-Schiffsche Basen der allgemeinen Formel