DE1294953B

DE1294953B - Das Monocarbamat des 2, 3-Dimethyl-2-n-propyl-3-p-chlorphenyl-1, 3-propandiols und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1294953B
Application number: DE1965R0042156
Authority: DE
Inventors: Farthouat Anne; Clemence Francois
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1964-12-22
Filing date: 1965-12-07
Publication date: 1969-05-14
Also published as: NL145848B; BE673250A; NL6515912A; GB1068650A; CH448990A; FR4475M

Description

Die Erfindung betrifft das Monocarbamat des !,S-Dimethyl-l-n-propyl-S-p-chlorphenyl-1,3-propandiols und seiner diastereoisomeren Formen der Formel

CH₃ C₃H₇

Cl

-C-CH₂-O-CO-NH,

OH CH,

Es sind schon Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt, wie das Dicarbamat des 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiols oder das Monocarbamat des 3-Methyl-l-pentin-3-ols, die eine Aktivität als Tranquilizer besitzen.

Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß das Monocarbamat des 2,3 -Dimethyl -2- η -propyl-3-p-chlorphenyl-l,3-propandiols und seine diastereoisomeren Formen interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie weisen insbesondere eine weit überlegene Aktivität als Tranquilizer auf.

Unter den Verbindungen der Formel ist das Diastereoisomere A (F. = 125⁰C) des Monocarbamats des 2,3 - Dimethyl - 2 - η - propyl - 3 - ρ - chlorphenyl-1,3-propandiols besonders interessant. Es besitzt eine bedeutende Wirkung als Tranquilizer, indem es eine beruhigende und entspannende Wirkung ausübt.

Es besitzt weiter eine bedeutende Wirkung bei der Potenzierung einer durch Barbiturate hervorgerufenen Narkose, die derjenigen bekannter Produkte klar überlegen ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol II der Einwirkung eines Oxydationsmittels in alkalischem Medium unterwirft, die gebildete 2-Methyl-2-n-propyl-3-hydroxypropionsäure ΙΓ mit einem Acylierungsmittel zur 3-Acyloxy-2-methyl-2-n-propylpropionsäure III umsetzt, wobei der Acylrest von einer organisehen Carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, die erhaltene Acylverbindung mit einem Chlorierungsmittel zum 3-Acyloxy-2-methyl-2-n-propylpropionsäurechlorid IV umsetzt, dieses mit einem Methylzinkhalogenid oder Methylcadmiumhalogenid behandelt, das gebildete 4-Acyloxy-3-methyl-3-n-propyl-2-butanon V mit einem Alkalihydroxyd verseift, das erhaltene 3-Methyl-3-n-propyl-4-hydroxy-2-butanon VI mit einem p-Chlorphenylmagnesiumhalogenid zum 2,3-Dimethyl-2-n-propyl-3-p-chlorphenyl-2,3-propandiol VII umsetzt und dieses mit Phosgen und danach mit Ammoniak zum Monocarbamat des 2,3 - Dimethyl - 2 - η - propyl - 3 - ρ - chlorphenyl -1,3 - propandiols umsetzt, dieses abtrennt und gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation in seine Diastereoisomeren zerlegt. Das Reaktionsschema erläutert den Verfahrensverlauf.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhaft durchgeführt werden unter den folgenden Bedingungen:

a) Das Oxydationsmittel wird aus Kaliumpermanganat und Chronsäureanhydrid ausgewählt,

b) das alkalische Milieu wird durch ein alkalisches Mittel aus der Gruppe der Alkalimetallhydroxyde und einer tertiären Base hergestellt,

c) das Acylierungsmittel wird durch ein funktionelles Derivat einer organischen Carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen aus der Gruppe der Halogenide und der Anhydride dieser Säure gebildet,

d) das Chlorierungsmittel wird aus Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphortrichlorid ausgewählt,

e) das Methylzinkhalogenid wird aus Methylzinkjodid und Methylzinkchlorid ausgewählt,

f) das Methylcadmiumhalogenid wird aus Methylcadmiumchlorid und Methylcadmiumjodid ausgewählt.

Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Stufe A: Herstellung der 3-Acetoxy-2-methyl-2-n-propylpropionsäure III (Acyl = COCH₃)

750 g Methyl-n-propyl-l,3-propandiol II werden in einer Lösung von 149 g Ätznatron in 7,200 1 Wasser unter Rühren bei — 10⁰C suspendiert, es wird eine Lösung von 1475 g Kaliumpermanganat in 28 1 Wasser in der Weise zugegeben, daß die Temperatur der Reaktionsmischung +15⁰C nicht überschreitet, es wird 2V2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Abkühlen verhindert, die Lösung durch eine Natriumbisulfitlösung entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird durch Chlorwasserstoffsäure bis pH 3,5 angesäuert und im Vakuum das Wasser abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Alkohol wieder aufgelöst, vom Unlöslichen abfiltriert, der Alkohol wird abgezogen, der Rückstand in Äther wieder aufgenommen, es wird filtriert und der Äther abgedampft, wobei 790 g gelbblasse 2-Methyl-2-n-propyl-3-hydroxypropionsäure ΙΓ abgetrennt werden, die nach und nach kristallisiert. Nach etwa einer Stunde werden 640 g Acetylchlorid unter Rühren zugegeben, wobei die innere Temperatur unter etwa 30° C gehalten wird. Es wird 30 Minuten gerührt und darauf 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, der Überschuß an Acetylchlorid wird durch Destillation entfernt, und darauf wird mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Der organische Bestandteil wird mit Äther extrahiert und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die gebildete Acetoxysäure wird dekantiert, darauf wird die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Schicht und dem Ab- * destillieren des Lösungsmittels wird die Acetoxysäure durch Destillation im Vakuum gereinigt. Die Fraktion von 172 bis 174° C bei 19 mm Hg wird gesammelt. Die Ausbeute an Acetoxysäure III (Acyl = COCH₃) beträgt 52%, bezogen auf das Ausgangsdiol.

Stufe B: Herstellung des 3-Acetoxy-2-methyl-2-n-propylpropionsäurechlorids IV (Acyl = COCH₃)

In 1 kg 3-Acetoxy-2-methyl-2-n-propylpropionsäure III (Acyl = COCH₃) wird ein starker Überschuß Thionylchlorid derart eingeführt, daß die Temperatur bei 25° C bleibt.

Wenn die Entwicklung der Säuredämpfe vorüber ist, wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann der Thionylchloridüberschuß abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Es werden so 1085 g 3-Acetoxy-2-methyl-2-n-propylpropionsäurechlorid IV (Acyl = COCH₃) erhalten, das bei 119 bis 12O⁰C bei 17 mm Hg siedet (Ausbeute 98,5%).

Stufe C: Herstellung des 4-Acetoxy-3-methyl-3-n-propyl-2-butanons V (Acyl = COCH₃)

Aus 1480 g Methyljodid, 273 g Magnesium und 5 1 Äther wird eine Methylmagnesiumjodidlösung hergestellt, dazu wird nach halbstündigem Erhitzen unter Rückfluß eine Lösung von 1080 g Zinkchlorid in 1,6 1 Äther gegeben, darauf werden zwei Drittel des Äthers abdestilliert und durch 6 1 Benzol ersetzt und die Destillation fortgesetzt, bis die Dampftemperatur ι ο 70° C erreicht. Darauf wird langsam eine Lösung von 1,3 kg S-Acetoxy^-methyl^-n-propylpropionsäurechlorid IV (Acyl = COCH₃) in 1,5 1 Äther zugegeben, es wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur zurückgehen gelassen. Der Überschuß des Reagens wird in schwefelsaurem Mittel in Gegenwart von zerstoßenem Eis hydrolysiert, die organische Schicht wird mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung, darauf mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das rohe Keton wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Es werden 848 g 4-Acetoxy-3-methyl-3-n-propyl-2-butanon V (Acyl = COCH₃) erhalten, Kp. = 120 bis 130°C bei 20 mm Hg, Ausbeute = 73%.

Stufe D: Herstellung des 3-Methyl-3-n-propyl-4-hydroxy-2-butanons VI

840 g 4-Acetoxy-3-methyl-3-n-propyl-2-butanon V (Acyl = COCH₃) werden in 3,260 1 einer wäßrigen 10%igen Kaliumhydroxydlösung bei Umgebungstemperatur während 6 bis 10 Stunden suspendiert. Darauf wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft. Es werden 515 g 3-Methyl-3-n-propyl-4-hydroxy-2-butanon VI nach Destillation im Vakuum bei-112 bis 114°C unter 18 mm Hg in einer Ausbeute von 80% erhalten.

Stufe E: Herstellung des S-p-Chlorphenyl^-dimethyl-2-n-propyl-l,3-propandiols A und B, VII

Zu einer aus 2060 g p-Chlorbrombenzol und 326 g Magnesium erhaltenen ätherischen Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid wird eine ätherische Lösung von 515 g S-MethyW-n-propyl^-hydroxybutanon VI gegeben, 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und darauf der Magnesiumüberschuß mit gestoßenem Eis und Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die organische Schicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und das gebildete Diol durch Destillation im Vakuum bei 180 bis 182° C bei 1 mm Hg gereinigt; so werden 720 g einer Mischung der 3-p-ChlorphenyI-2,3-dimethyl-2-n-propyl-l,3-propandiole A und B, VII, in einer Ausbeute von 79% erhalten.

Stufe F: Herstellung des Monocarbamats des

diols I

720 g der nach der vorstehenden Stufe erhaltenen DioleA und B, VII, werden in 9,5 1 wasserfreiem Toluol gelöst und auf 30⁰C erwärmt. Unter Rühren werden 4,5 1 einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol zugegeben, wobei die Temperatur 45 Minuten bei 30⁰C gehalten wird. Dann wird die Reaktionsmischung unter fortgesetztem Rühren in einer viertel Stunde in 151 konzentriertes Ammoniak gegossen und eine Nacht stehengelassen. Dann wird die Toluolschicht abgetrennt, die wäßrige, ammoniakalische Schicht wird mit Äther extrahiert, die Äther- und Toluolschichten werden vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten werden mit einer 10%igen Chlorwasserstofflösung bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel werden abdestilliert, der trockene Rückstand wird in Hexan wieder gelöst und darauf einige Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Die Kristalle werden filtriert und abgesaugt, wobei 350 g eines Produktes mit einem F. = 115° C gesammelt werden. Nach Umkristallisieren in Toluol und anschließend in Isopropyläther werden 220 g Monocarbamat des 3-p-Chlorphenyl-2,3-dimethyl-2-n-p'ropyl-l,3-propandiols I mit einem F. = 125° C in einer Ausbeute von 24 bis 26% erhalten.

Diese Verbindung wird als Diastereoisomeres A bezeichnet.

Das Monocarbamat des 2,3-Dimethyl-2-n-propyl-3 - ρ - chlorphenyl -1,3 - propandiols (Diastereoisomeres A) fällt in Form farbloser Kristalle an, die löslich in Alkohol, wenig löslich in Benzol und unlöslich in Wasser und Äther sind.

Die Hexan-Mutterlaugen liefern nach dem Einengen das Diastereoisomere B mit einem F. = 138° C.

Wie oben angegeben, besitzen das Monocarbamat des 2,3-Dimethyl-2-n-propyl-3-p-chlorphenyl-1,3-propandiols und seine diastereoisomeren Formen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie haben insbesondere eine bedeutende Aktivität als Tranquilizer.

Unter diesen Verbindungen ist das Diastereoisomere A (F. = 125°C) von ganz besonderem Interesse. Es besitzt insbesondere eine sehr bedeutende Wirkung als Tranquilizer, wobei es eine gesteigerte beruhigende und entspannende Wirkung ausübt.

Es kann zur Behandlung der Psychastenie, ferner der nervösen Hypertonie, Ubererregbarkeit, Unruhe und Angst, der durch die seelische Spannung der Angstzustände bedingten oder verschlimmerten Organneurosen, verwendet werden.

Das Monocarbamat des 2,3-Dimethyl-2-n-propyl-3-p-chlorphenyl-l,3-propandiols A wird peroral, perkutan oder rektal angewendet.

Es kann in Form von injizierbaren oder trinkbaren Lösungen oder Suspensionen konditioniert in Ampullen, in Flaschen zu mehrmaligem Gebrauch als Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln. Granulate, Sirup, Tropfen und Suppositorien vorliegen.

Die brauchbare Dosierung staffelt sich von 0,2 bis 0,6 g je Dosis und 0,5 bis 2 g je Tag beim Erwachsenen je nach Art der Verabreichung.

Arzneiformen, wie injizierbare oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Granulate, Sirup, Tropfen und Suppositorien, werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Es wurden Vergleichsteste mit dem 2,3-Dimethyl-2 - η - propyl - 3 - ρ - chlorphenyl -1,3 - propandiol (Substanz A) gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift 1 096 362 bekannten 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-benzo-l,4-diazepin-4-oxyd (Substanz B) und dem aus der USA.-Patentschrift 2 724 720 bekann-

ten Dicarbamat des 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiols (Substanz C) durchgeführt. Eine kurze Zusammenfassung ist in der folgenden Tabelle gegeben.

Ver bindung	Motilität	Gleichgewichtstest	Aggressivität	Potenzierung der Narkose	DI intraperi- toneal	L_5Ü oral
					(mg/kg)	(mg/kg)
A	ausgeprägt	aktiver	Latenzzeit	Potenzierung mit	547	1320
	depressiv		stark vermehrt	V25 DL₅₀ stark
				ausgeprägt
B	ausgeprägt		Latenzzeit	schwach	225	740
	depressiv		schwach vermehrt
C		wesentlich	Latenzzeit noch	schwach	775	1330
		weniger aktiv	schwach vermehrt

Claims

Patentansprüche:

1. Monocarbamat des 2,3-Dimethyl-2-n-propyl-S-p-chlorphenyl-l^-propandiols und seiner diastereoisomeren Formen der Formel

CH₃ C₃H₇

IP

-C C-CH₂-O-CO-NH₂

Il

OH CH₃

2. Verfahren zur Herstellung des Monocarbamats des 2,3-Dimethyl-2-n-propyl-3-p-chlorphenyl-l,3-propandiols und seiner diastereoisomeren Formen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol der Einwirkung eines Oxydationsmittels in alkalischem Medium unterwirft, die gebildete 2-Methyl-2-n-propyl-3-hydroxypropionsäure mit einem Acylierungsmittel zur 3-Acyloxy-2-methyl-2-n-propylpropionsäure umsetzt, wobei der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, die erhaltene Acylverbindung mit einem Chlorierungsmittel zum S-Acyloxy-^-methyl^-n-propylpropionsäurechlorid umsetzt, dieses mit einem Methylzinkhalogenid oder Methylcadmiumhalogenid behandelt, das gebildete 4-Acyloxy-3-methyl-3-n-propyl-2-butanon mit einem Alkalihydroxyd verseift, das erhaltene 3 -Methyl - 3 - η - propyl - 4 - hydroxy - 2 - butanon mit einem p-Chlorphenylmagnesiumhalogenid zum 2,3-Dimethyl-2-n-propyl-3-p-chlorphenyl-1,3-propandiol umsetzt und dieses mit Phosgen und danach mit Ammoniak zum Monocarbamat des 2,3 - Dimethyl - 2 - η - propyl - 3 - ρ - chlorphenyl-1,3-propandiols umsetzt, dieses abtrennt und gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation in seine diastereoisomeren Formen zerlegt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen