DE1247323B

DE1247323B - Verfahren zur Herstellung ortho-disubstituierter m-Aminobenzoesaeurederivate

Info

Publication number: DE1247323B
Application number: DEL37973A
Authority: DE
Inventors: Dr Jaakko Juhani Hukki; Erkki Juhani Honkanen
Original assignee: LAEAEKETEHDAS ORION Oy
Current assignee: LAEAEKETEHDAS ORION Oy
Priority date: 1960-01-21
Filing date: 1961-01-18
Publication date: 1967-08-17
Also published as: BE599215A; GB910257A; CH403790A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 q -6/Ά2

Nummer: 1 247 323

Aktenzeichen: L37973IVb/12q

Anmeldetag: 18. Januar 1961

Auslegetag: 17. August 1967

/7

Gewisse m-Aminobenzoesäurederivate zeichnen sich durch lokalanästhetische Wirksamkeit aus. So ist beispielsweise das bekannte 2-Isobutylaminoäthylm-aminobenzoat ein gutes Lokalanästhetikum.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung ortho-disubstituierter m-Aminobenzoesäurederivate mit der allgemeinen Formel

H₂N R₂

COY — (CH₂)„ — R₃

wobei Ri und R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, Y ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, R3 ein tertiäres Aminoradikal und η die ganze Zahl 2 oder 3 ist, sowie von ihren Salzen und quaternären Aminoverbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel

O₂N R₂

worin X ein Halogen bedeutet und Ri und R₂ die oben erläuterte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer tertiären Aminoverbindung der allgemeinen Formel

HY(CH₂)„ — R₃

worin R₃, Y und η die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die so erhaltene Nitroverbindung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel, reduziert und gegebenenfalls das so erhaltene m-Aminobenzoesäurederivat in an sich bekannter Weise in ein Salz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.

Als tertiäre Aminoverbindung verwendet man vorzugsweise ein ω - Dialkylaminoalkanol oder ein N,N-Dialkylalkylendiamin.

Die in Frage stehenden Verbindungen sind neue chemische Verbindungen, und diese neuen Verbindungen sind als Lokalanästhetika zu verwenden. Auf Grund ihrer o-Disubstitution sind die neuartigen Verbindungen nach der Erfindung beträchtlich stabiler gegen beispielsweise Hydrolyse als die entsprechenden nicht substituierten m-Aminobenzoesäurederivate.

Verfahren zur Herstellung ortho-disubstituierter m-Aminobenzoesäurederivate

Anmelder:

Lääketehdas Orion Oy, Helsinki

Vertreter:

Dipl.-Phys. H. Seids, Patentanwalt, Wiesbaden, Rheinstr. 121

Als Erfinder benannt:
Dr. Jaakko Juhani Hukki,
Erkki Juhani Honkanen, Helsinki

Beanspruchte Priorität:

Finnland vom 21. Januar 1960 (92)

Das als Ausgangsmaterial für das Verfahren der Erfindung dienende ortho-disubstituierte m-Nitrobenzoesäurehalogenid kann dadurch hergestellt werden, daß man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel

O₂N R₂

NH₂

in ein Nitril der allgemeinen Formel O₂N R₂

umsetzt, das Nitril zu einem Säureamid der allgemeinen Formel

O₂N R₂

CONH₂

hydrolysiert, das sich ergebende Säureamid in eine

709 637/655

Säure der allgemeinen Formel
O₂N R₂

COOH

umsetzt und die so gewonnene Säure mit einem anorganischen Säurehalogenid, beispielsweise Thionylchlorid, reagieren läßt.

Wenn Y ein Sauerstoffatom ist, wird die erfindungsgemäße Reaktion zwischen dem ortho-disubstituierten m-Nitrobenzoesäurechlorid und der tertiären Aminoverbindung HY — (CH₂V — R3 bei Rückflußtemperatur in Gegenwart von trockenem Benzol ausgeführt. Für den Fall, daß Y eine Iminogruppe ist, wird diese Reaktion bei Raumtemperatur in Gegenwart absoluter Ätherlösung ausgeführt. In beiden Fällen werden 2 Mol der tertiären Aminoverbindung auf 1 Mol Säurechlorid verwendet. Die Reduktion der sich ergebenden Nitroverbindungen kann durch irgendeines der herkömmlichen Verfahren zum Reduzieren aromatischer Nitroverbindungen ausgeführt werden. Zum Beispiel ergibt eine Hydrierung mit Raney-Nickel in Äthanollösung gute Ergebnisse.

Die zur Herstellung des Ausgangsmaterials benutzten ortho-disubstituierten m-Nitroaniline können durch allgemeine, in der Literatur beschriebene Verfahren hergestellt werden (B. Wepster, Rec. trav. chim., 73, S. 809 [1954]; P. B a ν i η and J. S c ο 11, Can. J. Chem., 36, S. 1284 [1958]) von 5 o-Toluidinen (H. Clarke and R. Read, Org. Syntheses Coll., Vol. I, S. 514 [1941]).

Die Umsetzung der ortho-disubstituierten m-Nitroaniline in die entsprechenden Nitrile kann auf einem Wege erfolgen, entsprechend zu demjenigen zur Herstellung von o-Tolunitril aus o-Toluidin (H. Clarke and R. Read, Org. Syntheses Coll., Vol.1, 514 [1941]).

Das ortho-disubstituierte m-Nitrobenzoenitril wird durch Reaktion mit Schwefelsäure, vorzugsweise 90%iger Schwefelsäure, zu dem entsprechenden Säureamid hydrolysiert.

Das ortho-disubstituierte m-Nitrobenzoesäureamid wird durch Reaktion mit salpetriger Säure (Natriumnitrit plus konzentrierte Schwefelsäure) in die entsprechende Säure umgesetzt. Wegen der durch die o-Disubstitution hervorgerufenen sterischen Hinderung führt Hydrolyse in diesem Fall nicht zum Ziel.

Die ortho-disubstituierte m-Nitrobenzoesäure kann sodann durch Reaktion mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid umgesetzt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der ortho-disubstituierten m-Aminobenzoesäurederivate nach der Erfindung wird durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben.

Herstellung des Ausgangsmaterials

O₂N R₂

H₂Q) .

O₂N R₂
NaNO₂) , ^ >^ _COOH < ^SOCl2> >

Verfahren der Erfindung Stufe

O₂N R₂

__C0C1

COY(CH₂Y_n - R₃

Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 1

ß-Diathylaminoathyl^o-dimethyl-B-aminobenzoat a) bis d) Herstellung des Ausgangsmaterials

a) Es wird zunächst aus 2,6-Dimethyl-3-mtroanilin (B W e ρ s t e r , Rec trav chim , 73, S 809 [1954]) unter Anwendung eines Verfahrens entsprechend demjenigen zur Herstellung von o-Tolumtril (H Clarke und R Read, Org syntheses Coll, VoI I, S 514 [1941]) 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzonitnl gewonnen Nach Rekristallisation aus Petrolather erhalt man eine Ausbeute von 65% mit einem Schmelzpunkt zwischen 77 und 79⁰C

Berechnet fur C9H8
gefunden N 16,19

N 15,90,

Stufe 2

0 Das so gewonnene ß-Diathylaminoathyl 2,6-dimethyl-3-nitrobenzoat wird in Athanollosung bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Raney-Nickel als Katalysator einer Hydrierung unterworfen Die theoretische Wasserstoffmenge wird in 2 bis 3 Stunden zugegeben Die Losung wird filtriert, das Losungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Ruckstand unter vermindertem Druck destilliert Man erhalt /S-Diathylaminoathyl^o-dimethyl-S-aminobenzoat in einer Ausbeute von 87% mit einem Siedepunkt zwischen 139 und 140⁰C bei 0,05 mm

15 Berechnet fur C15H24N2O2
gefunden N 10,72

N 10,60,

b) 32,0 g des so gewonnenen 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzonitnls werden in 260 ecm konzentrierter Schwefeisaure und 35 ecm Wasser über 24 Stunden auf eine Temperatur von 100⁰C erhitzt Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und filtriert Nach Reknstallisierung (aus verdünntem Methanol) erhalt man 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzamid in einer Ausbeute von 80% mit einem Schmelzpunkt zwischen 152 und 153⁰C

Berechnet fur C₉Hi₀N₂O₃ N 14,43,
gefunden N 14,11

c) Nach Erhitzen von 6,8 g des so gewonnenen 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzamids mit 75 ecm konzentrierter Schwefelsaure und 14 g Natriumnitrit über

1 Stunde bei einer Temperatur zwischen 110 und 120⁰C und über ^x/4 Stunde bei einer Temperatur von 130⁰C wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die Saure ausgefallt Nach Rekristallisation aus Benzol erhalt man 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoesaure in einer Ausbeute von 75% mit einem Schmelzpunkt zwischen 117 und 119°C

Berechnet fur C₉H₉NO₄N N 7,18,
gefunden N 7,27

d) Aus2,6-Dimethyl-3-mtrobenzoesaure wird durch Behandlung mit Thionylchlorid und anschließendes Destillieren des Gemisches 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoylchlond gewonnen Die Ausbeute ist 85% mit Schmelzpunkt zwischen 63 und 65 ⁰C und Siedepunkt zwischen 166 und 167 ⁰C bei 20 mm

50 e) und 0 Verfahren der Erfindung

Stufe 1

e) 5,2 g (0,0244 Mol), 2,6-Dimethyl-3-mtrobenzoylchlorid, 6,0 g (0,051 Mol) ß-Diathylaminoathanol und 100 ecm trockenes Benzol werden 24 Stunden unter Ruckfluß gekocht Die Losung wird dann mit

2 n-Natnumhydroxyd und dann mit Wasser geschüttelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Benzol wird durch Abdampfen entfernt und der Ruckstand unter vermindertem Druck destilliert Man erhalt als Zwischenprodukt ß-D\- athylaminoathyl 2,6-Dimethyl-3-mtrobenzoat in einer Ausbeute von 3,2 g (45%) mit einem Siedepunkt zwischen 136 und 138 ⁰C bei 0,02 mm

Beispiel 2

/J-(Di-n-butylaminoathyl) 2,6-dimethyl-3-aminobenzoat

5,1 g (0,024 Mol) 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoylchlond, hergestellt wie im Beispiel 1, 8,5 g (0,049 Mol) ß-(Di-n-butylaminoathanol) und 100 ecm trockenes Benzol werden in gleicher Weise wie im Beispiel 1 behandelt Man erhalt als Zwischenprodukt β-(Όι-η-butylaminoathyl) - 2,6 - dimethyl - 3 - nitrobenzoat, das wie im Beispiel 1 hydriert wird Man erhalt ß-(Di-nbutylaminoathyl)-2,6-dimethylaminobenzoat in einer Ausbeute von 66% mit Siedepunkt zwischen 154 und 156°C bei 0,025 mm

Berechnet fur Ci₉H₃₂N₂O₂ N 8,74,
gefunden N 8,93

Beispiel 3

N-(,tf-Diathylaminoathyl)-2,6-dimethyl-3-aminobenzamid

4,3 g (0,02 Mol) 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzoylchlond, hergestellt wie im Beispiel 1, und 5,0 g (0,042 Mol) Ν,Ν-Diathylathylendiamin werden in 50 ecm absolutem Äther 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen Die Ätherlosung wird dann zuerst mit 2 n-Natriumhydroxyd und dann mit Wasser geschüttelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Der Äther wird abgedampft Das sich als Zwischenprodukt ergebende N-(/i-Diathylaminoathyl)-2,6-dimethyl-3-nitrobenzamid wird wie im Beispiel 1 hydriert Man erhalt N-(/i-Diathylaminoathy])-2,6-dimethyl-3-aminobenzamid in einer Ausbeute von 95% mit Siedepunkt zwischen 86 und 88⁰C bei 0,10 mm

Berechnet fur ChH₂₀N₃O N 15,95,
ecfundcn N 1 S 8^

Berechnet fur Ci₅H₂₂N₂O₄ N 9,52,
gefunden N 9,54

Beispiel 4

N-(/S-Di-n-butylaminoathyl)-2,6-dimethyl-3-aminobenzamid

In analoger Weise zu Beispiel 3 wird zunächst N - (ß - Di - η - butylaminoathyl) - 2,6 - dimethyl - 3 - nitrobenzamid hergestellt und dann ohne weitere Reinigung wie im Beispiel 1 hydriert Man erhalt N-(/i-Di-nbutylaminoathyl)-2,6-dimethyl-3-aminobenzamid in einer Ausbeute von 98% mit einem Siedepunkt zwischen 182 und 183°C bei 0,01 mm

Berechnet fur Ci₉H₃₃N₃O N 13,15,
gefunden N 13,0

Beispiel 5

Berechnet fur C₂₀H₃₅N₃O N 12,60, gefunden N 12,51

Berechnet fur CnHi₄N₂O₃
gefunden N 12,50

N 12,60,

c) Nach Erhitzen von 18 g des so gewonnenen 2,6-Diathyl-3-nitrobenzamids mit 40 g Natriumnitrit und 300 ecm konzentrierter Schwefelsaure über IV2 Stunden bei einer Temperatur von 13O⁰C wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und das abgetrennte öl wird mit Äther extrahiert Die Ätherlosung wird mit verdünnter basischer Losung behandelt, in der sich die ergebende Saure lost Die basische Losung wird sauer gemacht und die abgetrennte Saure mit Äther extrahiert Die Losung wird getrocknet und das Losungsmittel durch Abdampfen entfernt Nach Stehen über Nacht im Eisschrank kristallisiert der Ruckstand Nach Rekristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petrolather erhalt man 2,6-Diathyl-3-nitrobenzoesaure in einer Ausbeute von 87% mit Schmelzpunkt zwischen 81 und 83°C

Berechnet fur ChHi₃NO₄ N 6,28, gefunden N 6,26

N-(y-Di-n-butylaminopropyl)-2,6-dimethyl-3-aminobenzamid

In analoger Weise zu Beispiel 3 wird zunächst N-(y-Di-n-butylaminopropyl)-2,6-dimethyl-3-nitrobenzamid hergestellt und ohne weitere Reinigung der Hydrierung wie im Beispiel 1 unterworfen Man erhalt N - (y - Di - η - butylaminopropyl) - 2,6 - dimethyl-3-Aminobenzamid in einer Ausbeute von 95% mit Siedepunkt zwischen 185 und 187 ⁰C bei 0,015 mm im Beispiel 1 hydriert Man erhalt N-(/i-Diathylaminoathyl)-2,6-diathyl-3-aminobenzamid in einer Ausbeute von 86°/o mit Siedepunkt zwischen 170 und 172⁰C bei O,O35mm

Berechnet fur C17H29N3O
gefunden N 14,56

N 14,12,

20

Beispiel 6

N-(/?-Diathylaminoathyl)-2,6-diathyl-3-aminobenzamid

a) bis d) Herstellung des Ausgangsmaterials

a) In entsprechender Weise zu Beispiel 1 wird zunächst aus 2,6-Diathyl-3-nitroanilm (P B a ν 1 η und J Scott, Can J Chem, 36, S 1284 [1958]) 2,6-Diathyl-3-nitrobenzoenitril mit einer Ausbeute von 65% und einem Siedepunkt zwischen 90 und 93°C bei 0,22 mm hergestellt

Berechnet fur CnH₁₂N₂O₂ N 13,72, gefunden N 13,74

b) Entsprechend Beispiel 1 erhalt man aus 2,6-Diathyl-3-nitrobenzonitril dann 2,6-Diathyl-3-nitrobenzamid mit Schmelzpunkt zwischen 106 und 100⁰C (aus Benzol) bei einer Ausbeute von 85%

Beispiel 7

N-(y-Di-n-butylaminopropyl)-2,6-diathyl-3-aminobenzamid

Analog zu Beispiel 3 und 6 wird zunächst N-(y-Din - butylaminopropyl) - 2,6 - diathyl - 3 - nitrobenzamid hergestellt und wie im Beispiel 1 hydriert Man erhalt N-(y-Di-n-butylaminopropyl)-2,6-diathyl-3-aminobenzamid in einer Ausbeute von 94% mit Siedepunkt zwischen 192 und 194 C bei 0,04 mm

35 Berechnet fur C₂₂H₃₉N₃O N 11,62,
gefunden N 11,45

Pharmakologische Prüfung der Verfahrensprodukte

Zum Nachweis, daß die Verfahrensprodukte einen technischen Fortschritt darstellen, werden Ergebnisse pharmakologischer Prüfungen in der folgenden Tabelle angegeben In diese Prüfung wurden einbezogen

Vergleichssubstanz I, Butylammoessigsaure-(6-chlor-2-methyl)-anilid (bekannt unter dem Warenzeichen Hostacain),

Vergleichssubstanz II, Diathylaminoessigsaure-(2 - carbomethoxy - 6 - methyl) - anihd - hydrochlorid (bekannt aus der deutschen Patentschrift 1 018 070, Beispiel 1)

In der Tabelle sind die relativen Wirkungsstarken (Wirksamkeiten) aufgeführt Dabei werden folgende Bezugsnormale herangezogen

Bezugsnormal A fur die oberflachenanasthetische Wirksamkeit ρ - Butylamino - benzoesäure - (ß - dimethylaminoathyl) - ester - hydrochlond (bekannt unter dem Warenzeichen Pantocain) (oberflachenanasthetische Wirksamkeit = 1)

Bezugsnormal B fur die infiltrationsanasthetische Wirksamkeit sowie die leitungsanasthetische Wirksamkeit Diathylamino-essigsaure-2,6-dimethyl-anihd (bekannt unter dem Warenzeichen Xylocain) (infiltrationsanasthetische bzw leitungsanasthetische Wirksamkeit = 1)

Die untersuchten Verfahrensprodukte sind wie folgt nach den beschriebenen Ausfuhrungsbeispielen hergestellt

55

d) Durch Behandlung mit Thionylchlorid und anschließendes Destillieren des Gemisches gewinnt man dann 2,6-Diathyl-3-nitrobenzoylchlond m einer Ausbeute von 85% mit einem Siedepunkt zwischen 150 und 152°C

e) Verfahren der Erfindung (Stufe 1 und 2)

Dem Vorgang nach Beispiel 3 folgend wird das so gewonnene 2,6-Diathyl-3-nitrobenzoylchlond als Saurechlond benutzt Als Zwischenprodukt wird dann N - (ß - Diathylaminoathyl) - 2,6 - diathyl - 3 - nitrobenzamid erhalten und in entsprechender Weise wie Verfahrensprodukt 212

hergestellt,
Verfahrensprodukt 250

hergestellt,
Verfahrensprodukt 247 ist

hergestellt,
Verfahrensprodukt 317

hergestellt

ist nach Beispiel 1 ist nach Beispiel 2

nach
ist

Beispiel 5 nach Beispiel 7

Untersuchungsmethoden und Wirksamkeitsangaben 1 Oberflachenanasthesie

Applikation in den Conjunctivalsack beim Meerschweinchen Bestimmung der Dauer der Cornea-

anästhesie. Als Bezugsstandard diente Bezugsnormal A, welches in Konzentrationen von 2,5 · 10~³, 5 ■ W³ und 10 ² g/ml angewandt wurde. Es wurde ermittelt, welche Konzentrationen der Verfahrenssubstanzen und Vergleichssubstanzen ebenso wirkten wie die oben angegebenen Konzentrationen des Bezugsnormals A. Das Verhältnis gleich wirksamer Konzentrationen von Verfahrenssubstanz bzw. Vergleichssubstanz und Bezugsnormal A gibt dann an, wievielmal stärker oder schwächer die jeweilige Verfahrenssubstanz bzw. Vergleichssubstanz als das Bezugsnormal A wirkt. Für einen Vergleich der oberflächenanästhetischen Wirksamkeit der Verfahrenssubstanzen bzw. Vergleichssubstanzen mit derjenigen von Bezugsnormal B sei erwähnt, daß Bezugsnormal A etwa siebenmal stärker wirkt als Bezugsnormal B.

2. Infiltrationsanästhesie

Intracutane Injektion beim Meerschweinchen. Be-Stimmung der Anästhesiedauer. Als Bezugsstandard diente Bezugsnormal B, welches in Konzentrationen von 2,5 · ΙΟ"³, 5 ■ IO³ und ΙΟ"² g/ml in einem Volumen von 0,1 ml angewendet wurde. Es wurde ermittelt, welche Konzentrationen der Verfahrenssubstanzen bzw. Vergleichssubstanzen in gleich großen Injektionsvolumen von 0,1 ml ebenso stark

10

wirkten wie die oben angegebenen Konzentrationen des Bezugsnormals B. Das Verhältnis gleich wirksamer Konzentrationen von Verfahrenssubstanz bzw. Vergleichssubstanz und Bezugsnormal B gibt dann an, um wievielmal stärker oder schwächer die Verfahrenssubstanz bzw. Vergleichssubstanz als das Bezugsnormal B wirkt.

Beispiel

Verfahrenssubstanz Nr. 317 wirkte in einer Konzentration von 5 · 10 ³ g/ml ebenso stark wie Bezugsnormal B in einer Konzentration von 10 ² g/ml.

Die relative Wirksamkeit von Substanz Nr. 317 (5- 10-³)

ist dann

10 ²

= 2, d. h., Substanz Nr. 317

wirkt doppelt so stark wie Bezugsnormal B.
3. Leitungsanästhesie

Prüfung an Ratten nach der Methode von F. Lembeck, Arch, exper. Path, und Pharmakol., 1953, 217, S. 274 bis 279. Bestimmung der Dauer der motorischen Lähmung nach Injektion von 0,25 ml verschiedener Konzentrationen der Verfahrenssubstanzen in der Nähe der Nervus Ischiadicus und Vergleich mit der Wirkung von Bezugsnormal B. Auswertung, Wirksamkeitsangaben und Beispiel analog zu 1 und 2.

Ergebnisse von pharmakologischen Vergleichsversuchen mit Substanzen der allgemeinen Formel

H₂N R₂

COY R₃

Substanz Nr.	Ri	R>	R₃	Y	η	Oberflächen anästhesie, relative Wirksamkeit (Bezugsnormal A = 1)	Infiltrations anästhesie, relative Wirksamkeit (Bezugsnormal B= 1)	Leitungs anästhesie, relative Wirksamkeit (Bezugsnormal B = 1)
Vergleichs substanz I						0,1	1,0 bis >3,0**)	1,0
Vergleichs substanz II						«u	0,5	0,8
212	CH₃	CH₃	N(C₂Hs)₂	O	2	—	1,0	2,0
250	CH₃	CH₃	N(n-GiH₉)₂	O	2	0,4*)	2,0 bis >3,0**)	0,8
247	CH₃	CH₃	N(Il-C₄Hg)₂	NH	3	—	1,5	1,0
317	C₂H₅	C₂H₅	N(Il-C₄Hg)₂	NH	3	0,4*)	2,0	1,0

*) Beide Substanzen sind 2,5- bis 3,0mal stärker oberflächenanästhetisch wirksam als Bezugsnormal B (Bezugsnormal B — 0,13 bis

0,16 ■ Bezugsnormai A).

**) Die Konzentrationswirkungskurve beider Substanzen ist steiler als die von Bezugsnormal B. Ihre Wirkung nimmt mit steigender Konzentration stärker zu als die von Bezugsnormal B. Die Steilheit ist bei Nr. 250 noch ausgeprägter als bei Vergleichssubstanz I.

Charakteristische Überlegenheiten" der
Verfahrensprodukte

60

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß das Verfahrensprodukt Nr. 212 auf dem Gebiet der Leitungsanästhesie den Vergleichssubstanzen I und II über- legen ist. Das Verfahrensprodukt 250 erreicht bei der Oberflächenanästhesie zwar nicht die Wirksamkeit des Bezugsnormals A, ist aber viermal stärker wirksam als die Vergleichssubstanzen I und II. Das Verfahrensprodukt Nr. 247 ist in der Infiltrationsanästhesie dreimal stärker als die Vergleichssubstanz II. Das Verfahrensprodukt Nr. 317 ist bei der Oberflächenanästhesie zwar dem Vergleichsnormal A unterlegen, aber viermal stärker wirksam als die Vergleichssubstanzen I und II, bei der Infiltrationsanästhesie viermal stärker wirksam als die Vergleichssubstanz II und auch stärker wirksam als das

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Bezugsnormal B und bei der Leitungsanästhesie dem Bezugsnormal B und Vergleichssubstanz I gleichwertig.

Demnach zeigen gegenüber der Vergleichssubstanz II einen wesentlichen Fortschritt in der Oberflächenanästhesie

die Verfahrensprodukte Nr. 250 und 217,
Infiltrationsanästhesie

alle aufgeführten Verfahrensprodukte,
Leitungsanästhesie das Verfahrensprodukt Nr. 212.

Die Verfahrensprodukte Nr. 250 und 317 wirken auch in der Oberflächenanästhesie und das Verfahrensprodukt Nr. 212 in der Leitungsanästhesie stärker als die Vergleichssubstanz I.

Die Verfahrensprodukte Nr. 250 und 317 zeichnen sich gegenüber dem Bezugsnormal B durch wesentlich stärkere oberflächenanästhetische Wirksamkeit aus, während die Verfahrenssubstanz Nr. 212 in ihrer leitungsanästhetischen Wirksamkeit und die Verfahrenssubstanzen Nr. 247, 250 und 317 in ihrer infiltrationsanästhetischen Wirkung gegenüber Bezugsnormal B verstärkt sind.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung ortho-disubstituierter m-Aminobenzoesäurederivate mit der allgemeinen Formel

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COY — (CH₂)* — R₃

35

gruppe wiedergeben, Y ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, R3 ein tertiäres Aminoradikal und η = 2 oder 3 ist, sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel

O₂N R₂

COX

Ri

worin Ri und Ro eine Methyl- oder eine Äthylworin X ein Halogen bedeutet und Ri und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer tertiären Aminoverbindung der allgemeinen Formel

HY(CH₂)„ — R₃

worin R3, Y und η die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die so erhaltene Nitroverbindung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel, reduziert und gegebenenfalls das so erhaltene m-Aminobenzoesäurederivat in an sich bekannter Weise in ein Salz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Aminoverbindung ein ω-Dialkylaminoalkanol verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Aminoverbindung ein Ν,Ν-Dialkylalkylendiamin verwendet.