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. Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung 18-oxygenierter Steroide aus 18-unsubstituierten Steroiden.
Die 18-oxygenierten Steroide, insbesondere 18-oxygenierte Pregnan-Verbindungen, besitzen wegen ihrer interessanten physiologischen Wirkungen grosses Interesse. Zu dieser Verbindungsklasse gehört unter anderem auch das Aldosteron, das wegen seiner spezifischen Wirkung auf den Elektrolytstoffwechsel grosse Bedeutung. hat. Diese Verbindung kommt aber in den Nebennieren nur in äusserst geringer Menge vor. Grössere Mengen konnten deshalb bisher nur durch vielstufige Totalsynthesen aus einfachen chemischen Grundstoffen hergestellt werden. Nach dem Verfahren ist es nun möglich, 18-oxygenierte Steroide, insbesondere 18-oxygenierte Pregnane, also auch Aldosteron und seine Derivate und Abwandlungsprodukte in einfacher Weise über eine direkte, selektive Substitution der angulären, nicht aktivierten Methylgruppe am Kohlenstoffatom 13 im intakten Steroidgerüst zu gewinnen.
Damit sind nun 18-oxygenierte Steroide in beliebiger Menge aus leicht zugänglichen pflanzlichen und tierischen Steroiden herstellbar.
Das neue Verfahren lässt sich in drei Hauptteile aufteilen :
1. die Bildung eines 18,20-Äthers ausgehend von einem 18-unsubstituierten 20-Hydroxy-pregnan
2. die Aufspaltung oder oxydati ve Umwandlung des 18, 20 -Äthers in 18-Hydroxy-oder 18-Säurederivate
3. die weitere Oxydation der erhaltenen polyoxygenierten 18-Hydroxyverbindungen.
Eine Ausführungsform ist im folgenden Teilformelschema am Beispiel einer 11-oxygenierten Verbindung zusammengestellt :
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Als Ausgangsstoffe für das Verfahren eignen sich in erster Linie 18, 20-Dihydroxyverbindungen der 5alpha;- und 5ss-Pregnan-Reihe, die im Ringsystem weitere Substituenten aufweisen können, insbesondere freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen und Oxogruppen besonders in 3-und 11-Stellung. Die Verbindungen können aber auch Doppelbindungen, z. B. ausgehend von Kohlenstoffatom 5 und/oder in 9, 11-Stellung, besitzen. Unter funktionell abgewandelten Hydroxy- oder Oxogruppen werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte Oxogruppen verstanden. Die Ausgangsstoffe
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das 18, 20-Lakton der 3ss, 20-Dihydroxy-5alpha;-pregnan-18-säure und die Derivate, z. B. Ketale und Ester, dieser Verbindungen.
Verfahrensgemäss erhaltene, in 11-Stellung keine Sauerstoffunktion aufweisende Verbindungen können in bekannter Weise, vorteilhaft nach Einführung der ss4-3-Ketogruppierung, mit Hilfe von Mikroorganismen zu 11-oxygenierten Verbindungen oxydiert werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben ; die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Eisessig gibt man unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren eine Lösung von 4, 9 g Chromtrioxyd in 10 cn ? Wasser und 140 cm ? Eisessig mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die Innentemperatur von 160 nicht überschritten wird. Nach 17 1/2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird mit einer Lösung von 3 g Natriumsulfit in 50 crn Wasser versetzt und bei einer Badtemperatur von 400 im Wasserstrahlvakuum auf 100 cm'eingedampft. Dann verdünnt man mit 400 cerf 6%piger Kochsalzlösung, extrahiert viermal mit 300 cm3 Methylenchlorid und wäscht die organischen Lösungen noch zweimal mit 400 cm3 6figer Kochsalzlösung.
Der Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum eingedampften Methylenchloridlösungen wird in 50 cm'Benzol gelöst und an 250 g Silicagel (15%Wasser enthaltend) chromatographiert.
Aus den mit Benzol-Essigester-(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 1, 45 g des 18, 20-Laktons der 3,11-Diketo-20alpha;-hydroxy-5ss-pregnan- - 18-säure vom Smp. 213, 5 - 2140. Weiteres Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf 214, 5 bis 215 . [ x] D = +1 (in Chloroform). IR, -Spektrum (Lösungsmittel: Methylenchlorid); 5,65 li (1-Lacton) und 5, 82 J. L (3-Keton + 11-Keton).
Wird zu einer Lösung von 102 mg 3a, Hoc, 18, 20alpha;-Tetrahydroxy-5ss-pregnan in 12 cd Aceton unter Eiskühlung und Rühren innerhalb 1 min eine mit Wasser zu 1 cm ergänzte Mischung von 0,267 g Chromtrioxyd und 0, 23 cm3 Schwefelsäure gegeben, so erhält man nach 10minutigem Rühren bei 00, Aufarbeiten und Chromatographie an Silicagel 15 mg des oben beschriebenen Laktons.
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in der üblichen Weise aufgearbeitet, wobei man 57 mg eines Neutralteiles erhält, welcher beim Bespritzen mit Methanol kristallisiert. Die Kristalle werden in Benzollösung durch eine kleine Säule Aluminiumoxyd (Akt. II) filtriert und das erhaltene 18, 20-Lakton der 3, ll-Diketo-20ot-hydroxy-5ss-pregnan- -18-säure schmilzt nach dreimaligem Umlösen aus Aceton-Heptan konstant bei 211 - 2120. [ oc]D = -0,5 .
IR. -Spektrum: Banden bei 5,65 und 5,81 u in Nujol.
Beispiel 3 : Zu 150 mg 3ss-18, 20a-Trihydroxy-5a-pregnan in 20 cm ? Eisessig werden 120 mg Chrom (VI)-oxyd, gelöst in 5 Tropfen Wasser und 10 crn Eisessig, gegeben und über Nacht bei Zimmer- temperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird mit einigen Tropfen Methanol versetzt und in üblicher Weise mit Äther aufgearbeitet. Das kristalline Rohprodukt (168 mg) reinigt man durch Chromatographie
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