DE1217388B

DE1217388B - Verfahren zur Reinigung von rohem 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin

Info

Publication number: DE1217388B
Application number: DENDAT1217388D
Authority: DE
Inventors: Phoenixville Pa. Virgil Daniel Wiebelhaus Springfield Pa. Joseph Weinstock (V. St. A.)
Original assignee: Smith Kline S. French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Priority date: 1962-02-01
Publication date: 1966-05-26
Also published as: DE1620334A1

Description

Verfahren zur Reinigung von rohem 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin Es ist bekannt, daß 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin im Laboratoriumsmaßstab durch Umkristallisieren aus Butanol gereinigt werden kann (vgl. Journ. Chem.
Soc., 1954, S. 2891). Mit der Entdeckung der hochdiuretischen und hypotensiven Aktivität von 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin ergab sich wegen der außerordentlichen Schwerlöslichkeit der Verbindung, insbesondere in organischen Lösungsmitteln, und des hohen Anteiles an Verunreinigungen aus den angewandten Synthesemethoden die Aufgabe der gewerblichen Herstellung und Reinigung dieser Verbindung zu einem medizinisch reinen Material. Die Umkristallisierung aus Butanol ist jedoch für die Reinigung des 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridins in technischem Maßstab wegen des großen Verbrauches an Lösungsmittel ungeeignet.
Es ist ferner bekannt, 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin durch Auflösen in heißer 100/,iger Salzsäure, Behandeln der Lösung mit Kohle und Neutralisieren mit Ammoniak zu reinigen (vgl. a. a. O., S. 2892, Abs. 1). Abgesehen davon, daß hierbei nur eine Ausbeute von 5501o erzielt wird, hat diese Reinigungsmethode auch den Nachteil, daß das 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin - entgegen der Angabe in Journ.
Chem. Soc., 1954, S. 2895, Abs. 3 - teilweise zu 2,4-Diamino-7-hydroxy- und 2,7-Diamino-4-hydroxy-6-phenylpteridin hydrolysiert wird, die beim Neutralisieren zusammen mit der Triaminoverbindung ausgefällt werden.
Es wurde nun ein Verfahren zur Reinigung von rohem 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin gefunden, das darin besteht, daß man rohes 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, in wäßriger Ameisen-, Essig-oder Phosphorsäure auflöst, die Lösung abkühlt, das sich abscheidende Salz des 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridins abtrennt und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise durch Zugabe einer Base, vorzugsweise Ammoniak, Alkalihydroxyd oder -carbonat, zu einer wäßrigen Suspension des Salzes in das freie 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin überführt.
Wenn beim Auflösen der rohen Verbindung unlösliches Material zurückbleibt, wird die überstehende Flüssigkeit abgetrennt. Das abgetrennte Salz bzw. die abfiltrierte Base werden nötigenfalls mit Wasser gewaschen.
Die Ausbeuten liegen bei gewerblichen Produktionsansätzen unter Verwendung dieser Reinigungsmethode bei 70 bis 800/o, also wesentlich höher als bei den bekannten Methoden, von denen die beste etwa 60 °/o Ausbeute liefert. Das nach dem erfindungs- gemäßen Verfahren gereinigte Produkt besitzt eine Reinheit von 99,4°/0.
Beispiel Rohes 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin, das, wie unten angegeben, hergestellt worden ist, wird zu einem unter Rückfluß siedenden Gemisch von 14,5 1 Eisessig und 7 1 Wasser gegeben. Die Lösung wird abgegossen, mit 71 Wasser verdünnt, gerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird abgetrennt und in 30 1 Wasser suspendiert. Der entstehende Brei wird mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert (pH-Wert ungefähr 8). Die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Dann wird das reine 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 740/0; Reinheit: 99,40/, (bestimmt durch Ultraviolettabsorptionsanalyse).
Das als Ausgangsstoff benötigte rohe 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin wurde folgendermaßen hergestellt: Ein 22-1-Kolben wird mit 11 1 N,N-Dimethylformamid und 925 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin beschickt. Die Mischung wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur (150 bis 155°C) erhitzt, und 755 ml Phenylacetonitril werden zugegeben. Ein Brei aus 374 g 950/,igem Natriummethoxyd in 1 1 N,N-Dimethylformamid wird portionsweise bei etwa 135 bis 140"C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten weiter unter Rückfluß erhitzt, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen, dann wird auf 25"C abgekühlt. Die abgetrennten Feststoffe werden entfernt, in Wasser aufgeschlämmt und getrocknet.
Man erhält rohes 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin in etwa 920/, Ausbeute.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Reinigung von rohem 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin, dadurch g e k e n n- z e i c h n e t, daß man rohes 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin bei erhöhter Temperatur in wäßriger Ameisen-, Essig- oder Phosphorsäure auflöst, die Lösung abkühlt, das sich abscheidende Salz des 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridins abtrennt und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise durch Zugabe einer Base zu einer wäßrigen Suspension des Salzes in das freie 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Chem. Soc., 1954, S. 2887ff.