DE1231692B

DE1231692B - Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsaeurederivaten

Info

Publication number: DE1231692B
Application number: DEB81167A
Authority: DE
Inventors: Vernon Askam; Harold John Smith
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1964-04-06
Filing date: 1965-03-25
Publication date: 1967-01-05
Also published as: GB1027569A; FR1574653A; ES310961A1; SE308307B; BR6568424D0; US3281454A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. CL:

C07c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο - 25

Nummer: 1 231 692

Aktenzeichen: B 81167IV b/12 ο

Anmeldetag: 25. März 1965

Auslegetag: 5. Januar 1967

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Glycyrrhetinsäure, nämlich insbesondere Verbindungen, die aus Glycyrrhetinsäure und bestimmten Estern derselben durch Verengerung des Ringes »A« zu einem 5gliedrigen Ring erhalten werden.

Es ist bekannt, daß Verbindungen, die in einer Cyclohexanolgruppierung eine sekundäre äquatoriale Hydroxylgruppe besitzen, durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid in die entsprechenden Isopropylidencyclopentane und Isopropylcyclopentene umgewandelt werden können (vgl. Meerwein, Liebigs Annalen, Bd. 405 [1914], S. 29). Diese Reaktion kann durch das folgende Schema veranschaulicht werden:

Verfahren zur Herstellung von
Glycyrrhetinsäurederivaten

H₃C — CH
CH₃

H₃C — C^:

CH₃

Neuere Arbeiten auf dem Steroidgebiet (B e i 11 mann und Mitarbeiter, Bull. Soc. chim. France, 1962, S. 330 bis 344 und 441 bis 443) haben gezeigt, daß die vorstehend genannte Reaktion auch auf Steroide anwendbar ist, die einen Ring A gemäß der folgenden Bezeichnung enthalten:

HO

Anmelder:

Biorex Laboratories Limited, London

Vertreter:

Dr. D. Thomsen und Dipl.-Ing. H. Tiedtke,

Patentanwälte, München 2, Tal 33

Als Erfinder benannt:

Vernon Askam,

Harold John Smith,

Cardiff, Wales (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 6. April 1964 (14 052)

delt und diese Ester dann in wäßrigem Aceton oder in wäßriger Essigsäure oder in wäßrigem Dioxan gelöst und in Gegenwart von Calciumcarbonat oder Natriumacetat unter Rückfluß erhitzt werden. Ring A unterliegt dann einer Verengerung, wodurch sich nicht nur Verbindungen der Formel (II), sondern auch die isomeren Verbindungen der Formel (III) ergeben:

(D

Die Produkte, die eine Isopropylidengruppe enthalten, überwiegen und können durch die folgende Formel veranschaulicht werden:

H₃C-CH
CH₃

(III)

(H)

Ferner können die Verbindungen der Formel (I) in bekannter Weise in die entsprechenden Methansulfonsäure- oder Toluolsulfonsäureester umgewan-Ein ähnliches strukturelles Grundgerüst, wie die besprochenen Verbindungen, besitzt die Glycyrrhetinsäure; diese Säure bzw. manche ihrer Derivate zeigen in der medizinischen Anwendung gewisse entzündungswidrige Wirkungen, jedoch in Verbindung mit gewissen Toxizitätseigenschaften.

Die Aufgabe der Erfindung besteht daher in der Herstellung von neuen Glycyrrhetinsäurederivaten, bei deren Verabreichung als entzündungswidrige Substanzen geringstmögliche toxische Nebenerscheinungen auftreten.

609 750/432

Gemäß der Erfindung wird bei diesem Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsäurederivaten der allgemeinen Formel

COOX

H₃C — HC

wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Ci- bis C6-Alkylrest ist, in der Weise gearbeitet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Glycyrrhetinsäurederivat mit Cyclohexanolgruppierung der allgemeinen Formel

COOX

HO

mit Phosphorpentachlorid gegebenenfalls
Gegenwart eines Salzes einer schwachen Säure reagieren läßt und das Reaktionsprodukt mit der wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonts behandelt oder
b) daß man die entsprechenden 3-Sulfonsäureester, die durch Veresterung eines solchen Glyeyrrhetinsäurederivates mit Cyclohexanolgruppierung mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel RSO2CI erhalten worden sind, in dem R ein Alkyl-, ein Aryl- oder ein alkylsubstituierter Arylrest ist, mit alkalischen Mitteln behandelt.

Wenn die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung besitzen, wird die Verengerung des Ringes A unter Anwendung von Phosphorpentachlorid ausgeführt. Benzol und Toluol sind früher als Lösungsmittel bei ähnlichen Reaktionen auf dem Steroidgebiet verwendet worden; da aber die Glycyrrhetinsäureverbindungen der allgemeinen Formel (IV) in diesen beiden Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind, wird gemäß der Erfindung zweckmäßig die Reaktion mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von trockenem Chloroform ausgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur etwas unterhalb von Raumtemperatur ausgeführt; Phosphorpentachlorid wird hierbei unter Rühren zur Lösung des Ausgangsstoffes zugegeben. Es ist auch zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart eines Salzes aus einer schwachen Säure und einer starken Base, z. B. Natriumacetat, auszuführen. Die Reaktion soll im allgemeinen unter Ausschluß von Feuchtigkeit stattfinden; auch ist hierbei der Ausschluß von Luft erwünscht. Dies kann man durch Anwendung wasserfreier Ausgangsstoffe und mittels Durchleiten von trockenem Stickstoff durch das Reaktionsgemisch erreichen. Nach Zugabe des gesamten Phosphorpentachlorids wird das Reaktionsgemisch einige Zeit gerührt, wieder zweckmäßig bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur; das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Überschuß einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, z. B.

Natriumcarbonats oder Natriumbicarbonats, behandelt und anschließend in üblicher Weise, z. B. durch Kristallisation, aufgearbeitet.

Die Hydroxylgruppe in 3-Stellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) kann auch in eine Sulfonsäureestergruppe umgewandelt werden, z. B. durch Umsetzung in Pyridinlösung bei einer Temperatur etwas unterhalb von Raumtemperatur mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel RSOoCl, worin R ein Alkyl- oder Arylrest oder ein durch einen Alkylrest substituierter Arylrest ist; hierbei werden als Säurechloride Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid bevorzugt. Anschließend an die Umsetzung wird mit Eis und Wasser rasch abgekühlt. Der Sulfonsäureester kann dann abfiltriert oder mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert und beispielsweise durch Kristallisation gereinigt werden.

Die Sulfonsäureester werden dann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit einem alkalisehen Mittel, wie Calciumcarbonat, oder mit einem Salz aus einer schwachen Säure und einer starken Base, wie Natriumacetat, erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch enthält als Hauptbestandteil Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zusammen mit einer geringeren Menge von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI). Die Komponenten können beispielsweise durch Kristallisation getrennt werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen gute entzündungshemmende Wirkungen und zeichnen sich im Vergleich zu bekannten konstitutionsähnlichen Stoffen durch ihre niedrigen Toxizitätswerte aus.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung des 3-(p-Toluolsulfonsäureester}-derivates des 18/i-Glycyrrhetinsäuremethylesters

7,1 g 18/j-Glycyrrhetinsäuremethylester wurden in 100 ml Pyridin gelöst, das über Kaliumhydroxyd getrocknet worden war. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und 19,6 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden dazu gegeben. Die Lösung wurde in einem Reaktionsgefäß, das mit einem Calciumchloridrohr zum Ausschluß von Feuchtigkeit versehen war, in einem Eisbad 48 Stunden belassen; das Eis wurde nicht zersetzt, als es schmolz. Die Lösung wurde dann auf zerstoßenes Eis gegossen

und mit 1,51 Wasser verdünnt. Die Suspension wurde filtriert und das erhaltene Produkt dann getrocknet und aus Petroläther (Kp. 100 bis 120⁰C) umkristallisiert, wobei man ungefähr 550 ml für 2 bis 3 g festen Stoff brauchte. Die Mutterlaugen wurden dazu verwendet, den unlöslichen Stoff von neuem zu extrahieren. Die Petrolätherlösung wurde zur Kristallisation gekühlt. Ausbeute: 88% der Theorie. Die Verbindung kann auch aus Methanol umkristallisiert werden.

Das 3 - (p - Toluolsulfensäureester) - derivat des 18/i-Glycyrrhetinsäuremethylesters schmilzt bei 142°C unter Zersetzung; [a]²S = 110,4° (c = 2% in Chloroform).

Analyse: C₃SH₅₄O₆S (Molekulargewicht 638).

Berechnet ... C 71,45%, H 8,5%, S 5,0%;
gefunden ... C 71,4%, H 8,5%, S 4,9%.

Beispiel 2

Umlagerung des 3-(p-Toluolsulfonsäureester)-derivates des 18/J-Glycyrrhetinsäuremethylesters

2,2 g des 3-(p-Toluolsulfonsäureester)-derivates des 18jö'-Glycyrrhetinsäuremethylesters und 1,19 g wasserfreies Natriumacetat wurden in 285 ml Eisessig gelöst und die Lösung in einen mit einem Kühler versehenen Kolben gegeben und 6 Stunden auf 90 bis 95 ⁰C erhitzt. Das Volumen der Lösung wurde auf ungefähr 50 ml vermindert, indem Essigsäure beim Vakuum einer Wasserstrahlpumpe abdestilliert wurde, und die verbleibende Lösung wurde in 350 ml Wasser gegossen. Es wurde Natriumchlorid zugegeben und die Lösung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit einer Lösung von Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert; es verblieben 1,7 g eines Rückstandes, der bei 177 bis 195°C schmolz.

Der Rückstand wurde extrahiert mit 40 ml Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C). Der Petroläther wurde abdestilliert und der Rückstand aus 160 ml Methanol umkristallisiert, wodurch sich 0,69 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196,5 bis 201⁰C ergaben, die nach weiterer Umkristallisation aus 82 ml Methanol 0,44 g Kristalle von ll-Oxo-18ß-A-neooleana-3,12-dien-30-carbonsäuremethylester [das ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin X ein Methylrest ist] mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 207°C lieferten.

Analyse: C31H46O3 (Molekulargewicht 466).

Berechnet ... C 79,75%, H 9,94%;
gefunden ... C 80,52%, H 9,98%.

Beispiel 3

Umlagerung des 18/i-Glycyrrhetinsäuremethylesters mit Phosphorpentachlorid

6,93 g 18/)-Glycyrrhetinsäuremethylester wurden in 520 ml alkoholfreiem Chloroform [hergestellt nach der von Vogel beschriebenen Methode, Practical Organic Chemistry, 1951, S. 174, section 25 (B)] gelöst. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von 2,5 bis 4°C abgekühlt. 4,62 g wasserfreies Natriumacetat, das bei 100³C getrocknet worden war, wurden zugegeben und das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt. 4,62 g Phosphorpentachlorid wurden zugegeben und das Rühren 37 Minuten fortgesetzt. 14,4 g Natriumbicarbonat und 433 ml Wasser wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde ungefähr 4 Stunden gerührt. Währenddessen wurde kein Eis mehr zum Kühlbad zugegeben.

Die Chloroformschicht wurde dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit einen pH-Wert von 7 hatte. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Dieser weiße Rückstand wurde in 34 ml Chloroform gelöst; es wurden unter Umschwenken 266 ml Methanol zugegeben, so daß das Produkt sich in kristalliner Form ausschied. Nach Istündigem Stehenlassen wurden die Kristalle abfiltriert; man erhielt 4,4 g eines Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 217°C. Umkristallisation aus 103 ml Äthylacetat ergab 3,3 g farblose Platten mit einem Schmelzpunkt von 219,5 bis 221,5°C; [a]f = 205,5° ±1 (c = 1% in Chloroform). Das Produkt, der ΙΙ-Οχο-Ιδβ-Α-ηεο-oleana -3,12- dien - 30- carbonsäuremethylester, wurde weiter gereinigt durch nochmalige Umkristallisation aus Äthylacetat.

Analyse: C31H16O3 (Molekulargewicht 466).
Berechnet ... C 79,75%, H 9,94%;
gefunden ... C 79,6%, H 9,71%.

Die Struktur des Produktes wurde durch das magnetische Kernresonanzspektrum sichergestellt, das zeigte, daß der 5gliedrige Ring A eine der folgenden Strukturen haben konnte:

H₃C-C

H₃C-CH

CH₃

Die Bildung von Aceton durch Ozonolyse bestätigte, daß die erste Struktur allein in dem Produkt vorhanden sein muß.

Beispiel 4
Gleichzeitige Bildung der Verbindungen V und VI

7,5 g 18/S-Glycyrrhetinsäure wurden in 560 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform aufgelöst. Zu der gerührten Lösung, die bei 4°C gehalten wurde, wurden 5 g wasserfreies Natriumacetat und nach 10 Minuten 5,0 g Phosphorpentachlorid zugefügt. Nach weiteren 30 Minuten wurden 10,4 g Natriumbicarbonat und 300 ml Wasser zugegeben; das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 Stunden lang gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bis zu einem Volumen von etwa 40 ml eingedampft; dann wurden 300 ml Methanol schnell unter Rühren hinzugegeben. Es schieden sich Kristalle ab, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 2,6 g Methyl-ll-oxo-18j3-A-neo-oleana-3,12-dien-30-oat in Form von farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230⁰C ergaben.

Die Mutterlaugen, die beim Eindampfen entstanden, ergaben vier weitere Anteile an Kristallen; der erste Anteil betrug 0,93 g, der zweite Anteil 0,49 g, der dritte Anteil 0,13 g und der vierte Anteil 0,44 g. Der erste Anteil, der hauptsächlich aus dem

3,12-Dien bestand, wurde verworfen; die übrigen Anteile wurden jedoch zusammengefaßt und aus. Methanol umkristallisiert, wobei sich 0,56 g Methylll-oxo-18/J-A-neo-oleana-3(5),12-dien-30-oatinForm von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 18 IC ergaben. Nach weiterer Umkristallisation betrug der Schmelzpunkt 186 bis 187°C; [a]f = +201° (c = 1% in Chloroform).

Beispiel5

Gleichzeitige Bildung der Verbindungen V und VI

In ähnlicher Weise wie gemäß Beispiel 4, jedoch ausgehend von 8,1 g Glycyrrhetinsäure, wurden 4,85 g 3,12-Dien mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 229° C (nach einmaligem Umkristallisieren) und 0,59 g 3(5),12-Dien mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187'C erhalten. Die optischen Rotationen der beiden Materialien betrugen +205 bzw. +202^c. Analysen:

COOX

H₃C — HC

CH₃

wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Ci- bis Ce-Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

COOX

3,12-Dien:

Berechnet .
gefunden .

3(5),12-Dien:
Berechnet .
gefunden .

C 79,8%, H 9,9%; C 79,6%, H 9,8%.

. C 79,8%, H 9,9%; . C 80,0%, H 9,8%.

Claims

Patentanspruch:

25

Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsäurederivaten der allgemeinen Formeln

COOX

HO

mit Phosphorpentachlorid gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes einer schwachen Säure reagieren läßt und das Reaktionsprodukt mit der wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonats behandelt oder

b) daß man die entsprechenden 3-Sulfonsäureester, die durch Veresterung eines solchen Glycyrrhetinsäurederivates mit Cyclohexanolgruppierung mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel RSO2CI erhalten worden sind, in dem R ein Alkyl-, ein Aryl- oder ein alkylsubstituierter Arylrest ist, mit alkalischen Mitteln behandelt.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist eine Tabelle ausgelegt worden.

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