DE1217388B

DE1217388B - Process for the purification of crude 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine

Info

Publication number: DE1217388B
Application number: DENDAT1217388D
Authority: DE
Inventors: Phoenixville Pa. Virgil Daniel Wiebelhaus Springfield Pa. Joseph Weinstock (V. St. A.)
Original assignee: Smith Kline S. French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Priority date: 1962-02-01
Publication date: 1966-05-26
Also published as: DE1620334A1

Description

Verfahren zur Reinigung von rohem 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin Es ist bekannt, daß 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin im Laboratoriumsmaßstab durch Umkristallisieren aus Butanol gereinigt werden kann (vgl. Journ. Chem.Process for the purification of crude 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine It is known that 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine performs on a laboratory scale Recrystallization from butanol can be purified (cf. Journ. Chem.

Soc., 1954, S. 2891). Mit der Entdeckung der hochdiuretischen und hypotensiven Aktivität von 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin ergab sich wegen der außerordentlichen Schwerlöslichkeit der Verbindung, insbesondere in organischen Lösungsmitteln, und des hohen Anteiles an Verunreinigungen aus den angewandten Synthesemethoden die Aufgabe der gewerblichen Herstellung und Reinigung dieser Verbindung zu einem medizinisch reinen Material. Die Umkristallisierung aus Butanol ist jedoch für die Reinigung des 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridins in technischem Maßstab wegen des großen Verbrauches an Lösungsmittel ungeeignet.Soc., 1954, p. 2891). With the discovery of the highly diuretic and hypotensive activity of 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine was revealed because of the extraordinary poor solubility of the compound, especially in organic Solvents, and the high proportion of impurities from the synthesis methods used the task of commercial making and cleaning this compound into one medically pure material. However, recrystallization from butanol is for the Purification of 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine on an industrial scale because of the large consumption of solvent unsuitable.

Es ist ferner bekannt, 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin durch Auflösen in heißer 100/,iger Salzsäure, Behandeln der Lösung mit Kohle und Neutralisieren mit Ammoniak zu reinigen (vgl. a. a. O., S. 2892, Abs. 1). Abgesehen davon, daß hierbei nur eine Ausbeute von 5501o erzielt wird, hat diese Reinigungsmethode auch den Nachteil, daß das 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin - entgegen der Angabe in Journ. It is also known to dissolve 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine in hot 100% hydrochloric acid, treating the solution with charcoal and neutralizing to be cleaned with ammonia (cf. loc. cit., p. 2892, para. 1). Besides that this purification method also has a yield of 5501o the disadvantage that the 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine - contrary to the information in Journ.

Chem. Soc., 1954, S. 2895, Abs. 3 - teilweise zu 2,4-Diamino-7-hydroxy- und 2,7-Diamino-4-hydroxy-6-phenylpteridin hydrolysiert wird, die beim Neutralisieren zusammen mit der Triaminoverbindung ausgefällt werden.Chem. Soc., 1954, p. 2895, para. 3 - partly to 2,4-diamino-7-hydroxy- and 2,7-diamino-4-hydroxy-6-phenylpteridine is hydrolyzed, which upon neutralization be precipitated together with the triamino compound.

Es wurde nun ein Verfahren zur Reinigung von rohem 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin gefunden, das darin besteht, daß man rohes 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, in wäßriger Ameisen-, Essig-oder Phosphorsäure auflöst, die Lösung abkühlt, das sich abscheidende Salz des 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridins abtrennt und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise durch Zugabe einer Base, vorzugsweise Ammoniak, Alkalihydroxyd oder -carbonat, zu einer wäßrigen Suspension des Salzes in das freie 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin überführt. There has now been a process for the purification of crude 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine found, which consists in the fact that one crude 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine at increased Temperature, preferably at reflux temperature, in aqueous ants, vinegar or Phosphoric acid dissolves, the solution cools, the precipitating salt of 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine separated off and, if appropriate, then in a manner known per se by addition a base, preferably ammonia, alkali hydroxide or carbonate, to an aqueous one The suspension of the salt is converted into the free 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine.

Wenn beim Auflösen der rohen Verbindung unlösliches Material zurückbleibt, wird die überstehende Flüssigkeit abgetrennt. Das abgetrennte Salz bzw. die abfiltrierte Base werden nötigenfalls mit Wasser gewaschen. If insoluble material remains when the crude compound is dissolved, the supernatant liquid is separated off. The separated salt or the filtered off If necessary, bases are washed with water.

Die Ausbeuten liegen bei gewerblichen Produktionsansätzen unter Verwendung dieser Reinigungsmethode bei 70 bis 800/o, also wesentlich höher als bei den bekannten Methoden, von denen die beste etwa 60 °/o Ausbeute liefert. Das nach dem erfindungs- gemäßen Verfahren gereinigte Produkt besitzt eine Reinheit von 99,4°/0. The yields are with commercial production approaches using this cleaning method at 70 to 800 / o, so much higher than with the known Methods the best of which gives about 60% yield. According to the invention according to The product purified by the process has a purity of 99.4%.

Beispiel Rohes 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin, das, wie unten angegeben, hergestellt worden ist, wird zu einem unter Rückfluß siedenden Gemisch von 14,5 1 Eisessig und 7 1 Wasser gegeben. Die Lösung wird abgegossen, mit 71 Wasser verdünnt, gerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird abgetrennt und in 30 1 Wasser suspendiert. Der entstehende Brei wird mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert (pH-Wert ungefähr 8). Die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Dann wird das reine 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 740/0; Reinheit: 99,40/, (bestimmt durch Ultraviolettabsorptionsanalyse). Example Crude 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine which, as indicated below, is made to a refluxing mixture of 14.5 1 glacial acetic acid and 7 liters of water. The solution is poured off, diluted with 71 water, stirred and cooled to room temperature. The excreted solid matter becomes separated and suspended in 30 l of water. The resulting pulp is made with ammonium hydroxide neutralized (pH approximately 8). The mixture is stirred for 30 minutes. Then it will be the pure 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine filtered off, washed with water and dried; Yield: 740/0; Purity: 99.40 / (determined by ultraviolet absorption analysis).

Das als Ausgangsstoff benötigte rohe 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin wurde folgendermaßen hergestellt: Ein 22-1-Kolben wird mit 11 1 N,N-Dimethylformamid und 925 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin beschickt. Die Mischung wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur (150 bis 155°C) erhitzt, und 755 ml Phenylacetonitril werden zugegeben. Ein Brei aus 374 g 950/,igem Natriummethoxyd in 1 1 N,N-Dimethylformamid wird portionsweise bei etwa 135 bis 140"C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten weiter unter Rückfluß erhitzt, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen, dann wird auf 25"C abgekühlt. Die abgetrennten Feststoffe werden entfernt, in Wasser aufgeschlämmt und getrocknet. The crude 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine required as starting material was made as follows: A 22 l flask is filled with 11 l of N, N-dimethylformamide and 925 g of 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrimidine are charged. The mixture is stirring heated to reflux temperature (150 to 155 ° C), and 755 ml of phenylacetonitrile are admitted. A paste of 374 g of 950% sodium methoxide in 1 1 of N, N-dimethylformamide is served in portions at about 135 to 140 "C added. The reaction mixture reflux is continued for 15 minutes to ensure complete conversion, then it is cooled to 25 "C. The separated solids are removed, in water slurried and dried.

Man erhält rohes 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin in etwa 920/, Ausbeute.Crude 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine is obtained in about 920% yield.

Claims

Claim: Process for the purification of crude 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine, thus g e k e n n- notices that crude 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine is obtained dissolves in aqueous formic, acetic or phosphoric acid at elevated temperature, the solution cools, the precipitating salt of 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine separated off and, if appropriate, then in a manner known per se by addition a base to an aqueous suspension of the salt in the free 2,4,7-triamino-6-phenylpteridine convicted.

Publications considered: Journ. Chem. Soc., 1954, pp. 2887ff.