DE1275534B - Verfahren zur Herstellung von trans-10-Hydroxydecen-(2)-saeure - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche KL:

Nummer:

Aktenzeichen:

Anmeldetag:

C07c

A 61k; A 611;
C07d

12O-21

30 h-2/36; 3Oi-3;
12q-24

P 12 75 534.9-42 (R 34228)

10. Januar 1963

Auslegetag: 22. August 1968

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-10-Hydroxydecen-(2)-säure aus 6-Halogenhexanol. Es ist bekannt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Säure, die das wirksame Prinzip des Weiselfuttersaftes darstellt, wertvolle bakterizide und bakteriostatische Eigenschaften besitzt.

Aus der französischen Patentschrift 1270141 ist bereits eine Synthese zur Herstellung der trans-10-Hydroxydecen-(2)-säure, ausgehend vom 6-Chlor- _J0 hexanol, bekannt. Dieses bekannte Verfahren ist nachteilig, da es mindestens sechs Stufen, darunter zwei Malonestersynthesen, benötigt und das gesuchte Produkt nur in einer Ausbeute von einigen Prozent anfällt. ,₅

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von trans-10-Hydroxydecen-(2)-säure aus 6-Halogenhexanol ist dadurch gekennzeichnet,daß man6-Chlor- oder 6-Bromhexanol mit Dihydropyran umsetzt, das erhaltene l-Tetrahydropyranyloxy-6-halogenhexan in sein Organomagnesiumhalogenid überführt, dieses bei etwa 0⁰C mit 4-Bromcrotonsäureäthylester zu 10 - Tetrahydropyranyloxydecen - (2) - säureäthylester kondensiert und diesen durch Abspaltung des Pyranrings in 10-Hydroxydecen-(2)-säureäthylester überfuhrt, aus dem man die trans-10-Hydroxydecen-(2)-säure durch Verseifung und anschließendes Auskristallisieren oder Reinigung über das Silber- und bzw. oder Calciumsalz gewinnt.

Die Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens können durch folgendes Schema wiedergegeben werden:

HO — (CH₂J₆ — Hai

Pyranylierung

(CH₂J₆-HaI

Mg

(CH₂J₆Mg-HaI

(D

(II)

BrCH₂-CH=CH-COOC₂H₅

0-(CH₂J₆-CH₂

(III)
CH = CH-COOC₂H₅

Verfahren zur Herstellung von
trans-10-Hydroxydecen-(2)-säure

Anmelder:
Rhöne-Poulenc S. A., Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, 8000 München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Rene Victor Julien Achard,

Jacques Morel, Lyon, Rhone (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 19. Februar 1962 (888 498)

(4)

Entpyranylierung
Verseifung

HO(CH₂J₇ — CH = CH — COOH
(Hal bedeutet Chlor oder Brom)

(IV)

Die Alkoholgruppe des 6-Halogenhexanols, das durch Erhitzen von Hexandiol-(1,6) mit. einer wäßrigen, verdünnten Lösung von Chlor- oder Bromwasserstoffsäure in Gegenwart eines inerten organischen Verdünnungsmittels unter Rückfluß in guten Ausbeuten erhalten wird, wird durch Behandlung mit Dihydropyran in eine Äthergruppe übergeführt und dadurch blockiert. Dies erfolgt durch Zugabe des Dihydropyrans zu einer äquimolaren Menge des Halogenhexanols in Gegenwart von Spuren einer Mineralsäure, ζ. Β. Salzsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und + 10⁰C. Nach ein- bis mehrstündiger Reaktionszeit wird das Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, verdünnt

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und dann mit einer wäßrigen Alkalicarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wird nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels in einem Vakuum von weniger als 1 mm Hg destilliert, um das erhaltene l-Tetrahydropyranyloxy-6-halogenhexan (I) von nicht umgesetztem Halogenhexanol zu trennen. Der Pyranyläther wird anschließend einige Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß mit einem 10- bis 30%igem Überschuß an Magnesium in cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran, erhitzt. Das Einsetzen der Reaktion wird durch Zugabe von Spuren Jod und eines Alkylhalogenids in an sich bekannter Weise erleichtert, und man erhält das Halogenoorganomagnesiumderivat (II) des Tetrahydropyranyloxyhexans in praktisch quantitativer Ausbeute.

In der dritten Stufe des Verfahrens der Erfindung kondensiert man das Organomagnesiumderivat (II) mit Äthyl-4-bromcrotonat, das seinerseits durch Bromierung von Äthylcrotonat mit N-Bromsuccinimid nach bekannten Methoden (Ziegler, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 551, 1942, S. 80) leicht zugänglich ist. Die Kondensation wird bei einer Temperatur nahe OC durchgeführt, indem man die Lösung des Magnesiumderivats (II) im cyclischen Äther in einen Überschuß an Äthyl-4-bromcrotonat im gleichen cyclischen Äther einfließen läßt; der Überschuß des Bromderivats kann bis zu 100% der theoretisch erforderlichen Menge beiragen. Nach beendeter Reaktion gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, extrahiert mit Diäthyläther und engt die organische Schicht ein. Nicht umgesetztes überschüssiges Bromcrotonat wird durch Destillation im Vakuum in Gegenwart einer Verbindung mit ähnlichem Siedepunkt wie Diphenyloxyd entfernt. Der Destillationsrückstand besteht aus 10-Tetrahydropyranyloxydecen-(2)-säureäthylester (III) und Diphenyloxyd und wird für die folgende Stufe verwendet.

Die Entpyranylierung der Verbindung (III) erfolgt durch Erhitzen des vorstehend erhaltenen Gemisches in Äthanol in Gegenwart von 0,1 bis 1 Gewichtsprozent Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß. Der entstandene 10-Hydroxydecen-(2)-säureäthylester wird in an sich bekannter Weise verseift. Man säuert schließlich an und gewinnt rohe 10-Hydroxydecen-(2)-säure (IV) in einer Ausbeute von wenigstens 70°/₍₎. bezogen auf eingesetztes l-Tetrahydropyranyloxy-6-chlorhexan.

Die in der rohen Säure vorhandenen Verunreinigungen werden durch überführen der Säure in ein in Wasser lösliches oder unlösliches Salz (beispielsweise das Calcium- oder Silbersalz) entfernt, da die Verunreinigungen in wäßrigem Medium unlöslich bzw. löslich sind. Die aus den Salzen erhaltene Säure kristallisiert nach der Extraktion mit Diäthyläther und anschließender Entfernung des Lösungsmittels. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan—Essigsäureäthylester erhält man reines transisomeres der 10-Hydroxydecen-(2)-säure vom F. = 64 bis 65 X.

Man kann das trans-Isomere der erhaltenen rohen Säure auch isolieren, indem man diese in einem Kühlschrank bei 0 bis 5'C aufbewahrt. Die transSäure kristallisiert aus dem Gemisch aus und kann nach 1 bis 2 Tagen in ihrer Gesamtheit gewonnen werden; die Ausbeute der reinen trans-Säure beträgt 10 bis 12⁰O, bezogen auf das Ausgangs-Halogenhexanol.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

1. Herstellung von 1-Tetrahydropyranyloxy-6-chlorhexan

In einen 1-1-Dreihalskolben bringt man 273 g (2 Mol) 6-Chlorhexanol-d) und 0,5 ecm konzentrierte Salzsäure (Dichte 1,17) ein. Man kühlt auf +5⁰C und läßt unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur in 2 Stunden 168 g (2 Mol) Dihydropyran einfließen. Nach etwa 1 Stunde versetzt man die Reaktionsmasse mit 200 ecm Benzol und bringt unter Rühren eine Lösung von 8 g Natriumbicarbonat in 100 ecm Wasser ein. Die Benzolschicht wird nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat auf 100° C bei einem Druck von 20 mm Hg zur Entfernung des Benzols erhitzt. Die zurück- »bleibende organische Fraktion wird anschließend bei einem Druck von 0,3 mm Hg rasch destilliert. Nach Abtrennung des nicht umgesetzten Chlorhexanols (37,3 g, Siedepunkt: 70C) e"rhält man 372 g 1-Tetrahydropyranyloxy-6-chlorhexan, was einer Ausbeute von 98 °/o, bezogen auf verbrauchtes Chlorhexanol, entspricht.

2. Magnesiumderivat der Pyranylverbindung

In einen mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestatteten 1-1-Kolben bringt man 6 g (0,25 Mol) Magnesium und dann unter Stickstoffatmosphäre 25 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran, 1 ecm Äthylbromid und einen Jodkristall ein. Dann setzt man langsam und unter Erhitzen unter Rückfluß 45 g (0,205 Mol) des in der ersten Stufe erhaltenen Pyranylderivats, gelöst in 40 ecm Tetrahydrofuran, zu und erhitzt noch weitere 2 Stunden unter Rühren. Man kühlt dann ab und trennt das nicht umgesetzte Magnesium durch Dekantieren von der Lösung des Magnesiumderivats in Tetrahydrofuran.-Die Bestimmung des nicht umgesetzten Magnesiums zeigt, daß zur Bildung des Magnesiumderivats 5.087 g Magnesium verbraucht wurden und das Magnesiumderivat in einer Ausbeute von 97 bis 98⁰Ai gebildet wurde.

3. 10-Tetrahydropyranyloxydeeen-( 2 )-säureäthylester

Die Kondensation des Magnesiumderivats mit dem Äthyl-4-bromcrotonat erfolgt in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Temperatur in der Nähe von 0 C gehalten wird. In einen mit einem Tropftrichter und einem aufsteigenden Kühler ausgestatteten 1-1-Kolben bringt man 77 g Äthyl-4-bromcrotonat und 80 ecm Tetrahydrofuran ein. Dann setzt man langsam unter Rühren die vorstehend erhaltene Lösung der Magnesiumverbindung zu (Zugabedauer 1 Stunde 15 Minuten) und läßt die Reaktion bei Zimmertemperatur über Nacht fortschreiten. Anschließend gießt man die Reaktionsmasse auf 200 g gestoßenes Eis und setzt 200 ecm Diäthyläther zu. Die ätherische Schicht wird abdekantiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum durch Erhitzen eingeengt.
Um nicht umgesetztes Äthyl-4-bromcrotonat aus dem Konzentrat zu entfernen, verdünnt man dieses mit 98.5 g Diphenyloxyd und destilliert bei 2 mm Hg. Man gewinnt so in der Fraktion von 95 bis 110 C ein Gemisch aus 66.6 g Diphenyloxyd und 36.8 g

Äthyl-4-bromcrotonat. Der Destillationsrückstand besteht aus einem Gemisch von 31,9 g Diphenyloxyd und 56,6 g rohem J 0-Tetrahydropyranyloxydecen-(2)-säureäthylester (93%ige Ausbeute, bezogen auf eingesetztes l-Tetrahydropyranyloxy-ö-chlorhexan),

4. 10-Hydroxydecen-(2)~säure
a) Entpyranylierung und Verseifung

IO

Man setzt zu dem nach 3 erhaltenen Gemisch 1(X)O ecm absolutes Äthanol und 1 g Benzolsulfonsäure zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 50 ecm einer 30°/Oigen wäßrigen Nairiumhydroxyd- !5 lösung zu und erhitzt erneut 4 Stunden unter Rückfluß. Nach Entfernung des Äthanols gibt man 250 ecm Wasser zu und extrahiert die nicht verseifbaren Bestandteile mit Diäthyläther. Man erfüllt so eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes der 10-Hydroxydecen-(2)-säure. Nach Zugabe von Salzsäure in Form einer 5°/oigen wäßrigen Lösung bis zu einem pH-Wert von 4,5, anschließender Extraktion mit 100 ecm Äther und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 20,7 g rohe Säure.

b) Reinigung der Säure

Die 20,7 g rohe Säure werden in das Silbersalz übergeführt, indem man eine bis zu pH 10 alkalisch gemachte wäßrige Lösung der Säure mit einer Lösung von 35 g Silbernitrat in 160 ecm Wasser versetzt. Durch Behandlung des abgesaugten Niederschlags mit verdünnter Salpetersäure (bis zu pH 1), anschließend Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man 13,1 g vorgereinigte Säure.

Zur Entfernung der letzten Verunreinigungen löst man die Säure in Wasser, stellt den pH-Wert durch Zugabe von Natronlauge auf 10 ein und gibt dann ecm einer wäßrigen, gesättigten Calciumehloridlösung zu. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und behandelt das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure (d = 1,17) bis zu einem pH-Wert von 1. Nach Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 11,5g gereinigte 10-Hydroxydecen-(2)-säure, die leicht kristallisiert und nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch Cyciohexan—Essigsäureäthylester (50 : 50) 4,18 g reine Säure der trans-Form vom F. — 64 bis 65°C liefert; bei der Hydrierung entsteht reine 10-Hydra \ydecansäure vom F. = 75°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von trans-10-Hydroxydecen-(2)-säure aus 6-Halogenhexanol, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Chlor- oder 6-Bromhexanol mit Dihydropyran umsetzt, das erhaltene 1-Tetrahydropyranyloxy-6-halogenhexan in sein Organomagnesiumhaiogenid überführt, dieses bei etwa 0"C mit 4-Bromcrotonsäureäthylester zu 10-Tetrahydropyranyloxydecen-(2)-säureäthylester kondensiert und diesen durch Abspaltung des Pyranrings in 10-Hydroxydecen-(2)-säureäthylester überführt, aus dem man die trans-10-Hydroxydecen-(2)-säure durch Verseifung und anschließendes Auskristallisieren oder Reinigung über das Silber- und bzw. oder Calciumsalz gewinnt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Französische Patentschrift Nr. 1 270 141;
   Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 551, 1942, S. 80.

   809 597'472 8. 68