DE1215699B - Verfahren zur Herstellung von Triformyl-gitoxigenin-mono-digitoxosid, einer neuen herzwirksamen Verbindung - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

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DEUTSCHES #Ä PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C 07c

Deutsche KL: 12 ο-25/01

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1215 699
B75972IVb/12o
19. März 1964
5. Mai 1966

Aus der deutschen Patentschrift 1026 312 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer herzwirksamer Verbindungen bekannt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Glykoside der Gitoxigenin-Reihe oder ein entsprechendes Aglykon in bekannter Weise formyliert und die erhaltenen Ameisensäureester nach an sich bekannten Methoden isoliert.

Durch die Formylierung gemäß dem Verfahren der genannten Patentschrift werden Verbindungen erhalten, die im Vergleich zu den nichtformylierten Produkten eine erheblich gesteigerte Herzwirksamkeit aufweisen. Von großem Interesse ist das 16-Formylgitoxin (== Gitaloxin), das als eines der drei Hauptglykoside in den Blättern der Digitalis pupurea vorkommt und daher eine wesentliche Wirkkomponente in Digitaliszubereitungen darstellt.

Es wurde nun gefunden, daß man ein besonders interessantes Produkt erhält, wenn man als Ausgangsverbindung für die Formylierung gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 026 312 Gitoxigenin-mono-digitoxosid einsetzt. Wird die Formylierung dieser Verbindung so lange fortgesetzt, bis neben der Hydroxylgruppe am C-Atom 16 des Genins auch noch die beiden freien Hydroxylgruppen der Digitoxose mit Ameisensäure verestert sind, so erhält man ein Produkt (Triformyl-gitoxigenin-mono-digitoxosid), welches bei der Toxizitätsprüfung am Meerschweinchen eine wesentlich höhere Herzwirksamkeit zeigt als alle anderen bekannten formylierten Gitoxigenin-glykoside.

Glykosid	Tödliche Dosis ^g/kg Meer schweinchen)
Gitoxin	6000 6890 5000 >5000 530 1920 320 550 510 640 320 256 146
Gitoxigenin-mono-digitoxosid Strospesid 3-Formyl-gitoxigenin 16-Formyl-gitoxigenin 3,16-Diformyl-gitoxigenin Gitaloxin Formyl-gitaloxin Diformyl-gitaloxin Tetraformyl-gitaloxin (= Pentaformyl-gitoxin) Glucogitaloxin Glucoverodoxin (= 16-Formyl-digitalinum verum) Triformyl-gitoxigenin-mono- digitoxosid

Verfahren zur Herstellung von
Triformyl-gitoxigenin-mono-digitoxosid, einer
neuen herzwirksamen Verbindung

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,

Mannheun-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;

Dr. rer. nat. Fritz Kaiser, Lampertheim (Hess.);

Dr. med. Wolfgang Schaumann,

Mannheun-Waldhof

Die neue Verbindung ist überraschen gut verträglieh. Bekanntlich sind Mäuse und Ratten gegenüber der cardiotonen und cardiotoxischen Wirkung von Herzglykosiden weitgehend unempfindlich; dadurch wird die Toxizität bei diesen Tierarten zu einem Maß für die extracardiale Wirksamkeit, insbesondere auf das ZNS (Ergebnisse d. Physiologie, 51, S. 200, 1961; Das deutsche Gesundheitswesen, Wochenzeitschrift für die gesamte Medizin, 18, S. 1325, 1963). An der Maus wurden bei intraperitonealer Verabreichung von 100 mg/kg Trif ormyl - gitoxigenin - mono - digitoxosid keinerlei toxische Nebenwirkungen beobachtet; eine LD₆₀ konnte nicht bestimmt werden, da bei Applikation höherer Dosen die erforderlichen Mengen Lösungsmittel volumenmäßig zum Tod der Tiere führen würden.

Die Herstellung der neuen Verbindung erfolgt nach den üblichen Formylierungsmethoden, wie sie in der deutschen Patentschrift 1 026 312 näher beschrieben sind. Die Formylierung gelingt besonders gut mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid in Gegenwart tertiärer Basen, z. B. Pyridin; die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur durchgeführt und ergibt schon nach kurzer Zeit das gewünschte Trif ormyl - gitoxigenin - mono - digitoxosid, welches beim Eingießen in Wasser praktisch vollständig ausfällt.

Im folgenden Beispiel ist das erfindungsgemäße Verfahren erläutert.

609 567/563

Beispiel

1 g Gitoxigenin-mono'digitoxosid wird in 10 ml Pyridin gelöst. In die Lösung läßt man bei Zimmertemperatur im Laufe von 15 bis 30 Minuten unter Rühren 15 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Ameisensäure und Acetanhydrid zutropfen. Das Reaktionsgemjsch bleibt noch 2 Stunden stehen und wird dann in 300 ml Wasser eingegossen. Das entstandene Triformyl-gitoxigenin-mono-digitoxosid fällt dabei praktisch vollständig aus. Es wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, auf der Nutsche lufttrocken gesaugt und in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung läßt man im Rotationsverdampfer zum trockenen Schaum eindampfen. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch Zusatz von wenig Petroläther zur Kristallisation gebracht. Auf diese Weise erhält man 1,1 g Triformyl-gitoxigenin-mono-digitoxosid vom

Fp. 220 bis.225.°C; [<x)¥ =+1,4 ± 0,3 (_c=l in Pyridin).

C₃₂H₄₄O₁₁ (604,6).

- Berechnet ... C63,56°/₀,H7,34%,Formyll4,42°/₀; gefunden ... C 63,53 %, H 7,25 %, Formyl 14,74 %.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren- zur Herstellung von Triformylgitoxigenin-mono-digitoxosid, einer neuen herzwirksamen Verbindung, nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 026 312 durch Formylierung eines Glykosids der Gitoxigenin-Reihe und Isolierung des erhaltenen Ameisensäureesters, d adurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Gitoxigenin-mono-digitoxosid einsetzt.

   609 567/563 4.66 © Bundesdruckerei Berlin