DE1235304B - Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine bzw. ihrer Salze - Google Patents

Description

,- 500

fcDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

L' T S C H E S

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL: C 07 c

Deutsche KL: 12 ο - 25

C87C

Nummer: 1 235 304

Aktenzeichen: B 70885 IVb/12o

Anmeldetag: 26. Februar 1963

Auslegetag: 2. März 1967

87 /

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine der allgemeinen Formel I,

in welcher R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ und R₃ Wasserstoff, Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy- oder Aralkoxyreste bedeuten und η gleich 2 oder 3 ist, bzw. ihrer Salze.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen coronargefäßerweiternde Wirkungen besitzen; sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich üblichen Methoden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder in an sich bekannter Weise a) Amine der allgemeinen Formel II

Ri

(CH₂)„ — NH

(Π)

in welcher Ri und „ die oben angegebene Bedeutung haben, gemeinsam mit Phenylpropanonen der allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher R? und Rj die oben angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert, mittels naszierenden Wasserstoffs, wie mit Natriumamalgam, Lithiumaluminium- oder Natriumborhydrid, oder elektrolytisch reduziert oder

Verfahren zur Herstellung neuer
Phenylcyclohexylalkylamine bzw. ihrer Salze

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H..

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;

Di. rei. nat. Alfred Popelak, Mannheim;

Dr. rei. nat. Gustav Lettenbauer,

Lampertheim (Hess.);

Dr. med. Wolfgang Schaumann,

Mannheim-Waldhof;

Dr. med. Klaus Ritter, Mannheim

b) Amine der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV

(IV)

in welcher R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln und ühlichen Lösungsmitteln umsetzt ode^r
c) Amine der allgemeinen Formel V

(V)

in welcher Ri, R₂ und R? die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VI

(CH₂)„ — Hai

(VI)

in welcher η die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln, umsetzt oder

70S 517/569

d) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel VII

O R₁

(CH₂),-! — C — N — CH — CH₂ CH₃

in welcher Ri, R₂, Ra und η die oben angegebene Bedeutung haben, mittels komplexer Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, in dazu geeigneten Lösungsmitteln zu den entsprechenden Aminen reduziert,

worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen — sofern R₁ ein WasserstofTatom bedeutet — nachträglich in üblicher Weise am Stickstoff alkyliert bzw. — sofern R₂ und R₃ Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten — in üblicher Weise in die entsprechenden Hydroxyverbindungen umwandelt und die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.

Bei der Methode a) kann das Amin der allgemeinen Formel II auch zuerst mit den Phenylpropanonen der allgemeinen Formel III umgesetzt und das erhaltene Kondensationsprodukt anschließend reduziert werden. Die Reduktion wird in jedem Falle durch katalytische Hydrierung oder mittels naszierenden Wasserstoffs, z. B. mit Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder aber elektrolytisch bewirkt. Zur Durchführung der katalytischen Reduktion verwendet man die bekannten Katalysatoren, z. B. Edelmetallkatalysatoren, Nickelkatalysatoren oder Raney-Katalysatoren in üblichen Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder wäßrigen Alkoholen.

Bei der Umsetzung der Amine der allgemeinen Formel II mit den Halogeniden der allgemeinen Formel IV bzw. der Amine der allgemeinen Formel V mit den Halogeniden der allgemeinen Formel VI wird zweckmäßig ein zweites Mol des verwendeten Amins zum Binden des frei werdenden Halogenwasserstoffs angewandt. Es können aber auch andere übliche Stoffe, wie Alkali- bzw. Erdalkalihydroxyde oder -carbonate, sowie organische Basen, z. B. Pyridin und Triäthylamin, eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt in üblichen Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, cyclischen Äthern und halogenierten Kohlenwasserstoffen.

Die Reduktion der Carbonsäureamide der allgemeinen Formel VII wird mittels komplexer Metallhydride (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) in dazu geeigneten Lösungsmitteln (Äther, Tetrahydrofuran) ausgeführt.

Die nachträgliche N-Alkylierung der Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel 1 (R₁ = Wasserstoff) kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart entsprechender Aldehyde, durch Acylierung und anschließende Reduktion mittels komplexer Metallhydride oder durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden.

Für den Fall, daß R₂ und R₃ = Alkoxy- oder Aralkoxyreste sind, können die Verfahrensprodukte nachträglich in die entsprechenden Hydroxyverbindungen übergeführt werden; dies erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid oder durch katalytische Hydrierung.

Die basischen Verfahrensprodukte lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen z. B. in Frage Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Zitronensäure.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

Beispiel 1

l-[3'-(Phenylisopropylamino)-propyl]-

1 -phenylcyclohexan

d) 7,3 g N-(l'-Phenylisopropyl)-^-(l-phenylcyclohexyl)-propionsäureamid (F. 91 bis 93 C aus n-Heptan) werden in einem Gemisch von 80 ml Äther und 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren in eine Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther getropft. Anschließend wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Nach Zersetzen des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung wird das Aluminiumhydroxyd abgetrennt und der Äther abgedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert: Kp._O2 = 187 bis 200⁰C, zähes, fast farbloses Öl (6 g). Die destillierte Base wird zusammen mit der molaren Menge Maleinsäure in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, F. 130 bis 133 ⁰C.

C₂₄H₃₃N · C₄H₄O₄ (Molekulargewicht 451,6).

Berechnet ... C 74,46, H 8,26, N 3,10°/₀;
gefunden ... C 74,41, H 8,27, N 3,12%.

b) 10 g (0,05 Mol) ] -Phenyl-2-brompropan werden mit 22 g (0,1 Mol) 3-(l'-Phenylcyclohexyl)-propylamin (Kp._0i3 = 130 bis 14O⁰C) in 100 ml Xylol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Xylol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Äther versetzt und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat wird dieselbe zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (16,2 g) wird analog Beispiel 1, d) im Hochvakuum destilliert und gegebenenfalls in das Maleinat übergeführt.

60

Beispiel 2

l-[2'-(Phenylisopropylamino)-äthyl]-1-phenylcyclohexan

a) 3,5 g 2-(l'-Phenylcyclohexyl)-äthylamin (Kp., == 117 bis 122°C) und 2,9 g Phenylaceton werden in 100 ml Benzol gelöst und auf dem Wasserbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt; hierbei scheidet sich Wasser

ab. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst und portionsweise mit 0,7 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird anschließend im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser schüttelt man mit Äther aus, wäscht eine Ätherlösung mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Der nach Abdestillieren des Äthers erhaltene Rückstand (6 g) wird durch Destillation (Kp._ol ^= 175 bis 190°C) gereinigt und in das Maleinat übergeführt. Das aus lsopropanol umkristallisierte Maleinat schmilzt bei 170 bis 173⁰C.

C₂₃H₃₁N · C₄H₄O₄ (Molekulargewicht 437,6).
Berechnet ... C 74,10, H 8,06, N 3,20%;
gefunden ... C 74,05, H 8,36, N 3,22%.

Beispiel 3

l-[2'-(3",4"-Methylendioxyphenylisopropylamino)-äthyl]-l-phenylcyclohexan

a) 5 g 2-(l'-Phenylcyclohexyl)-äthylamin (Kp_a = 117 bis 122⁰C) und 4,45 g 3,4-M.ethylendioxyphenylaceton werden in 200 ml Methanol gelöst und nach 30 Minuten Stehen bei Raumtemperatur in Gegenwart von 200 mg PtO₂ katalytisch hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Man erhält 9,1 g rohes l-[2'-(3",4"-Methylendioxyphenylisopropylamino) - äthyl] -1 - phenylcyclohexan als zähes Öl. Das Maleinat der Base schmilzt nach Umkristallisation aus lsopropanol bei 157 bis 159°C.

C₂₄H₃₁O₂N ■ C₄H₄O₄ (Molekulargewicht 481,6).

Berechnet ... C 69,83, H 7,32, N 2,91%;
gefunden ... C 70,24, H 7,32, N 3,01 %.

Beispiel 4

l-[3'-(3",4"-Methylendioxyphenylisopropylamino)-propyl]-l-phenylcyclohexan

d) Analog Beispiel 1, d) werden 7,8 g rohes N - [Γ - (3",4" - Methylendioxyphenyl) - isopropyl]-/?-(l-phenylcyclohexyl)-propionsäureamid mit 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Äther reduziert. Nach analoger Aufarbeitung werden 7,7 g rohes 1 - [3' - (3",4" - Methylendioxyphenylisopropylamino)-propylj-l-phenylcyclohexan als zähes Öl erhalten. Die Lösung des Öls in Äther wird mit der berechneten Menge Maleinsäure in Äther versetzt, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus lsopropanol umkristallisiert. F. 148 bis 150°C.

C₂₅H₃₃O₂N₂ · C₄H₄O₄ (Molekulargewicht 495,6).
Berechnet ... C 70,28, H 7,52, N 2,82%;
gefunden ... C 69,98, H 7,59, N 2,99%.

Beispiel 5

l-{3'-[N-Methyl-N-(3",4"-methylendioxy-

phenyl)-isopropyl]-aminopropyl}-l-phenyl-

cyclohexan

172 g der nach Beispiel 4, d) hergestellten Base werden zusammen mit 1 ml 40%iger Formaldehydlösung in 60 ml Methanol in Gegenwart von 50 mg PtO₂ bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand in Äther aufgenommen, mit verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die erhaltene Verbindung (1,7 g) stellt ein zähes farbloses Öl dar. Das Oxalat der Base, aus lsopropanol—Methylenchlorid umkristallisiert, schmilzt bei 141 bis 143 ⁰C.

C₂₆H₃₅O₂N ■ C₂H₂O₄ (Molekulargewicht 483,6).
Berechnet... C 69,54, H 7,71, N 2,89%;
gefunden ... C 69,48, H 7,72, N 2,94%.

Beispiel 6

l-[3'-(p-Benzyloxyphenylisopropylamino)-propyl]-1 -phenylcyclohexan

a) Analog Beispiel 2, a) werden 3 g 3-(l'-Phenylcyclohexyl)-propylamin und 3,47 g p-Benzyloxyphenylaceton mit Natriumborhydrid reduziert. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird der sehr zähe Ätherrückstand (6,25 g) in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Hydrochlorid aus lsopropanol— Methylenchlorid umkristallisiert. Das so erhaltene Salz schmilzt bei 153 bis 155 ⁰C.

C₃₁H₃₉NO · HCl (Molekulargewicht 478,1).

Berechnet ... C 77,87, H 8,44, N 2,93, Cl 7,42%; gefunden ... C 78,09, H 8.76, N 2,96, Cl 7,84%.

Beispiel 7

l-[2'-(p-Benzyloxyphenylisopropylamino)-äthyl]-1-phenylcyclohexan

a) Analog Beispiel 2, a) werden 4,6 g 2-(l'-Phenylcyclohexyl)-äthylamin und 4,6 g p-Benzyloxyphenylaceton mit Natriumborhydrid reduziert. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird der sehr zähe Ätherrückstand (8,8 g) in Äther gelöst, mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt und das ausgefallene Maleinat aus lsopropanol umkristallisiert; F. 165 bis 168°C.

C₃₀H₃₇NO · C₄H₄O₄ (Molekulargewicht 543,66).
Berechnet ... C 75,10, H 7,60, N 2,58%;
gefunden ... C 75,26, H 7,35, N 2,65%.

Beispiele

1- [2'- (p-Hydroxyphenylisopropylamino)-äthyl]-1-phenylcyclohexan

2,2 g der nach Beispiel 7, a) hergestellten l-[2'-(p - Benzyloxyphenylisopropylamino) - äthyl]-l - phenylcyclohexanbase werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,7 ml ln-Salzsäure in Gegenwart von 100 mg Palladium-Kohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung mit 20 ml Wasser versetzt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Das dabei abgeschiedene Hydrochlorid (1,7 g) wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; F. 259 bis 261° C.

C₂₃H₂₉NO · HCl (Molekulargewicht 371,95).

Berechnet ... C 74,27, H 8,13, H 3,77, Cl 9,53%; gefunden ... C 74,15, H 8,44, N 3,69, Cl 9,42%.

Beispiel 9

l-{3'-[(3 ",4"-Dimethoxyphenyl)-isopropylamino]-propyl }-l-phenylcyclohexan

a) Analog Beispiel 2, a) werden 8,5 g 3-(l'-Phenylcyclohexyl)-propylamin und 8,1 g 3,4-Dimethoxyphenylaceton mit Natriumborhydrid reduziert. Die erhaltene zähe Rohbase (15,6 g) wird an 200 g Aluminiumoxyd mit Äther als Lösungsmittel chromatographisch gereinigt; die gereinigte Base ist ein zähes farbloses Öl. Das Oxalat der Base schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol—Methylenchlorid bei 180 bis 182° C.

C₂₆H₃₇NO₂ · C₂H₂O₄ (Molekulargewicht 485,6).
Berechnet ... C 69,25, H 8,10, N 2,88%;
gefunden ... C 69,24, H 7,84, N 3,20 °/₀.

Beispiel 10

l-{3'-[N-Äthyl-N-(3",4"-methylendioxyphenyl)-isopropylamino]-propyl}-l-phenylcyclohexan

9,4 g N-Acetyl-l-{3'-[(3",4"-Methylendioxyphenyl)-isopropylamino]-propyl}-1 -phenylcyclohexan (hergestellt durch Acetylierung der nach Beispiel 4, d) erhaltenen Base mit Essigsäureanhydrid und Pyridin) werden in 100 ml absolutem Äther gelöst und unter Rühren in eine Suspension von 0,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther getropft. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach 10 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Lithiumaluminiumhydrid durch Wasser zersetzt, die Ätherlösung abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Als Rückstand erhält man 8,5 g eines zähen, farblosen Öls, welches in Isopropanol gelöst und mit wasserfreier Salpetersäure angesäuert wird. Nach kurzem Anreiben kristallisiert das Nitrat des l-{3'-[N-Äthyl-N-(3",4"-methylendioxyphenyl)-isopropylamino] - propyl} -1 - phenylcyclohexans. Man kristallisiert aus Essigsäureäthylester um und erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 102 bis 105° C.

C₂₇H₃₇NO₂ · HNO₃ (Molekulargewicht 470,6).
Berechnet ... C 68,91, H 8,13, N 5,95%,;
gefunden ... C 68,95, H 8,17, N 6,06%.

Beispiel 11

l-{3'-[N-Äthyl-N-(4"-benzyloxyphenyl)-isopropyl]-aminopropyl}-l-phenylcyclohexan

10,8g l-[3'-(4"-Benzyloxyphenylisopropyl-amino)-propyl]-1-phenylcyclohexan [s. Beispiel 6, a)] werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit 9,8 ml Pyridin und 11,6 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wird anschließend mehrmals mit 2n-Salzsäure und 2n-Sodalösung gewaschen. Nach Trocknen der Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Methylenchlorids erhält man 11,8 g der N-Acetylverbindung, die in 200 ml Äther gelöst unter Rühren zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther getropft werden. Die Reduktion ist nach 2 Stunden beendet, überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird mit Wasser zersetzt und die Ätherschicht abgetrennt. Man erhält 10,8 g Ätherrückstand, der in Äther gelöst an 150 g basischem Aluminiumoxid chromatographiert wird. Mit Äther lassen sich 9,6 g zähes Öl eluieren, welches beim Stehen kristallin erstarrt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9,2 g farblose Kristalle, die bei 51 bis 52.5"C schmelzen.

Q₃H₄₃NO (Molekulargewicht 469,7).

Berechnet ... C 84,39, H 9,23, N 2,98%;
gefunden ... C 84,31, H 9,22, N 3,10%.
Äquivalentgewicht ... 471.

Beispiel 12

1 - [3 '-(3 "-Methoxy^-benzyloxyphenylisopropylamino)-propyl]-l-phenylcyclohexan

d) 17,5 g N-(3"-Methoxy-4"-benzyloxyphenylisopropyl) - β - (1 - phenylcyclohexyl) - propionsäureamid [hergestellt aus 3-Methoxy-A-benzyloxyphenylisopropylamin (Kp._0i2 177 bis 180° C) und /3-(l-PhenylcyclohexyO-propionsäurechlorid] werden in 250 ml Äther gelöst zu einer Suspension von 2,75 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther unter Rühren zugetropft und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzen des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser und Trocknen der abgetrennten Ätherschicht erhält man 17 g Ätherrückstand, der, in Äther gelöst, mit der berechneten Menge Maleinsäure in das Salz übergeführt wird. Das aus Essigsäureäthylester umkristallisierte Maleinat (13,2 g) schmilzt bei 138 bis 141°C.

C₃₂H₄₁NO₂ · C₄H₄O₄ (Molekulargewicht 587,7).
Berechnet ... C 73,57, H 7,72, N 2,38%;
gefunden ... C 73,20, H 7,79, N 2,48%.

Beispiel 13

(+)-l-[3'-(3",4"-Methylendioxyphenylisopropylamino)-propyl]-l-phenylcyclohexan

d) 8 g (+)-3,4-Methylendioxyphenylisopropylamin (Tartrat: [λ]*,⁰ = +26,8° in Wasser) werden in 200 ml Methylenchlorid mit 20 ml Pyridin und 11,3 g ^-(l-PhenylcyclohexyO-propionsäurechlorid zum Amid umgesetzt. Das dabei erhaltene, ungereinigte (+)-N-(3',4'-Methylendioxyphenylisopropyl)-/3-(l-phenylcyclohexyl)-propionsäureamid (15,5 g) wird, in 200 ml Äther gelöst, zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml Äther unter Rühren getropft und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzen des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser und Abtrennen der Ätherschicht erhält man 13,85 g Ätherrückstand als farbloses Öl, aus dem mit Maleinsäure in Äther das Maleinat hergestellt wird. Das Maleinat (10,7 g) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester—Methylenchlorid bei 155 bis 157°C.

[«]£ = +15,2 ± 0,5° (in CHCl₃; c ~ 1%).
C₂₆H₃₃NO₂ · C₄H₄O₄ (Molekulargewicht 495,6).
Berechnet ... C 70,28, H 7,52, N 2,82%;
gefunden ... C 69,83, H 7,70, N 2,84%.

Beispiel 14

(+)-l-[3'-(Phenylisopropylamino)-propyl]-1 -phenylcyclohexan

d) 15 g (+)-Phenylisopropylamin werden in 250 ml Methylenchlorid mit 27 ml Pyridin und 27,8 g

^-(l-PhenylcyclohexyO-propionsäurechlorid zum Amid umgesetzt. Das dabei erhaltene (+)-N-(Phenylisopropyl) - β -(I - phenylcyclohexyl) - propionsäureamid (33,9 g zähes Öl) wird, in 400 ml Äther gelöst, unter Rühren zu einer Suspension von 7,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther getropft und das Gemisch anschließend 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzen des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser und Abtrennen der Ätherschicht erhält man als Ätherrückstand 29,3 g farbloses Öl, welches mit Maleinsäure in das Salz übergeführt wird. Das Maleinat (35,3 g) schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 158 bis 159⁰C.

[Oi]²J = +11,9 ± 0,5° (in CHCl₃; c ~ 1%).
C₂₄H₃₃N · C₄H₁O₄ (Molekulargewicht 451,6).

Berechnet ... C 74,46, H 8,26, N 3,10°/₀;

gefunden ... C 74,24, H 8,17, N 3,12%.

Analog erhält man das Maleinat des (—)-l-[3'-(Phenylisopropylaminoj-pfopylj-l-phenylcyclonexansjarblose Kristalle aus Essigestersäureäthyl, die bei 158⁰C schmelzen.

[a]2 = -11,3 ± 0,5° (c ~ 1% in CHCl₃).
C₂₄H₃₃N · C₄H₁O₄ (Molekulargewicht 451,6).

Berechnet ... C 74,46, H 8,26, N 3,10%;
gefunden ... C 74,19, H 8,29, N 3,14%.

Beispiel 15

l-[N-Äthyl-N-(phenylisopropyl)-2'-aminoäthyl]-1 -pheny lcyclohexan

7,5 g l-[2'-(Phenylisopropylamino)-äthyl]-l-phenylcyclohexan [hergestellt aus dem nach Beispiel 2, a) erhaltenen Maleinat und Alkali] werden mit Essigsäureanhydrid acetyliert und analog Beispiel 10 mit 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Äther reduziert und aufgearbeitet. Man erhält 8,3 g farblose, ölige Base, die in das Oxalat übergeführt wird. Das Oxalat (9,5 g) bildet farblose Kristalle und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester—Methylenchlorid bei 130 bis 132⁰C.

C₂₅H₃₅N · C₂H₂O₁ (Molekulargewicht 439,6).
Berechnet ... C 73,77, H 8,49, N 3,18%;
gefunden ... C 73,45, H 8,60, N 3,11%.

Beispiel 17

l-{N-Äthyl-N-[(3",4"-dimethoxyphenyl)-isopropyl]-2'-aminoäthyl}-l-phenylcyclohexan

8,8 g l-[2'-(3",4"-Dimethoxyphenylisopropylamino)-äthyl]-l-phenylcyclohexan [hergestellt aus dem nach Beispiel 16, a) erhaltenen Maleinat und Alkali] werden acetyliert und analog Beispiel 10 mit 1,7 g Lithium-ίο aluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther reduziert und aufgearbeitet. Man erhält 8,9 g farblose, ölige Base, die in das Oxalat übergeführt wird. Das Oxalat (farblose Kristalle) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthyl—Methylenchlorid bei 110 bis 111,5 ⁰C.

C₂₇H₃₉NO₂ · C₂H₂O₄ (Molekulargewicht 499,6). Berechnet ... C 69,71, H 8,27, H 2,80%: gefunden ... C 69,64, H 8,22, N 3,00%.

Beispiel 18

l-{N-Äthyl-N-[(3",4"-dimethoxyphenyl)-isopropyl]-3'-aminopropyl}-l-phenylcyclohexan

Aus 16 g Oxalat des nach Beispiel 9, a) hergestellten 1 - [3'-(3",4"- Dimethoxyphenylisopropylamino)-propyl]-l-phenylcyclohexans wird in üblicher Weise die Base hergestellt und acetyliert. Die Acetylverbindung (15,6 g) wird analog Beispiel 10 nit 2,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Äther reduziert und aufgearbeitet. Die ölige, farblose Base wird in das Oxalat übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester—Methylenchlorid farblose Kristalle vom F. 165 bis 167°C bildet.

C₂₈H₄₁NO₂ · C₂H₂O₄ (Molekulargewicht 513,6).

Berechnet ... C 70,15, H 8,44, N 2,73%; gefunden ... C 69,66, H 8,56, N 3,02%. Äquivalentgewicht ... gefunden 508.

Beispiel 16

l-[2'-(3",4"-Dimethoxyphenyl-isopropylamino)-äthyl]-l -phenylcyclohexan

a) Analog Beispiel 2, a) werden 15 g 2-(l'-Phenylcyclohexyl)-äthylamin und 14,5 g 3,4-Dimethoxyphenylaceton mit 2,8 g Natriumborhydrid gemeinsam reduziert, und das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet. Das in üblicher Weise aus der Base erhaltene Maleinat bildet nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester—Methylenchlorid farblose Kristalle, die bei 128 bis 130⁰C schmelzen.

C₂₅H₃₅NO₂ · C₁H₄O₄ (Molekulargewicht 497,6).
Berechnet ... C 70,00, H 7,90, N 2,81%;
gefunden ... C 70,17, H 8,18, N 3,09%.

Beispiel 19

l-{N-Äthyl-N-[(4"-benzyloxyphenylisopropyl)-2'-aminoäthyl]}-l-phenylcyclohexan

20 g l-[N-Acetyl-N-(4"-benzyloxyphenylisopropyl)-2'-aminoäthyl]-l-phenylcyclohexan [farbloses Öl, hergestellt durch Acetylierung der nach Beispiel 7, a) hergestellten Base] werden, in 300 ml absolutem Äther gelöst, zu einer Suspension von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther zugetropft und unter Rühren 3V₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 18,55 g farblose Base, die in das Oxalat übergeführt wird. Dieses kristallisiert aus Essigsäureäthylester und schmilzt bei 8O⁰C.

C₃₂H₄₁NO · C₂H₂O₄ (Molekulargewicht 545,7).

Berechnet ... C 74,83, H 7,94, N 2,57%; gefunden ... C 74,27, H 8,10, N 2,58%.

Äquivalentgewicht ... gefunden 546. 65

Die vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor.

709 517/569

Vergleichsversuche

PL	361 =
PL	362 =
PL	370 =
PL	371 =
PL	396 =
PL	363 =
PL	377 =
PL	394 =
PL	407 =
PL	430 =
PL	431 =
PL	432 =
PL	436 =

1 - [3' -(Phenylisopropylamino)-propyl]-1-phenylcyclohexan.

l-[2'-(Phenylisopropylamino)-äthyl]-1 - phenylcyclohexan.

l-[2'-(3",4"-Methylendioxyphenylisopropylamino)-äthyl]-l-phenylcyclohexan. l-[3'-(3",4"-Methylendioxyphenylisopropylamino^propylj-l-phenylcyclohexan.

1- {3'- [N-Methyl-N-(3 ",4"-methylendioxyphenyl)-isopropyl]-aminopropyl }-l -phenyl cyclohexan.

l-[3'-(p-Benzyloxyphenylisopropylamino)-propylj-l-phenylcyclohexan.

l-[2'-(p-Benzyloxyphenylisopropylamino)-äthyl]-l-phenylcyclohexan.

l-[2'-(p-Hydroxyphenylisopropylamino)-äthyl]-l -phenylcyclohexan.

l-{3'-[N-Äthyl-N-(3",4"-methylendioxyphenyl)-isopropylamino]-propyl}-l-phenyl- cyclohexan.

(+)-l-[3'-(3",4"-Methylendioxyphenylisopropylamino)-propyl]-l-phenylcyclohexan.

(+)-l-[3'-(Phenylisopropylamino)-propyl]-1-phenylcyclohexan.

(—)-l- [3 '-(Phenylisopropylamino)-propyl]-1 -phenylcyclohexan.

= l-{3'-[N-Äthyl-N-(4"-benzyloxyphenyl)-isopropylj-aminopropylj-l-phenylcyclohexan.

40

PL 438 = l-{3'-[(3"-Methoxy-4"-benzyloxyphenyl)-isopropylamino]-propyl }-l -phenylcyclohexan.

Die obengenannten Verbindungen wurden nach folgenden Testmethoden untersucht:

1. Gefäßerweiternde Wirkung am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorf f.

2. Gefäßerweiternde Wirkung am in situ durchströmten Hinterbein des Kaninchens.

3. Blutdrucksenkende Wirkung am Kaninchen bei intravenöser Injektion.

Als Vergleichssubstanz wurde das bekannte coronargefäßerweiternde Mittel »Segontin« (= N-[3'-Phenylpropyl-(2')]-l,l-diphenylpropyl-(3)-amin) verwendet. In allen Versuchen wurde »Segontin« als Standard verwendet und durch Gabe verschieden hoher Dosen die wirkungsgleichen Mengen von »Segontin« und Prüfsubstanz ermittelt. In den ersten drei Spalten der Tabelle ist die Wirksamkeit der Prüfsubstanz in Prozent derjenigen von »Segontin« angegeben.

Da die Substanzen als Coronardilatoren verwendet werden sollen, kommt es vor allem auf das Verhältnis zwischen coronarerweiternder Wirkung einerseits und allgemeiner Gefäßerweiterung bzw. Blutdruckabfall andererseits an. In den letzten beiden Spalten der Tabelle wurde die Coronarspezifität aus der Relation der Wirksamkeit am Herzen zu der am Hinterbein und am Blutdruck berechnet.

Substanz Nr.	Gefaßerwe Herz	terung Bein	Blutdruck	Corona Herz Bein	rspezifität Herz Blutdruck
»Segontin« PL 361	100 127	100 44	100 420	1,0 2,9	1,0 0,3 '
PL 362	170	57	70	3,0	2,4
PL 370 PL 371	154 142	49 72	68 81	3,1 2,0	1,8
PL 396	278	120	94	2,3	2,9
PL 363	209	25	54	8,4	3,9
PL 377	102*	63	62	1,6	1,6
PL 394	70	35	55	2,0	1,3
PL 407	201**	85	65	2,4	3,1
PL 430	142	72	81	2,0	1,8
PL 431	127	44	420	2,9	0,3
PL 432	125	43	400	2,9	0,3
PL 436 PL 438	284' 305'	—	—	—	—

* Wirkt drei- bis fünfmal langer als »Segontin«.
** Wirkt zweimal langer als »Segontin«.
^x Wegen Substanzmangels wurden hier nur die Versuche am
Langendorff-Herz durchgeführt.

In der obigen Tabelle sind alle Zahlen unterstrichen, aus denen eine Überlegenheit der Verfahrensprodukte gegenüber »Segontin« hervorgeht. Am Langendorff-Herzen waren alle neuen Verbindungen (mit Ausnahme von PL 394) deutlich wirksamer als »Segontin«; die Wirkung von PL 377 war der Stärke nach etwa gleich der von »Segontin«, hielt aber wesentlich länger an, so daß diese Substanz ebenfalls dem »Segontin« überlegen ist.

Besonders hervorzuheben ist die wesentlich größere Coronarspezifität der neuen Verbindungen im Vergleich zu »Segontin«.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalky!amine der allgemeinen Formel I,

   in welcher R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ und R₃ Wasserstoff, Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy- oder Aralkoxyreste bedeuten und η gleich 2 oder 3 ist, bzw. und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder in an sich bekannter Weise

   a) Amine der allgemeinen Formel II,

   Ri

   NH

   (Π)

   in welcher Ri und η die oben angegebene Bedeutung haben, gemeinsam mit Phenylpropanonen der allgemeinen Formel III,

   O = C-CH₂-^ J (III)

   CH₃

   in welcher R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert, mittels naszierenden Wasserstoffs, wie mit Natriumamalgam, Lithiumaluminium- oder Natriumborhydrid, oder elektrolytisch reduziert oder

   b) Amine der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV,

   Hal—

   (IV)

   CH₃

   Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln und üblichen Lösungsmitteln, umsetzt oder
   c) Amine der allgemeinen Formel V,

   in welcher Ri, R₂ und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VI

   (CH₂),, — Hai

   in welcher R₂ und R₃ die oben angegebene in welcher η die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln, umsetzt oder

   d) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel VII

   (CH₂),,-1 — C — N — CH — CH₂

   in welcher Ri, R₂, R3 und η die oben angegebene Bedeutung haben, mittels komplexer Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, in dazu geeigneten Lösungsmitteln zu den entsprechenden Aminen reduziert,

   worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen — sofern R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet — nachträglich in üblicher Weise am

   Stickstoff alkyliert bzw. — sofern R₂ und R₃ Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten — in üblicher Weise in die entsprechenden Hydroxyverbindungen umwandelt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Arch. d. Pharmazie, Bd. 295, 1962, S. 196 bis 205.

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