DE1445123C - 7 substituted 10 (beta amino ethyl) 10,11 dihydrodibenzo square brackets to b, square brackets to square brackets to 1,4 square brackets to diazepinone (11) derivatives - Google Patents
7 substituted 10 (beta amino ethyl) 10,11 dihydrodibenzo square brackets to b, square brackets to square brackets to 1,4 square brackets to diazepinone (11) derivativesInfo
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Description
Halogen — CH2 — CH2 — NHalogen - CH 2 - CH 2 - N
Die Erfindung betrifft 7-substituierte 10-(/?-Aminoäthyl)-10,l l-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(l 1) derivate der allgemeinen FormelThe invention relates to 7-substituted 10 - (/? - aminoethyl) -10, l l-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (l 1) derivatives of the general formula
in der R und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, R1 ein Halogenatom, die Trifluormethyl-, Methyl- oder Äthylgruppe und R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze und ein Verfahren zu deren Herstellung.in which R and R 2 denote a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, R 1 denotes a halogen atom, the trifluoromethyl, methyl or ethyl group and R 3 denotes a methyl or ethyl group, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts and a process for their preparation.
Diese Verbindungen sind sehr wirksame Antihistaminica. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Einige Beispiele der pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze dieser Dibenzodiazepinone sind die Mineralsäuresalze, wie Hydrochloric!, Hydrobromid, Sulfat, Hydrojodid, Nitrat und Phosphat, ferner Salze einbasischer organischer Säuren, wie Acetat, Propionat, Butyrat und Benzoat, sowie die Salze mehrbasischer organischer Säuren, wie Citrat, Maleinat, Tartrat, Succinat und die Salze mit anderen starken Säuren, wie Sulfamat, p-Toluolsulfonat und Benzolsulfonat.These compounds are very effective antihistamines. They can be administered orally or parenterally will. Some examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these dibenzodiazepinones are the mineral acid salts, such as hydrochloric !, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, and nitrate Phosphate, also salts of monobasic organic acids such as acetate, propionate, butyrate and benzoate, as well as the salts of polybasic organic acids such as citrate, maleate, tartrate, succinate and the salts with other strong acids such as sulfamate, p-toluenesulfonate and benzenesulfonate.
Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind solche, in denen R1 in der obigen allgemeinen Formel ein Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethyl- oder Methylgruppe bedeutet.The preferred compounds according to the invention are those in which R 1 in the above general formula denotes a chlorine or bromine atom or the trifluoromethyl or methyl group.
Gemäß der Erfindung werden die neuen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man ein Alkalimetallsalz eines 7-substituierten 10,11 - Dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinons - (11) der allgemeinen FormelAccording to the invention, the new compounds and their acid addition salts are prepared by an alkali metal salt of a 7-substituted 10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinones - (11) the general formula
HOHO
in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formelin which R and R 1 have the meaning given above, with a halide of the general formula
5555
in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formelin which R and R 1 have the meaning given above, with a halide of the general formula
in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R2 einen Benzylrest oder dasselbe wie R2 bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt, und gegebenenfalls anschließend den Benzylrest in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch abspaltet und, falls erwünscht, die erhaltene freie Base mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz umwandelt.in which R 3 has the meaning given above and R 2 is a benzyl radical or the same as R 2 , is reacted in a manner known per se, and optionally then the benzyl radical is hydrogenolytically split off in a manner known per se and, if desired, the free base obtained with an acid into the corresponding acid addition salt.
Halogen — CH2 — CH2 — NHalogen - CH 2 - CH 2 - N
R,'R, '
in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R2 einen Benzylrest oder dasselbe wie R2 bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt, und gegebenenfallsin which R 3 has the meaning given above and R 2 is a benzyl radical or the same as R 2 , is reacted in a manner known per se, and optionally
nschließend den Benzylrest in an sich bekannter '/eise hydrogenolytisch abspaltet und, falls erforder- -h. die erhaltene freie Base mit einer Säure in das itsprechende Säureadditionssalz umwandelt. Die eaktion zwischen dem Alkalisalz des 7-substituierten 0,11-DmydrocübenzoCbjeXl^diazepinons-Ul) und 2m Halogenid erfolgt in einem nicht mit reagierenden lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie enzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, wie Dioxan der Dibutyläther, oder einem tertiären Amid, wie Dilethylformamid. Die Reaktion wird gewöhnlich bei rhöhter Temperatur durchgeführt. Die relativen Men-2n der beiden Reaktionskomponenten sind nicht asonders kritisch. Aus Gründen der Wirtschaftlichen ist es zweckmäßig, einen geringen Überschuß von rwa 10 bis 15% Halogenverbindung zu verwenden. )as Alkalimetallsalz des 7-substituierten 10,11-Diydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinons - (11) wird am ,veckmäßigsten in situ in dem Reaktionslösungsmittel argestellt oder durch Umsetzung des Dibenzodizepinons mit einem Alkaliamid, z. B. Natriumamid rzeugt, oder durch Umsetzung des entsprechenden I - (2 -Amino - 5 - R1 - substituierten - phenyl) - anthraniliureesters mit einem Alkaliamid, z. B. Natriumamid, ^bildet. Die 7-substituierten 10-(i?-Aminoäthyl- Xl 1 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinone -(H), in anen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden vorzupweise durch Umsetzung von Benzylalkylaminoäthylhalogenid mit einem Alkalisalz des 7-substituierten 10.11 -Dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinons-(11) und anschließende Entfernung der N-Benzylgruppe aus dem 7-substituierten 10-{/3-Benzylalkylaminoäthyl)-10,l l-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(l 1) durch Hydrogenolyse hergestellt. Die Hydrogenolyse kann bei Raumtemperatur und unter Normaldruck durch Inberührungbringen einer Lösung des 7-substituierten 10 - {ß - Benzylalkylaminoäthyl) -10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) mit Wasserstoff und einem Palladiumkatalysator, z. B. mit Palladium beladener Holzkohle, erfolgen.then the benzyl radical is split off hydrogenolytically in a manner known per se and, if necessary, -h. using an acid to convert the free base obtained into the corresponding acid addition salt. The reaction between the alkali salt of the 7-substituted 0.11-DmydrocübenzoCbjeXl ^ diazepinons-Ul) and 2m halide takes place in a non-reactive solvent, e.g. a hydrocarbon such as enzene, toluene or xylene, an ether such as dioxane or dibutyl ether, or a tertiary amide such as dilethylformamide. The reaction is usually carried out at an elevated temperature. The relative Men-2n of the two reaction components are not particularly critical. For reasons of economy, it is advisable to use a small excess of about 10 to 15% halogen compound. ) as the alkali metal salt of the 7-substituted 10,11-diydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinons - (11) is most veckstens in situ in the reaction solvent or by reacting the dibenzodizepinons with an alkali amide, z. B. sodium amide, or by reacting the corresponding I - (2 -amino - 5 - R 1 - substituted - phenyl) - anthraniliureesters with an alkali amide, z. B. sodium amide, ^ forms. The 7-substituted 10- (i? -Aminoäthyl- Xl 1 - dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinone - (H), in anene R 2 is a hydrogen atom, are vorzupweise by reacting Benzylalkylaminoäthylhalogenid with an alkali salt of 7-substituted 10.11-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinons- (11) and subsequent removal of the N-benzyl group from the 7-substituted 10 - {/ 3-benzylalkylaminoethyl) -10, l-dihydrodibenzo [b , e] [l, 4] diazepinon- (l 1) produced by hydrogenolysis. The hydrogenolysis can be carried out at room temperature and under normal pressure by bringing a solution of the 7-substituted 10 - {ß - benzylalkylaminoethyl) -10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinone- (II) into contact with hydrogen and a palladium catalyst, z. B. charcoal loaded with palladium.
Die pharmakolische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach den von Holgate und Warner in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1960, Bd. 15, S. 561 bis 566, beschriebenen Verfahren bestimmt und mit derjenigen der bekannten Substanz Diphenhydramin (/?-Dimethylaminoäthyl-benzhydryläther) verglichen, wobei die Wirkung des Diphenhydramins bei einer Dosis von 2 mg/kg als Basiswert = 1 gesetzt wurde. Aus der folgenden Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen zum Teil eine über 30fach größere Wirkung bei der gleichen Grunddosis erkennen lassen. Wird die Dosis auf 10 mg/kg erhöht, so ist die Wirkung sogar bis zu 5000mal so stark.The pharmacological effectiveness of the invention Connections was made after that of Holgate and Warner in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1960, Vol. 15, pp. 561-566, described method and determined with that of the known substance diphenhydramine (/? - dimethylaminoethyl benzhydryl ether) compared, the effect of diphenhydramine at a dose of 2 mg / kg was set as the base value = 1. From the following table it can be seen that the invention Recognize substances that are over 30 times more effective at the same basic dose leave. If the dose is increased to 10 mg / kg, the effect is even up to 5000 times as strong.
LD«O LD « O
(Maus; intraperitoneal) (Mouse; intraperitoneal)
Relativer Bronchoconstrictor-Antagonismus (Meerschweinchen; oral)Relative bronchoconstrictor antagonism (guinea pig; oral)
"ergleichssubstanz: Diphenhydramin . erbindung des Beispiels 2 (freie Base)"Matching substance: Diphenhydramine. Compound of Example 2 (free base)
'erbindung des Beispiels 4 (freie Base)'compound of example 4 (free base)
Vlaleatsalz) Vlaleate salt)
"erbindung des Beispiels 7 (HBr-SaIz) 80
63"Connection of Example 7 (HBr-SaIz) 80
63
158158
118118
125125
1 (2 mg/kg) 15 bis 30 (2 mg/kg) 500 bis 1000 (10 mg/kg) etwa 34 (2 mg/kg) 5000 (10 mg/kg) > 20 (2 mg/kg) 20 (1 mg/kg)1 (2 mg / kg) 15 to 30 (2 mg / kg) 500 to 1000 (10 mg / kg) about 34 (2 mg / kg) 5000 (10 mg / kg)> 20 (2 mg / kg) 20 (1 mg / kg)
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Bei- :iele erläutert.The invention is illustrated by the following examples: iele.
Ein Gemisch aus 5,6 g 7-Methyl-10,ll-dihydrodi- ;nzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) und 1,1 g Natriumnid in 160 ecm Dioxan wird gerührt und erhitzt, bis .2 Entwicklung von Ammoniak aufhört. Das Reak- ^nsgemisch, das das Natriumsalz des 7-Methyl-.11 -dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) ent-It. wird auf etwa 60° C abgekühlt. Man gibt 3 g Dimethylaminoäthylchlorid in 40 ecm Dioxan langm hinzu und rührt das Gemisch und erhitzt Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt an etwa 4 ecm Methanol hinzu, filtriert das Gemisch :d verdampft das Filtrat zur Trockene ein. Der Jckstand wird gründlich mit Äthylacetat ausgezogen,A mixture of 5.6 g of 7-methyl-10, ll-dihydrodi-; nzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (II) and 1.1 g of sodium nide in 160 ecm of dioxane is stirred and heated until .2 evolution of ammonia ceases. The Rea- A mixture containing the sodium salt of 7-methyl-11-dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepinon- (II) ent-It. is cooled to about 60 ° C. There are 3 g of dimethylaminoethyl chloride in 40 ecm of dioxane langm and the mixture is stirred and refluxed for hours. After cooling there are of about 4 ecm of methanol is added, the mixture is filtered: the filtrate is evaporated to dryness. the The residue is extracted thoroughly with ethyl acetate,
1 Äthylacetatextrakte vereinigt man und extrahiert :n vereinigten Extrakt mit mehreren Teilmengen !-Salzsäure. Die Äthylacetatschicht wird verworfen, 1 ethyl acetate extracts are combined and extracted: n combined extract with several partial amounts of hydrochloric acid. The ethyl acetate layer is discarded,
2 wäßrigen sauren Auszüge vereinigt man und macht η wäßrigen Extrakt mit Ammoniumhydroxyd bach. Die basische Lösung zieht man mit Äthylacetat .s. vereinigt die Äthylacetatextrakte und trocknet sie nach einer Holzkohlenbehandlung über Magnesiumsulfat. Die Äthylacetatlösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt, und das sich als Nadeln abscheidende 7 - Methyl - 10 - (ß · dimethylaminoäthyl)-10,11 -dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) wird aufgefangen, F. 159 bis 161° C.2 aqueous acidic extracts are combined and made η aqueous extract with ammonium hydroxide bach. The basic solution is drawn off with ethyl acetate .s. combines the ethyl acetate extracts and, after treatment with charcoal, dries them over magnesium sulfate. The ethyl acetate solution is concentrated to a small volume and the 7 - methyl - 10 - (ß · dimethylaminoethyl) -10,11 -dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepinon- (ll) which separates out as needles is collected, F. 159 to 161 ° C.
Ein Gemisch aus 15 g N-Methyl-N-(2-amino-5-methylphenyl)-anthranilsäuremethylester und Xl g Natriumamid in 160 ecm Dioxan rührt man unter Rückfluß, bis die Entwicklung von Ammoniak- aufhört, wobei man eine Lösung erhält, die das Natriumsalz von 5,7 - Dimethyl -10,11 - dihydrodibenzo[b,e]-[l,4]diazepinon-(ll) enthält. Das ReaktionsgemischA mixture of 15 g N-methyl-N- (2-amino-5-methyl-phenyl) -anthranilic acid methyl ester and Xl g of sodium amide in 160 cc of dioxane is stirred at reflux until the development of A mm oniak- ceases to obtain a solution which contains the sodium salt of 5,7 - dimethyl -10,11 - dihydrodibenzo [b, e] - [1,4] diazepinone- (II). The reaction mixture
kühlt man auf etwa 60° C ab und gibt 6,6 g ^-Dimethylaminoäthylchlorid in 40 ecm Dioxan unter Rühren im Verlauf einer halben Stunde hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man und erhitzt unter Rückfluß 4 Stunden, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat dampftit is cooled to about 60 ° C. and 6.6 g of ^ -dimethylaminoethyl chloride are added in 40 ecm of dioxane with stirring over the course of half an hour. The reaction mixture is stirred and heated under reflux 4 hours, cool and filtered. The filtrate evaporates
man zur Trockene ein und nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf. Die Äthylacetatlösung zieht man mit 2n-Salzsäure aus und verwirft die Äthylacetatlösung. Den wäßrigen sauren Extrakt macht manit is brought to dryness and the residue is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is drawn off with 2N hydrochloric acid and discard the ethyl acetate solution. The aqueous acidic extract is made
mit Ammoniumhydroxyd basisch, zieht mit Athylacetat aus und behandelt die Athylacetatextrakte mit Holzkohle und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Das Äthylacetat verdampft man und reinigt das zurückbleibende 5,7 - Dimethyl -10 - (β - dimethylaminoäthyl)-10.11-dihydrodibenzo[b.e][l,4]diazepinon-(ll) durch Umkristallisation aus Äther; F. 87 bis 89° C.basic with ammonium hydroxide, extracted with ethyl acetate and treated the ethyl acetate extracts with charcoal and dried them over magnesium sulfate. The ethyl acetate is evaporated and the remaining 5,7 - dimethyl -10 - (β - dimethylaminoethyl) -10,11-dihydrodibenzo [be] [1,4] diazepinon- (ll) is purified by recrystallization from ether; F. 87 to 89 ° C.
Ein Gemisch aus 7,34 g 7-Chlor-lO.ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) und 1,29 g Natriumamid in 60 ecm Dioxan rührt man und erhitzt unter Rückfluß, bis die Entwicklung von Ammoniak· aufhört. Das Reaktionsgemisch mit dem Natriumsalz t< von 7 - Chlor - 10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) kühlt man auf 6O0C ab und gibt 3,56 g /i-Dimethylaminoäthylchlorid in 20 ecm Dioxan unter Rühren im Verlaufe einer halben Stunde hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man 4 Stunden unter Rück- 2c fluß, filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat unter einem Wasserstrahl vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand nimmt man in Äthylacetat auf, extrahiert die Äthylacetatlösung mit 2n-Salzsäure (30 ecm) und macht den sauren Extrakt mit Ammoniumhydroxyd basisch. Die basische wäßrige Lösung zieht man mit Äthylacetat aus, behandelt die Extrakte mit Holzkohle und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Das Äthylacetat verdampft man und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat, wobei man das gewünschte 7-ChIor-10-(/?-dimethylaminoäthyl)-10,11 -dihydrodibenzof_b,e][l,4]diazepinon - (11) erhält, F. 163 bis 164° C.A mixture of 7.34 g of 7-chloro-10.ll-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (II) and 1.29 g of sodium amide in 60 ecm of dioxane is stirred and heated under reflux until the development of Amm oniak · stops. The reaction with the sodium salt t <7 - chloro - 10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (II) is cooled to 6O 0 C. and 3.56 g / i-Dimethylaminoäthylchlorid in Add 20 ecm of dioxane over the course of half an hour while stirring. The reaction mixture was stirred for 4 hours under back 2 c river, the reaction mixture filtered and the filtrate is evaporated under aspirator vacuum to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate solution is extracted with 2N hydrochloric acid (30 ecm) and the acidic extract is made basic with ammonium hydroxide. The basic aqueous solution is extracted with ethyl acetate, the extracts are treated with charcoal and dried over magnesium sulfate. The ethyl acetate is evaporated and the residue is crystallized from ethyl acetate, giving the desired 7-chloro-10 - (/? - dimethylaminoethyl) -10,11 -dihydrodibenzof_b, e] [1,4] diazepinon - (11), F. 163 to 164 ° C.
Das Hydrobromid von 7-Chlor-10-(/?-dimethylaminoäthyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) kann wie folgt hergestellt werden: 15,79 g der freien Base löst man in 200 ecm heißem absolutem Äthanol und gibt 5,5 ecm 9,ln-Bromwasserstoffsäure hinzu. Die Lösung wird abgekühlt, und das 7-ChIor-10 - (ß - dimethylaminoäthyl) - 10,11 - dihydrodibenzo-[b,e][l,4]diazepinon-(ll)-Hydrobromid wird aufgefangen; F. 2290C.The hydrobromide of 7-chloro-10 - (/? - dimethylaminoethyl) - 10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepinon- (II) can be prepared as follows: 15.79 g of the free base dissolves one in 200 ecm hot absolute ethanol and 5.5 ecm 9, ln-hydrobromic acid are added. The solution is cooled and the 7-chloro-10 - (ß - dimethylaminoethyl) -10,11 - dihydrodibenzo- [b, e] [1,4] diazepinon- (II) -hydrobromide is collected; F. 229 0 C.
Das Maleinat von 7-Chlor- 10 -(ß-dimethylaminoäthyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,e]r_l,4]diazepinon-(ll) kann hergestellt werden, indem man 1,47 g Maleinsäure in 15 ecm Aceton zu einer warmen Lösung von 7 - Chlor - 10 - (ß - dimethylaminoäthyl)-10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon - (11) in 56 ecm Aceton hinzugibt. Man fügt 70 ecm Äther hinzu, kühlt die Lösung ab, und das kristalline Maleinat wird aufgefangen; F. 146 bis 148°C.The maleate of 7-chloro-10- (ß- dimethylaminoethyl) -10,11-dihydrodibenzo [b, e] r_l, 4] diazepinon- (ll) can be prepared by adding 1.47 g of maleic acid in 15 ecm of acetone a warm solution of 7 - chloro - 10 - (ß - dimethylaminoethyl) -10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepinon - (11) in 56 ecm acetone is added. 70 ecm of ether is added, the solution is cooled and the crystalline maleate is collected; M.p. 146 to 148 ° C.
Das 7-Chlor-10-(/?-dimethylaminoäthyI)-10,ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon - (11) kann auch wie folgt erhalten werden: 0,96 g Natriumhydrid (eine 50%ige Dispersion in öl) gibt man zu 4,89 g 7-Chlor-10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon - (11) in 50 ecm kaltem trockenem Dimethylformamid und schüttelt das Gemisch 5 Minuten. Man gibt weitere 1,05 g Natriumhydrid und anschließend 3,17 g Dimethylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid hinzu. Das Reaktionsgemisch erhitzt man unter Rühren 3 Stunden auf 100 bis 1100C, dampft zur Trockene ein und zieht den Rückstand mit 60 ecm normaler Salzsäure aus. Den Extrakt wäscht man mit Chloroform, behandelt mit Holzkohle, filtriert und macht mit Ammoniak basisch. Das Gemisch wird mit Äthylacetat ausgezogen, und der Äthylacetatextrakt wird getrocknet, und das Äthylacetat wird verdampft. Eine Umkristallisation des Rückstands aus Äthylacetat ergib das gewünschte Produkt; F. 162 bis 163.5"C.The 7-chloro-10 - (/? - dimethylaminoäthyI) -10, ll-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon - (11) can also be obtained as follows: 0.96 g of sodium hydride (a 50% ige dispersion in oil) is added to 4.89 g of 7-chloro-10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinone - (11) in 50 ecm cold, dry dimethylformamide and the mixture is shaken for 5 minutes. A further 1.05 g of sodium hydride and then 3.17 g of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are added. The reaction mixture was heated with stirring for 3 hours at 100 to 110 0 C, evaporated to dryness and the residue pulls with 60 cc of normal hydrochloric acid. The extract is washed with chloroform, treated with charcoal, filtered and made basic with ammonia. The mixture is extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate extract is dried and the ethyl acetate is evaporated. Recrystallization of the residue from ethyl acetate gives the desired product; F. 162 to 163.5 "C.
Ein Gemisch aus 1,72 g 7-Trifluormethyl-10,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon - (11) und 0.265 g Natriumamid in 25 ecm Dioxan rührt man und erhitz: unter Rückfluß, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. Man gibt 0.73 g/i-Dimethylaminoäthylchloric in 5 ecm Dioxan langsam unter Rühren zum etwa 603 C warmen Gemisch, das das Natriumsalz von 7-Trifluormethyl - 10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(l 1) enthält, und rührt dann das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch filtriert man, verdampft das Filtrat zur Trockene ein und nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf. DieÄthylacetatlösung zieht man mit 2n-SaIzsäure aus. Die wäßrigen sauren Extrakte macht man mit Ammoniumhydroxyd basisch und zieht dann mit Äthylacetat aus. Die Äthylacetatextrakte behandelt man mit Holzkohle, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Äthylacetat. Das zurückbleibende 7-Trifluormethyi - 10 - (ß - dimethylaminoäthyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(11) nimmt man in Äther auf und kristallisiert es aus diesem; F. 134 bis 136° C.A mixture of 1.72 g of 7-trifluoromethyl-10,11-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinone - (11) and 0.265 g of sodium amide in 25 ecm of dioxane is stirred and heated: under reflux until development of ammonia stops. One gives 0.73 g / i-Dimethylaminoäthylchloric in 5 cc of dioxane slowly with stirring for about 60 3 C warm mixture containing the sodium salt of 7-trifluoromethyl - 10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (l 1) contains, and then the reaction mixture is stirred under reflux for 4 hours. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous acidic extracts are made basic with ammonium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are treated with charcoal, dried over magnesium sulfate and the ethyl acetate is evaporated off. The remaining 7-trifluoromethyl - 10 - (ß - dimethylaminoethyl) - 10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepinon- (11) is taken up in ether and crystallized from this; F. 134 to 136 ° C.
Das Maleinat von 7-Trifluormethyl-10-(/?-dimethylaminoäthyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,ej[l,4]diazepinon-(ll) stellt man her, indem man die freie Base mit Maleinsäure in Äthanol oder Athanol-Äther-Gemisch umsetzt Das Salz wird in zwei kristallinen Formen erhalten, von denen die eine von 130 bis 133° C schmilzt und die andere eine stabile hochschmelzende Form (F. 171 bis 173° C) darstellt, die aus Äthanol in Stangen kristallisiert.The maleate of 7-trifluoromethyl-10 - (/? - dimethylaminoethyl) - 10.11 - dihydrodibenzo [b, ej [l, 4] diazepinon- (ll) is produced by mixing the free base with maleic acid in ethanol or an ethanol-ether mixture The salt is obtained in two crystalline forms, one of which from 130 to 133 ° C melts and the other is a stable high-melting form (m.p. 171 to 173 ° C), which is made from ethanol in Rods crystallized.
Das Succinat von 7-TrifluormethyI-10-(/3-dimethylaminoäthyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-'(l 1) stellt man her, indem man die freie Base mit Bernsteinsäure in Äthanol umsetzt; F. 185 bis 187° C.The succinate of 7-trifluoromethyl-10 - (/ 3-dimethylaminoethyl) - 10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon - '(l 1) is produced by adding the free base reacted with succinic acid in ethanol; F. 185 to 187 ° C.
Ein Gemisch aus 2,2 g 7-Brom-10,ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) und 0,33 g Natriumamid in 60 ecm Dioxan erhitzt man unter Rückfluß und Rühren, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört Man fügt 0,9 g /J-Dimethylaminoäthylchlorid in 20 ecm Dioxan zum Reaktionsgemisch, das das Natriumsalz von 7-Brom-10,ll-dihydrodibenzo[b,e]-[l,4]diazepinon-(ll) enthält, unter Rühren zu. wobei man die Temperatur bei etwa 6O0C hält. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Den Rückstand nimmt man in Äthylacetat auf. zieht die Äthylacetatlösung mit 2n-Salzsäure aus und macht die wäßrigen sauren Extrakte mit Ammoniumhydroxyd basisch. Das basische Gemisch wird mit Äthylacetat ausgezogen, das Äthylacetat wird mit Holzkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Äthylacetat wird verdampft. Der Rückstand 7-Brom-10-(£-dimethylaminoathyO-10.11 -dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) wird in Äther aufgenommen und aus diesem umkristallisiert:F. 146 bis 149=C.A mixture of 2.2 g of 7-bromo-10, ll-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (ll) and 0.33 g of sodium amide in 60 ecm of dioxane is heated under reflux and stirring until the Development of ammonia ceases. 0.9 g / I-dimethylaminoethyl chloride in 20 ecm of dioxane is added to the reaction mixture, which contains the sodium salt of 7-bromo-10, ll-dihydrodibenzo [b, e] - [l, 4] diazepinon- (ll) contains, with stirring. while maintaining the temperature at about 6O 0 C. When the addition is complete, the mixture is refluxed for 4 hours, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate. pulls out the ethyl acetate solution with 2N hydrochloric acid and makes the aqueous acidic extracts basic with ammonium hydroxide. The basic mixture is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate is treated with charcoal, dried over magnesium sulfate, and the ethyl acetate is evaporated. The residue 7-bromo-10- (£ -dimethylaminoathyO-10.11 -dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (II) is taken up in ether and recrystallized from this: F. 146 to 149 = C.
Ein Gemisch aus 12,23 g 7-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) und 2,10 g Natriumamid in 200 ecm trockenem Toluol rührt man und erhitzt unter Rückfluß, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. Das Reaktionsgemisch, das das Natriumsalz von 7-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]-diazepinon-(ll) enthält, wird auf etwa 600C abgekühlt, und man gibt 7,47 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid in 60 ecm Toluol unter Rühren im Verlauf einer halben Stunde hinzu. Nach der Beendigung der Zugabe erhitzt man weitere 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß, kühlt dann ab und zieht mit 2n-Salzsäure aus. Die wäßrigen Extrakte macht man mit Ammoniumhydroxyd basisch und zieht sie mit Äthylacetat aus. Die Äthylacetatextrakte werden mit Holzkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Äthylacetat wird verdampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Äther-Gemisch, wobei man das gewünschte 7-Chlor-10-(/?-diäthylaminoäthyl)-10, ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) in reiner Form erhält; F. = 194 bis 196°C.A mixture of 12.23 g of 7-chloro-10, ll-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (ll) and 2.10 g of sodium amide in 200 ecm of dry toluene is stirred and heated under reflux until the development of ammonia ceases. The reaction mixture containing the sodium salt of 7-chloro-10, ll-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] -diazepinon- (II) is cooled to about 60 0 C, and is added 7.47 g of ß Diethylaminoethyl chloride in 60 ecm of toluene with stirring over the course of half an hour. After the addition is complete, the mixture is heated for a further 6 hours with stirring and reflux, then cooled and extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous extracts are made basic with ammonium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are treated with charcoal, dried over magnesium sulfate and the ethyl acetate is evaporated. The residue is crystallized from an ethyl acetate-ether mixture, the desired 7-chloro-10 - (/? - diethylaminoethyl) -10, ll-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (ll) in pure form Get shape; M.p. = 194 to 196 ° C.
7-Chlor-10-(^-diäthylaminoäthyl)-10,ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon -(H) kann auch nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhalten werden unter Verwendung von 6,12 g des Diazepinonderivats und 1,07 g Natriumamid in 150 ecm Dioxan, 4,07 g jS-Diäthylaminoäthylchlorid in 20 ecm Dioxan. Das Produkt kristallisiert aus Äthylacetat als Prismen; F. 194 bis 196° C.7-chloro-10 - (^ - diethylaminoethyl) -10, ll-dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepinon - (H) can also be obtained according to the procedure given in Example 1, using 6.12 g of the diazepinone derivative and 1.07 g of sodium amide in 150 ecm of dioxane, 4.07 g of iS-diethylaminoethyl chloride in 20 ecm of dioxane. The product crystallizes from ethyl acetate as prisms; F. 194 to 196 ° C.
Das Maleinat von 7-Chlor-10-(/S-diäthylaminoäthyl)-10,ll-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) gewinnt man, indem man 2,38 g freie Base mit 0,79 g Maleinsäure in Äthylacetat umsetzt; F. 155 bis 157°C.The maleate of 7-chloro-10 - (/ S-diethylaminoethyl) -10, ll-dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (ll) is obtained by reacting 2.38 g of free base with 0.79 g of maleic acid in ethyl acetate; 155-157 ° C.
Das Succinat von 7-Chlor-10-(/S-diäthylaminoäthyl)-10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon - (11) erhält man, indem man die freie Base mit Bernsteinsäure in Aceton umsetzt; F. 125 bis 127°C.The succinate of 7-chloro-10 - (/ S-diethylaminoethyl) -10.11 - Dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinone - (11) is obtained by treating the free base with succinic acid converts into acetone; M.p. 125 to 127 ° C.
4040
Ein Gemisch aus 7 g 7-MeUIyI710,11-dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) und 1,35 g Natriumamid in 160 ecm Dioxan rührt man und erhitzt unter Rückfluß, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. Das Reaktionsgemisch, das das Natriumsalz von 7 - Methyl - 10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) enthält, wird auf etwa 6O0C abgekühlt, und man fügt 6,35 g /3-Benzylmethylaminoäthylchlorid in 50 ecm Toluol unter Rühren im Verlauf einer halben Stunde hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt und erhitzt man weitere 4 Stunden unter Rückfluß, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Den Rückstand nimmt man in Äthylacetat auf, zieht die Äthylacetatlösung mit 2n-Salzsäure aus und macht den sauren wäßrigen Extrakt mit Ammoniumhydroxyd basisch. Die basische Lösung wird mit Äthylacetat asugezogen. Den Äthylacetatextrakt trocknet man über Magnesiumsulfat und verdampft das Äthylacetat, wobei man das gewünschte 7-Methyl-10-(/?-benzylmethylaminoäthyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,e]-[l,4]diazepinon-(ll) erhält; F. 122 bis 1240C.A mixture of 7 g of 7-MeUIyI 7 10,11-dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepinon- (II) and 1.35 g of sodium amide in 160 ecm of dioxane is stirred and heated under reflux until development of Ammonia stops. The reaction mixture containing the sodium salt of 7 - methyl - 10.11 - contains dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (II) is cooled to about 6O 0 C, and is added 6.35 g / 3 -Benzylmethylaminoäthylchlorid in 50 ecm toluene with stirring over the course of half an hour. The reaction mixture is stirred and refluxed for a further 4 hours, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate solution is extracted with 2N hydrochloric acid and the acidic aqueous extract is made basic with ammonium hydroxide. The basic solution is drawn in with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is dried over magnesium sulfate and the ethyl acetate is evaporated to give the desired 7-methyl-10 - (/? - benzylmethylaminoethyl) - 10,11 - dihydrodibenzo [b, e] - [1,4] diazepinone- (ll) ; F. 122 to 124 0 C.
Das wie oben angegeben hergestellte 7-Methyl-10 - (ß - benzylmethylaminoäthyl) -10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll) wird in Äthanol gelöst, 10% mit Palladium beladener Holzkohle als Katalysator hinzugegeben, und das Gemisch wird mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Äthanol wird aus dem Filtrat verdampft und der Rückstand 7-Methyl- 10-(/?-methylaminoäthyl)-10,11 -dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon - (11) aus Äthylacetat-Äther-Gemisch umkristallisiert; F. 140 bis 1410C.The 7-methyl-10 - (ß - benzylmethylaminoethyl) -10,11 - dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinon- (ll) prepared as indicated above is dissolved in ethanol, 10% charcoal loaded with palladium as a catalyst is added and the mixture is shaken with hydrogen at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off, the ethanol is evaporated from the filtrate and the residue is 7-methyl-10 - (/? - methylaminoethyl) -10,11 -dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepinone - (11) from ethyl acetate -Ether mixture recrystallized; F. 140 to 141 0 C.
Die Behandlung von 2,52 g dieses Produktes in heißem 96%igem Äthanol mit 0,98 ecm 9,1 n-Bromwasserstoffsäure ergibt das Hydrobromid von 7-Methyl -10 - (ß - methylaminoäthyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinon-(ll); F. 234 bis 236°C (unter Zersetzung).Treatment of 2.52 g of this product in hot 96% ethanol with 0.98 ecm 9.1 n-hydrobromic acid gives the hydrobromide of 7-methyl -10 - (ß - methylaminoethyl) -10.11 - dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepinone- (II); F. 234 to 236 ° C (with decomposition).
Die als Ausgangsmaterial bei der Durchführung der Erfindung verwendeten N-^-AnUnO-S-R1 -substituierten - phenyl) - anthranilsäureester können hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus Anthranilsäure oder N-alkylierter Anthranilsäure, einem 2-brom-4-Rx -substituierten Nitrobenzol, wasserfreiem Kaliumcarbonat, gefälltem Kupfer und Amylalkohol auf etwa 1900C 8 Stunden erhitzt, wobei man die entsprechende N - (2 - Nitro - 5 - R1 - substituierte - pheny I)-anthranilsäure oder deren N-alkyliertertes Derivat erhält. Die Nitrogruppe in der Anthranilsäureverbindung bei gewöhnlicher Temperatur und Druck unter Verwendung von Wasserstoff und einem mit 10% Palladium beladenen Katalysator in Äthanol als Lösungsmittel zu einer Aminogruppe reduziert und die N - (2 - Amino - 5 - R1 - substituierte - phenyl)-anthranilsäure oder deren N-Alkylderivat in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff durch Erhitzen unter Rückfluß im Überschuß verestert. Bei einer anderen Ausführungsform kann dieser Ausgangsester hergestellt werden, indem man Kalium-o-brombenzoat mit 2-amino-4-R1-substituiertem Nitrobenzol oder dessen N-Alkylderivaten in Gegenwart von N-Äthylmorpholin und Cuprobromid in einem Lösungsmittel, z. B. in Diäthylenglykoldimethyläther, bei einer Temperatur von etwa 1600C erhitzt und dann die gebildete N - (2 - Nitro - 5 - R1 - substituierte - phenyl)-anthranilsäure oder deren N-Alkylderivat wie oben beschrieben reduziert und schließlich auch wie oben beschrieben verestert. The N - ^ - AnUnO-SR 1 -substituted - phenyl) - anthranilic acid esters used as starting material in carrying out the invention can be prepared by adding a mixture of anthranilic acid or N-alkylated anthranilic acid, a 2-bromo-4-R x - substituted nitrobenzene, anhydrous potassium carbonate, precipitated copper and amyl alcohol heated to about 190 ° C. for 8 hours, the corresponding N - (2 - nitro - 5 - R 1 - substituted - pheny I) anthranilic acid or its N-alkylated derivative being obtained. The nitro group in the anthranilic acid compound is reduced to an amino group at ordinary temperature and pressure using hydrogen and a catalyst loaded with 10% palladium in ethanol as a solvent and the N - (2 - amino - 5 - R 1 - substituted - phenyl) anthranilic acid is reduced or the N-alkyl derivative thereof is esterified in excess in the presence of dry hydrogen chloride by heating under reflux. In another embodiment, this starting ester can be prepared by adding potassium o-bromobenzoate with 2-amino-4-R 1 -substituted nitrobenzene or its N-alkyl derivatives in the presence of N-ethylmorpholine and cuprobromide in a solvent, e.g. B. in diethylene glycol dimethyl ether, heated at a temperature of about 160 0 C and then the formed N - (2 - nitro - 5 - R 1 - substituted - phenyl) anthranilic acid or its N-alkyl derivative reduced as described above, and finally as above esterified as described.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 7-R1-substituierten 10,11 - Dihydrodibenzo[b,e][l,4]diazepinone-(ll) und deren 5-R-Derivate können hergestellt werden aus der entsprechenden N-^-Amino-S-R^substituierten-phenyl)-anthranilsäure oder deren N-Alkylderivat, wie oben beschrieben. Dies geschieht, indem man die Anthranilsäure 30 Minuten auf etwa 2500C erhitzt oder eine Xylollösung der Anthranilsäure unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von Wasser aufhört.The 7-R 1 -substituted 10, 11 -dihydrodibenzo [b, e] [l, 4] diazepinone- (II) and their 5-R derivatives used as starting material can be prepared from the corresponding N - ^ - amino-SR ^ substituted-phenyl) -anthranilic acid or its N-alkyl derivative, as described above. This is done by heating the anthranilic 30 minutes about 250 0 C or a xylene solution of anthranilic acid was heated under reflux until the evolution of water ceases.
209 552/536209 552/536
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