DE1468759B2

DE1468759B2 - 1-amino-bicyclo eckige klammer auf 2,2,2 eckige klammer zu -octane und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE1468759B2
Application number: DE19641468759
Authority: DE
Inventors: James Charles Wilmington Del. Kauer (V.StA.)
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1963-05-01
Filing date: 1964-04-21
Publication date: 1973-07-26
Also published as: BR6458641D0; AT289058B; FI42717B; SE325876B; ES299408A1; AT285569B; NL6404759A; FI43311B; AT269104B; CH461470A; LU45912A1; SE307573B; DK120078B; AT289057B; FR1472022A; DK121370B; SE325877B; NO116718B; DK114198B; AT279578B

Description

H₂C

CH,

CH₅

CH,

(D

H,C

25

35

worin die Reste R, R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

2. 1-Amino-bicyclo [2,2,2]-octan-hydrochlorid.

3. l-Amino^-methylbicycloP^^j-octan-hydrochlorid.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) l,4-Dijodobicyclo[2,2,2]-octan mit Ammoniak behandelt oder

b) entsprechende 4-Alkylbicyclo[2,2,2]-octancarbonsäuren oder Derivate davon dem Hoffmannschen-, Curtiusschen- oder Schmidtschen-Abbau unterwirft, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe -NH₂ oder —NHR₂ vorliegt, mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert und das Acylamid reduziert, oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe -NH₂ oder —NHR₂ vorliegt, mit einem geeigneten Alkylhalogenid umsetzt, oder

e) ein entsprechendes l-ol oder 1-en der Ritter-Reaktion unterwirft

60

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das gewünschte Säureadditionssalz überführt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 und einem üblichen pharmazeutischen Träger.

worin die Reste R, R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Methyloder Äthylrest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise

a) l,4-Dijodobicyclo[2,2,2]-octan mit Ammoniak behandelt oder

b) entsprechende 4-Alkylbicyclo[2,2,2]-octancarbonsäuren oder Derivate davon dem Hoffmannschen, Curtiusschen- oder Schmidtschen-Abbau unterwirft, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe — NH₂ oder — NHR₂ vorliegt, mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert und das Acylamid reduziert, oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe — NH₂ oder — NHR₂ vorliegt, mit einem geeigneten Alkylhalogenid umsetzt, oder

e) ein entsprechendes l-ol oder 1-en der Ritter-Reaktion unterwirft.

Im Rahmen der Entwicklung von wirksameren Mitteln zur Bekämpfung von Virusinfektionen wurde eine neue Klasse von 1-Amino- und substituierten 1-Aminobicyclooctanen gefunden, die äußerst wirksam das Wachstum der verschiedensten schädlichen Viren hemmen und den Befall mit diesen Viren verhindern.

Bei den Verbindungen dieser Klasse wurde eine bemerkenswerte Wirkungsbreite bei Gewebekulturen und in Tierversuchen festgestellt. Beispielsweise wurde Gewebekulturen Wirksamkeit gegen Influenza A (Stämme WSN und Schweineinfluenza), Influenza A-2 (Stämme Michigan A/AA, JPC und Jap 305) sowie Influenza D (Sendai-Stamm) beobachtet. Bei Versuchen mit lebenden Mäusen ergab sich Wirksamkeit gegen Schweine-Influenza-Viren, Michigan A/AA, JPC und Sendai sowie gegen den Herpes-Virus und Semliki-Waldvirus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als prophylaktisch sowie auch als therapeutisch wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine Auf diese Weise können verschiedene Alkylreste angebasische Aminogruppe enthalten, bilden Salze dieser lagert werden. Beispielsweise wird durch Reduktion basischen Amine. Auch diese Salze fallen in den Rah- von l-Acetamidobicyclo[2,2,2]-octan, anschließende men der Erfindung. Beispiele solcher Salze sind die Umsetzung des Produkts mit Acetylchlorid und Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, S Reduktion l-(N,N-Diäthylamino)-bicyclo[2,2,2]-octan Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, erhalten.

Citrate und Bicarbonate. Hiervon werden die Hydro- Zwar ist die Formylierung der Aminoverbindung

chloride und Acetate bevorzugt. mit anschließender Reduktion eine Möglichkeit zur

Die vorstehend genannten Salze erhöhen den Wert Herstellung von N-Methylaminoverbindungen, jedoch der verhältnismäßig unlöslichen Amine in pharma- io können diese auch durch Verwendung von N-Methylzeutischen Anwendungen. acetamid in einer Modifikation der Ritterschen

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Reaktion erhalten werden. Im Beispiel 4 wird diese werden solche bevorzugt, in denen R Methyl und Äthyl Reaktion zur Umwandlung von 4-Methylbicycloist. Eine große Wirkungsbreite gegen Viren in Ver- [2,2,2]-octanol-l in l-Acetamido^-methylbicyclobindung mit therapeutischer und prophylaktischer 15 [2,2,2]-octan durch Einwirkung von Acetonitril und Wirksamkeit ist bei diesen Verbindungen festzustellen. Schwefelsäure verwendet. Es kann auch 1-Brom-

Besonders einzigartig hinsichtlich der Kombination bicyclo[2,2,2]-octan unter Verwendung von N-Methylvonantiviraler Wirksamkeit und sonstiger Eigenschaften acetamid und Silbersulfat in 1-N-Methylacetamidosind substituierte Dimethyl- und Diäthylaminver- bicyclo[2,2,2]-octan umgewandelt werden. Durch Entbindungen. 20 fernung des Acetylrestes durch alkalische Hydrolyse

Besonders bevorzugt werden die Hydrochloride wird l-N-MethylaminobicycloP^^-octan erhalten. h der folgenden Verbindungen: Dieses kann durch Acylierung und Reduktion in die

l-Amino-4-methyl-bicyclo[2,2,2]-octan, l-(N-Methyl-N-alkylamino)-bicyclo[2,2,2]-octane um-

l-Amino-bicyclo[2,2,2]-octan. gewandelt werden.

25 In einigen Fallen werden Alkylamino- und Dialkyl-

Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können aminobicyclo[2,2,2]-octane durch Alkylierung mit in verschiedener Weise hergestellt werden. Das Alkylierungsmitteln (z. B. Alkylhalogeniden) hergel-Amino-bicyclo[2,2,2]-octan läßt sich leicht durch stellt. Beispielsweise wird bei Verwendung von ; Ammonisierung von l,4-Dijodbicyclo[2,2,2]-octan bei l-Aminobicyclo[2,2,2]-octan mit Methyljodid ein Geerhöhter Temperatur und erhöhtem Druck herstellen. 30 misch erhalten, das 1-N-Methylaminobicyclo[2,2,2]-Das 1,4-Dijodderivat wird seinerseits durch Erhitzen octan, l-NjN-DimethylaminobicycloP^^l-octan von l,4-Dihydroxybicyclo[2,2,2]-octan mit überschüs- (beide als Hydrojodid) und Ι-Ν,Ν,Ν-Trimethylsiger Jodwasserstoffsäure erhalten. Die 1,4-Dihydroxy- bicycloß^^l-octanammoniumjodid enthält. Diese verbindung wird aus handelsüblichem Perchlorcumalin Verbindungen können in geeigneter Weise durch durch Erhitzen unter Äthylendruck unter Bildung 35 Behandlung mit einer Base und anschließende Destillavon l,2,3,4-Tetrachlor-bicyclo[2,2,2]-octen-2, kataly- tion, fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatotische Hydrierung des letzteren unter Bildung von graphie getrennt werden. Diese Arbeitsweise wird l,4-Dichlorbicyclo[2,2,2]-octan und Erhitzen des letzte- weniger bevorzugt als die Methode der Acylierung und ren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxyd und metalli- Reduktion. Zuweilen wird jedoch die weniger bevorschem Eisen unter Bildung der 1,4-Dihydroxyverbin- 40 zugte Methode angewendet, da sie weniger Stufen dung hergestellt. _ umfaßt.

Im folgenden werden Methyl oder Äthyl als Alkyl _p.;..;_pi 1

_t bezeichnet.

Wenn als Substituent R ein Methyl- oder Äthylrest Handelsübliches Perchlorcumalin (150 g) wird in

gewünscht wird, so kann diese Klasse von 1-Aminc- 45 einem 400-cm³-Reaktor aus nichtrostendem Stahl 4-alkylbicyclo[2,2,2]-octanen durch Umsetzung von unter einem Äthylendruck von maximal 1000 atü Äthylen mit der entsprechend substituierten 4-Alkyl- langsam auf 170° C erhitzt. Nach 10 Stunden wird das cyclohexadien-l^-carbonsäure und anschließende Hy- Produkt gekühlt und durch eine kurze Kolonne destildrierung der erhaltenen 4-Alkylbicyclo[2,2,2]-octen- liert (Siedepunkt 135°C/5 mm), wobei im wesentlichen 2-carbonsäure zur 4-Alkylbicyclo[2,2,2]-octancarbon- 50 reines l,2,3,4-Tetrachlorbicyclo[2,2,2]-octen-2 erhalten säure hergestellt werden. Die letztere wird nach der wird. Bei der Umkristallisation eines Teils dieses Pro-Schmidtschen Methode in l-Amino-4-alkylbicyclo- dukts aus Hexan werden weiße Kristalle vom Schmelz-[2,2,2]-octan umgewandelt. punkt 95,5 bis 96° C erhalten.

Ein oder beide Wasserstoffatome des 1-Amino- In fünf Versuchen wird je ein Fünftel einer Lösung

Stickstoffs des l-Aminobicyclo[2,2,2]-octans oder der 55 von 1230 g des l,2,3,4-Tetrachlorbicyclo[2,2,2]-octen-2 4-Alkyl-l-aminobicyclo[2,2,2]-octane kann durch Me- in 11 840 g Äthanol in einem 8-1-Glasreaktor bei thyl oder Äthyl ersetzt werden. Dies erfolgt am 2,8 kg/cm² mit Wasserstoff behandelt, wobei je 4 g einfachsten durch Acylierung, beispielsweise mit Platinoxyd als Katalysator verwendet werden. Aus den einem Acylhalogenid, unter Bildung eines 1-Acyl- vereinigten Lösungen scheidet sich unmittelbar kriaminobicyclo[2,2,2]-octans, das dann zum 1-N-Alkyl- 60 stallines l,4-Dichlorbicyclo[2,2,2]-octan ab. Die Ausaminobicyclo[2,2,2]-octan reduziert wird. Ein ausge- beute beträgt 752 g. Ein aus Hexan umkristallisierter zeichnetes Reduktionsmittel zu diesem Zweck ist Teil schmilzt bei 233,5 bis 234,5° C.
Lithiumaluminiumhydrid, jedoch kann die Reduktion Analyse: C

auch durch katalytische Hydrierung oder auf beliebige Berechnet für C H Cl 53 6

andere Weise erfolgen. Die 1-N-Alkylaminobicyclo- 65 (3_ef_untj_en ^{8 12 2} 53^

[2,2,2]-octane und 4-Alkyl-l-N-alkylaminobicyclo- '

[2,2,2]-octane können erneut acyliert und zu den In acht Versuchen werden je 50 g 1,4-Dichlor-

1-N,N-Dialkylaminoverbindungen reduziert werden. bicyclo[2,2,2]-octan, 60 g Kupfer(II)-oxyd, 24 g Eisen

H	Cl
6,8	39,6
6,6	39,4

(Draht oder Nägel) Und 200 cm³ Wasser in einen Ammoniakdruck von 1000 atü auf 26O⁰C erhitzt

400-cm³-Reaktor aus korrosionsbeständigem Stahl werden, wird das gleiche Produkt erhalten,

gegeben, der mit einer Vorrichtung zur kräftigen . .

Bewegung des Inhalts versehen ist. Der Einsatz wird rs e ι s ρ ι e

14 Stunden unter dem Eigendruck bei 215° C gehalten. 5 Ein Kolben, der eine Lösung von 5,00 g Bicyclo-Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden die [2,2,2]-octan-l-carbonsäure (Grob u. Mitarb., HeIv. Produkte aus den Versuchen vereinigt und filtriert. Chim. Acta 41, 1191 [1958]) in 100 cm³ Chloroform Das Filtrat wird kontinuierlich mit Äther extrahiert. und 30 cm³ Schwefelsäure enthält, wird in einem bei Das aus der Ätherlösung auskristallisierende weiße 45°C gehaltenen Ölbad erwärmt, wobei insgesamt Material wird bei 110°C und 0,1 mm Hg sublimiert, io 3,23 g Natriumazid in kleinen Portionen über einen wobei 151 g l,4-Dihydroxybicyclo[2,2,2]-octan erhal- Zeitraum von 1 Stunde zugegeben werden. Die ten werden. Der bei der Filtration erhaltene Feststoff erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperawird getrocknet und kontinuierlich mit Äthanol tür gerührt und dann auf Eis gegossen. Die wäßrige extrahiert, wobei weitere 115 g 1,4-Dihydroxybicyclo- Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und [2,2,2]-octan erhalten werden. Die Gesamtausbeute 15 unter starkem Kühlen vorsichtig mit überschüssigem beträgt 266 g (84%). wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt. Die erhaltene

Ein zweimal aus Xylol umkristallisierter Teil Lösung wird kontinuierlich mit Äther extrahiert. Die schmilzt bei 282 bis 283° C. Das kernmagnetische Ätherschicht wird vorsichtig mit Natriumhydroxyd-Resonanzspektrum ergibt Äquivalenz aller an Kohlen- granulat getrocknet und das Lösungsmittel unter verstoff gebundenen Wasserstoffatome. Die Infrarot- 20 minderten! Druck abgedampft. Der Rückstand wird Spektralanalyse in Kaliumbromid ergibt starke Ab- unter vermindertem Druck in eine mit festem Kohlen-Sorptionen bei 3210 und 1112 cmr¹, die für Hydroxyl- dioxyd gekühlte Kältefalle destilliert, wobei 3,0 g (1 gruppen typisch sind. weißes, kristallines l-AminobicycloP^^-octan erhal-Analyse· C H ^ten ^W1*d, dessen Infrarotspektrum mit dem des in

■d^-^1,1^ f,·;- r> xj r\ e.n ^c α Q7 ²5 Beispiel 1 beschriebenen Produkts identisch ist.

jjerecnnei lur ^OtIi₁U₂ o/,oo y.yj „ . * _ 1 α ι *·< *■ 1 · 1 ,·.-« ^o/->

Gefunden 67^81 10,00 Schmelzpunkt 141,5 b,s 142,7°C.

Eine Lösung von l,4-Dihydroxybicyclo[2,2,2]-octan Beispiel 3

wird 24 Stunden mit einem großen Überschuß Jod- Ein Gemisch von 78,2 g «-Terpinen und 1 g Phen-

wasserstoffsäure auf 150° C erhitzt. Anschließend läßt 3° thiazin wird in einen mit Silber ausgekleideten 180-cm³-

man das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert, wäscht Autoklav gegeben. Das Gemisch wird unter einem

das Produkt mit Wasser, trocknet und reinigt durch Athylendruck von 2000 atü auf 180° C erhitzt. Das

Sublimation bei vermindertem Druck. Produkt wird mit dem Produkt aus einem anderen,

Ein Gemisch von 10 g l,4-Dijodbicyclo[2,2,2]-octan gleichen Versuch vereinigt, bei dem 40,7 g «-Terpinen

und 30 cm³ Cyclohexan wird in einem Autoklav 35 und 1 g Phentiazin in der gleichen Weise behandelt

15 Stunden unter einem Ammoniakdruck von 1000 atü wurden. Das Gemisch wird durch eine 23-cm-Helipakbei 26O⁰C gehalten. Das Produkt wird filtriert und Kolonne, die mit nichtrostenden Stahlringen gefüllt das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, ist, destilliert, wobei 29,5 g Vorlauf und 60,9 g 1-Mewobei etwa 2,0 g eines braunen Öls erhalten werden thyM-isopropyl-bicycloß^^J-octen^ vom Siedepunkt (aus dem farblose Kristalle von 1-Aminobicyclo [2,2,2]- 4° 92 bis 94°C/25 mm erhalten werden, nf = 1,4718. octan sublimieren, wenn das Öl stehengelassen wird). Der Vorlauf wird mit 0,5 g Phenthiazin zusammen-Das Öl wird unter vermindertem Druck in eine Kälte- gegeben und unter einem Athylendruck von 2000 atü falle destilliert, die mit festem Kohlendioxyd gekühlt auf 200° C erhitzt.

wird. Das erhaltene Gemisch aus Flüssigkeit und Durch Destillation dieses letztgenannten Produkts

Feststoff wird unter vermindertem Druck destilliert, 45 werden weitere 24,2 g l-Methyl-4-isopropyl-bicyclowobei ein farbloses Öl (Siedepunkt 120 bis 121⁰C/ [2,2,2]-octen-2 vom Siedepunkt 91 bis 92°C/23 mm 200 mm Hg) erhalten wird, das zu einer durchscheinen- erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 64%.
den kristallinen Masse erstarrt, die bei etwa 120°C Analyse- C H

sublimiert. Das Produkt hat im Infrarotspektrum „ ,' ... „ „ _Q7 „ ₁₀ _

starke Peaks bei 3300, 3260, 3190 (Schulter), 2660 5o «erecnnet lur C₁₂W₂₀ »/,/ iii

(schwach), 1600 (breit, mittel), 1452, 1375, 1343, 1327 stunden 88,u u.,i

(schwach), 1254, 1132, 1108 (schwach), 1051, 1019 Eine Lösung von 15,6 g l-Methyl-4-isopropyl-

(schwach), 988, 965 (schwach), 908 und 812 cm"¹. Das bicyclo[2,2,2]-octen-2 in Methanol und Äther wird in kernmagnetische Resonanzspektrum (in CCl₄) zeigt einem Schüttelautoklav unter Verwendung von 0,1 g CH₂-, CH- und NH₂-Absorptionen bei τ = 8,48, 55 Platinoxyd als Katalysator hydriert. Das Produkt wird 7,23 und 9,22. Die Massenspektralanalyse ergibt die filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Formel C₈H₁₅N. Rückstand wird durch eine 23-cm-Heligrid-Kolonne

destilliert, wobei 13,2 g (84%) l-Methyl-4-isopropyl-Analyse: C H bicyclo[2,2,2]-octan vom Siedepunkt 88 bis 89° C/

Berechnet für C₈H₁₅N 12,08 11,19 ^6o 19 mm erhalten werden, nf = 1,4666.

Gefunden 12,10 11,23

12,24 11,36 Analyse: C H ^

^U'²² Berechnet für C₁₂H₂₂ .... 86,7 13,3 166
Die Verbindung reagiert leicht mit dem Kohlendi- 65 Gefunden 86,9 13,4 157

oxyd der Luft. Ein Gemisch von 25 g 4-Methyl-l-isopropyl-bi-

Wenn 20 g l,4-Dijodbicyclo[2,2,2]-octan, 20 g cyclo[2,2,2]-octan, 100 cm³ 70%iger Salpetersäure und

Eisen(III)-oxyd und 100 cm³ Cyclohexan unter einem 200 cm³ Wasser wird 3 Tage am Rückflußkühler

erhitzt. Das Gemisch wird zweimal mit je 75 cm³ Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und die organische Schicht abgetrennt. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird zweimal mit je 50 cm³ 5°/_oiger Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wird kurz erwärmt. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird Stickstoff durchgeleitet. Die Lösung wird gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte rohe 4-Methylbicyclo[2,2,2]-octan-l-carbonsäure wird abfiltriert und wiegt nach Trocknen an der Luft 7,55 g. (Weitere 1,52 g werden durch Eindampfen der neutralen Fraktion gewonnen, die durch Eindampfen der Tetrachlorkohlenstofflösung erhalten wird). Die Gesamtausbeute an roher Säure beträgt 36 °/₀-Ein Teil wird aus 60°/₀igem Aceton umkristallisiert, wobei farblose Kristalle der Verbindung vom Schmelzpunkt 184,2 bis 186,0⁰C erhalten werden.

Analyse: C H

Berechnet für C₁₀H₁₆O₂ 71,39 9,59

Gefunden 71,32 9,42

71,13 9,43

Das Infrarotspektrum im Fingerabdruckbereich ist dem von Bicyclo[2,2,2]-octan-l-carbonsäure sehr ähnlich, weist jedoch die charakteristische isolierte C — CHa-Absorption bei 1375 cm-¹ auf.

auf — 8O⁰C zu einem durchscheinenden Feststoff vom Schmelzpunkt —20 bis —21°C erstarrt.

Analyse: CHN

Berechnet für C₉H₁₇N ... 77,63 12,31 10,06 Gefunden 77,31 12,30 9,75

Das Produkt reagiert schnell mit Kohlendioxyd der Luft unter Bildung eines weißen Feststoffs. Das Infrarotspektrum ist dem von 1-Aminobicyclo [2,2,2]-octan sehr ähnlich, zeigt jedoch die erwartete C — CH₃-Absorption bei 1375 cm"¹. Das kernmagnetische Resonanzspektrum hat folgende Werte:

Tau 15	Gemessenes Flächen verhältnis	Berechnetes Verhältnis	Aussehen	Zu ordnung
9,26 9,13 ²⁰ 8,59	3,2 2,0 12	3,0 2,0 12	einzeln, scharf einzeln einzeln, scharf	CH₃ -NH₂ -CH₂-

Kernmagnetisches Resonanzspektrum:

Tau	Aussehen	Zuordnung
-1,97	einzeln, scharf	-COOH
8,42 (Mitte)	symmetrisches	— CH₂ —1
	A₂B₂-Muster	L-CH₂-
9,22	einzeln, scharf	-CH₃

30

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Diese Ergebnisse zeigen, daß keine Umlagerung des Bicyclo[2,2,2]-octankerns unter den Reaktionsbedingungen stattfindet.

Eine Lösung von 5,05 g 4-Methylbicyclo [2,2,2]-octan-1-carbonsäure in 75 cm³ Chloroform (mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet) und 20 cm³ konzentrierter Schwefelsäure wird in einem Kolben gerührt, der in ein bei 50⁰C gehaltenes Ölbad getaucht ist. Innerhalb 1 Stunde werden 3,0 g Natriumazid in kleinen Portionen zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 50⁰C gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird auf 150 g zerstoßenes Eis gegossen. Eine erhebliche Menge an festem 4-Methyll-aminobicyclo[2,2,2]-octansulfat scheidet sich ab und wird abfiltriert. Die organische Schicht wird abgetrennt und verworfen. Restliches Chloroform wird durch eine Extraktion mit Pentan von der wäßrigen Schicht entfernt. Der Feststoff und die wäßrige Schicht werden vereinigt und unter Stickstoff in eine 250-cm³-Extraktionsapparatur gegeben. Unter starkem Kühlen und Rühren des Gemisches werden 40 g Natriumhydroxyd als Granulat innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die alkalische Lösung wird dann 8 Stunden mit Äther kontinuierlich extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3,44 g (82°/₀) 4-Methyl-l-aminobicyclo[2,2,2]-octan erhalten werden. Nahezu die gesamte Menge des Produkts geht bei 84°C/75mm über. Das Produkt ist ein farbloses Öl, das bei Kühlung

Beispiel 4

Ein Gemisch von 44 g l-Methylbicycloß^^-octan-4-ol-2-on (J. Cologne und R.Vuillemet, Bull.Soc. chim. France 1961, 2235), 50 cm³ Hydrazinhydrat, 100 cm³ Triethylamin und 100 cm³ absolutem Alkohol wird 3,75 Stunden unter Rühren am Rückfiußkühler erhitzt. Dann werden 200 cm³ des Reaktionsgemisches über einen Zeitraum von 5 Stunden abdestilliert. Abschließend läßt man den Inhalt des Kolbens auf Raumtemperatur abkühlen. Die sich abscheidende feuchte Kristallmasse wird mit Benzol verdünnt, filtriert und 48 Stunden unter vermindertem Druck bei 50⁰C getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 39 g (82°/o). Das Produkt wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei l-Methylbicyclo[2,2,2]-octan-4-cl-2-on,Hydrazon,vom Schmelzpunkt 118 bis 121° C mit erneuter Erstarrung und endgültigem Schmelzpunkt von 205 bis 206⁰C erhalten wird.

Analyse für C₉H₁₅N₂O:

Berechnet 16,75°/_O N

gefunden 16,6 °/₀ N

Eine Lösung von 4,40 g (0,0262 Mol) 1-Methylbicyclo[2,2,2]-octan-4-ol-2-on, 4,0 g Kaliumhydroxyd und 12 Tropfen 95°/_oigem Hydrazin in 40 cm³ Diäthylenglykol wird in einen 100-cm³-Rundkolben gegeben, der mit Rührer, Thermometer und Kühler versehen ist, dessen Austritt zu einer Gasbürette führt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf 140⁰C erhitzt, worauf die Temperatur auf 170⁰C erhöht und 19 Stunden bei diesem Wert gehalten wird. Während dieser Zeit findet stetige Gasentwicklung statt, bis 890 cm³ (etwa 0,04 Mol als Stickstoff) aufgefangen sind. Die hellbraune Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, in 40 cm³ Wasser gegossen und die erhaltene Lösung fünfmal mit je 30 cm³ Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunkelbraunen, gummiartigen Rückstand eingeengt. Dieser wird bei 85° C und etwa 20 mm Hg sublimiert. Die Ausbeute beträgt 1,95 g eines farblosen, öligen, kristallinen Feststoffs, nämlich 4-Methylbicyclo [2,2,2]-octanol-l. Das Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit einer geringen Menge Diäthylen-

309 530/510

9 10

glykol, jedoch eignet sich das Produkt zur Verwendung 1600 (stark), 1505 (stark), 1460 (Nujol), 1375 (Nujol),

in der nächsten Stufe. Die Ausbeute beträgt 53%. 1360 (stark), 1325 (mittel), 1300 (schwach), 1270

Eine Lösung von 1,95 g 4-Methylbicyclo[2,2,2]- (mittel), 1140 (mittel), 1130 (schwach), 1100 (schwach),

octanol-1 in 15 cm³ Acetonitril wird in ein 20-cm- 1085 (stark), 950 (schwach), 915 (schwach), 905

Reagenzglas gegeben, das mit Kühler und Thermo- 5 (schwach), 832 (schwach).

meter versehen und mit einem Ölbad erhitzt wird. Weitere Säureaddifionssalze können nach bekannten Nach Zugabe von 4,5 g Silbersulfat und 3,0 cm³ Methoden hergestellt werden. '' ·
konzentrierter Schwefelsäure wird das Gemisch auf Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei 90⁰C erhitzt. Hierbei findet leichter Rückfluß statt. der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückflußkühler ίο werden, bei der der Wirkstoff dem von der Viruserhitzt, heiß filtriert und das Filtrat in 200 cm³ Wasser infektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird, gegossen. Nach Stehenlassen über Nacht scheiden Hierzu gehören natürlich die Bereiche vor dem sich Kristalle ab, die filtriert, mit etwas Wasser Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator bei die Behandlung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, 0,5 mm über Phosphorpentoxyd getrocknet werden. 15 intramuskulär oder intraperitoneal, erfolgen. Als Alter-Die Ausbeute an l-Acetamido-4-methylbicyclo[2,2,2]- native oder gleichzeitig sind die Verbindungen bei octan vom Schmelzpunkt 135,4 bis 145,8°C beträgt oraler Behandlung wirksam. Da sie besonders wirk-0,66 g oder 26 ⁰J₀. sam gegen Infektionen der Atmungswege sind, z. B.

Eine Lösung von 0,66 g l-Acetamido-4-methyl- gegen Virus-Pneumonie, kann die Behandlung mit

bicyclo[2,2,2]-octan und 1,26 g pulverförmigem Na- 20 Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasen-

triumhydroxyd in 8,5 cm³ Diäthylenglykol wird wege erfolgen.

6 Stunden unter Rühren bei 170⁰C am Rückfluß- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle

kühler erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und Mittel zur Prophylaxe sowie zur Therapie von Virus-

mit 21 cm³ Wasser verdünnt. Das Gemisch wird Infektionen.

viermal mit je 20 cm³ Äther extrahiert. Die Extrakte 25 Die Dosierung hängt ab von dem zu bekämpfenden werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat Virus, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht getrocknet und im Vakuum (Bad yon 40⁰C) zu einem des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art braunen Öl eingeengt. Dieses Öl wird bei Raum- einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigtemperatur und 1 mm sublimiert. Die weiße Kruste keit der Behandlung und der gewünschten Wirkung, am kalten Kühler wird in eine Phiole geschabt, wo sie 30 Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zu einem klaren, farblosen Öl schmilzt. Dieses Öl zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht, jedoch wird in 10 cm³ Äther gelöst und mit 10 cm³ Wasser können auch höhere Mengen angewandt werden, extrahiert, das 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure Gewöhnlich werden mit Mengen von 1 bis 20 mg, enthält. Die wäßrige Schicht wird im Vakuum (Bad vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder von 6O⁰C) zur Trockene eingedampft. Die Feststoffe 35 über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten werden im Vakuum (8O⁰C) getrocknet, wobei 0,11 g Ergebnisse erhalten.

l-Amino-4-methylbicyclo[2,2,2]-octanhydrochlorid in Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in

17,5%iger Ausbeute erhalten werden. Diese Verbin- Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder

dung hat das gleiche Infrarotspektrum wie eine Probe, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur

die aus dem gemäß Beispiel 3 hergestellten freien Amin 40 oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur

erhalten wurde. parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in

Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausge-

Beispiel 5 nommen intravenös) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in

Ein Gemisch von 0,10 Mol 1-Aminobicyclo[2,2,2]- 45 einer Menge von wenigstens 0,5 Gewichtsprozent und

octan (s. Beispiel 1) und 9,87 g (0,10 Mol) 38%iger höchstens 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Ge-

Salzsäure in 100 cm³ Wasser wird unter vermindertem samtgewicht des Präparats.

Druck bei 6O⁰C eingeengt. Das erhaltene Salz, Außer dem Wirkstoff der Formel (1) enthält das

l-Aminobicyclo[2,2,2]-octanhydrochlorid, wird unter Antivirusmittel einen üblichen festen oder flüssigen

vermindertem Druck bei 6O⁰C getrocknet. 50 nichttoxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfs-

Das Produkt hat im Infrarot-Spektrum in Nujol stoff für den Wirkstoff. Geeignete pharmazeutische

folgende Peaks, wobei die Zahlenangaben in cm"¹ Hilfsstoffe werden von E. W. Martin und E. F.

erfolgen: 3429 (stark), 2550 bis 3100 (sehr stark, breit) Cook in »Remmington's Practice of Pharmacy«

(Aminhydrochloridbande), 2480 (mittel), 2060 (stark), beschrieben.

Claims

Patentansprüche:

1. l-Amino-bicyclotZ^^J-octane der allgemeinen Formel

JVi Ro

Die Erfindung betrifft l-Amino-bicycloß^^-octane der allgemeinen Formel