DE1212550B - Verfahren zur Herstellung von Diphenylisopropylaminen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche KL: 12 q-1/02

1212550
K48822IVb/12q
31. Januar 1963
17. März 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylisopropylaminen der allgemeinen Formel

CH — CH — CH₃

Verfahren zur Herstellung von
Diphenylisopropylaminen

Ν'

'R3

R⁴

in der R, R¹ und R² Wasserstoff, einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe, R³ und R⁴ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man i-Aryll-hydroxy-2-alkylaminopropane (I) oder 1-Aryll-halogen-2-alkylaminopropane (II) der allgemeinen Formeln

CH — CH — CH₃

Hai

-R³ R⁴

II

mit Benzolderivaten der allgemeinen Formel R¹V

R²

in denen R, R¹, R², R³ und R⁴ die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt.

Es ist bereits bekannt; Diphenylmethan dadurch herzustellen, daß entweder Benzylchlorid oder Benzylalkohol in Gegenwart von Lewis-Säuren mit Benzol umgesetzt wird (vgl. »Bulletin de la Societe Chimiques de Paris«, Bd. 33 [1880], S. 337; »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 59 [1937], S. 470/471; Bd. 61 [1939], S. 1522; Bd. 62 [1940], Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Josef Klosa, Berlin-Zehlendorf

S. 1623/1624, und »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, Bd. 72, 1939, S. 1421 bis 1424).

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden jedoch basisch substituierte Benzylverbindungen mit Aromaten in Gegenwart von Lewis-Säuren umgesetzt, d. h., es werden sekundäre Alkohole bzw. Chloride umgesetzt, während nach den erwähnten Literaturzitaten primäre Alkohole bzw. Chloride als Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Friedel-Crafts-Reaktion verläuft jedoch bereits bei primären Alkoholen und Chloriden keineswegs einheitlich, wie beispielsweise aus Fieser, Lehrbuch der organischen Chemie, 4. deutsche Auflage, 1916, S. 634 und 637, zu entnehmen ist. Daß die Friedel-Crafts-Reaktion mit sekundären Alkoholen noch weitaus unübersichtlicher verläuft, ergibt sich z. B. aus den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 72, S. 1415.

Bei der Anwesenheit einer Aminogruppe in ß- oder α-Stellung hätte man bei der Friedel-Crafts-Reaktion die Bildung eines cyclischen Ammoniumsalzes (vgl. zum Beispiel Angew., Bd. 72, [I960], S. 960) erwarten können, welches unter Polymerisation oder Umlagerung zu störenden Nebenreaktionen führen würde.

Weiterhin war bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Hydraminspaltung der als Ausgangsstoffe verwendeten Arylalkanolamine zu erwarten (vgl. zum Beispiel Archiv der Pharmazie, Bd. 289 [1956], S. 470).

Demgegenüber verläuft das erfindungsgemäße Verfahren jedoch überraschenderweise völlig einheitlich und führt daher mit ausgezeichneten Ausbeuten zu den gewünschten Verfahrensprodukten.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet, eine große Vielzahl von Vertretern der obigen Körperklasse aufzubauen.

609 538/397

Als Lewis-Säuren kommen in Frage wasserfreies Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Zinkchlorid, Die Ausbeuten an Diphenylisopropylaminen betragen etwa 75 bis 97%, berechnet vom Ausgangsmaterial, also den l-Phenyl-l-hydroxy-(bzw. halogen)-2-alkylaminopropanen, die auch als Hydrochloride verwendet werden können.

Die genannten l-Aryl-l-hydroxy-2-alkylaminopropane lassen sich mit Hilfe geeigneter Säurechloride, wie Thionylchlorid und Phosphorchloriden, in die 1 -Aryl-1 -halogen-2-alkylaminopropane überführen, die dann der Friedel-Crafts-Reaktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden.

Geeignet sind alle Benzolderivate, die der Friedel-Crafts-Reaktion zugänglich sind.

Die Umsetzung kann mit einem Überschuß der Benzolderivate oder mit inerten Verdünnungsmitteln, z. B. Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol, durchgeführt werden, zweckmäßig ist jedoch ein Überschuß an den zur Umsetzung gelangenden Benzolderivaten.

Die Mehrzahl ■ der Diphenylisopropylamine kristallisiert bereits aus dem Reaktionsgut in ,Form des ziemlich schwer in Wasser löslichen Hydrochlorids.

Die erhaltenen Diphenylisopropylamine sind Basen. Sie bilden mit Mirieralsäureri sowie organischen ungiftigen Säuren, wie Zitronensäure, Oxalsäure und Milchsäure, gut kristallisierende Salze.
• Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen zeichnen sich durch hervorragende pharmakodyiiamische Eigenschaften, wie mildzentralstimulierende Wirkung, lokalanästhetische Wirkung und Blutdrucksteigerung, aus. Sie sollen als Heilmittel oder Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.

Beispiel 1

100 g d,l-Norephedrin werden in 300 ml absolutem Benzol gelöst. Man gibt portionsweise 150 g gepulvertes AICI3 hinzu, wobei sofort unter starker Erwärmung Reaktion einsetzt. Die Temperatur soll jedoch .50° C nicht übersteigen. Nach Beendigung der Zugabe wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt, man erhält eine klare Lösung. Daraufhin wird 1 bis 2 Stunden das. Ganze sich selbst überlassen, wobei.Kristalle ausfallen: Nun wird mit Wasser— Eis—Salzsäure wie üblich zersetzt. Es scheidet sich sofort das Hydrochlorid aus. Nach 2 Stunden Stehen wird abgesaugt. Fp. 260⁰C; Dunkelfärbung, 270 bis 272°C geschmolzen. Ausbeute 175 g, die aus Alkohol und Äther umkristallisiert werden können. Man erhält 168 g des Hydrochlorids des l,l-Oiphenyl-2-aminopropans. Freie Base: Lösen bzw. Suspendieren in Wasser und Alkalisieren mit Natronlauge, öl, das ausgeäthert wird. = Es erstarrt nach kurzem Reiben mit einem Glasstab, Fp. 58 bis 60°C, . .

B e i s ρ ie I 2

10.0 g Hydrochlorid des L-Ephedrins werden in 300 ml absolutem Benzol suspendiert. In diese •Suspension werden 130 g wasserfreies, .gepulvertes Aluminiumchlorid eingetragen. Es setzt unter Chlorwasserstoff entwicklung und Erwärmung sofort. Reaktion ein, und das Hydrochlorid des L-Ephedrins geht in Lösung. Nach Beendigung der Zugabe des Aluminiumchlorids wird 1· Stunde auf dem Wasserbad er.wärmt. Man erhält eine klare farblose Lösung, die erkälten gelassen wird. Sodann wird diese Lösung in ein Gemisch von etwa 40 ml konzentrierter Salzsäure, 20 ml Wasser und 60 bis 80 g Eis unter Rühren eingetragen. Man läßt das Ganze einige Tage ' 5 möglichst im Eisschrank stehen, wobei sich Kristalle abscheiden. Fp. 186 bis 1.88 ° C des^£ Hydrochlorids des l,l-Diphenyl-2-methylaminopropans. Es kann dprch Lösön in Methanol und Zusatz von Äther umkristallisiert werden. Ausbeute 125 g.

Beispiel 3

8 g l-Phenyl-l-chlor-2-aminopropanhydrochlorid werden in 30 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Hierauf werden 10 g wasserfreies und gepulvertes Aluminiumchlorid eingetragen. Es setzt unter Salzsäureentwicklung und Erwärmung sofort Reaktion ein. Man regelt die Zugabe des Aluminiumchlorids dergestalt, daß die Temperatur nicht über 50° C steigt. Nach Beendigung der Zugabe des Toluole hat sich ein schleimiges, dunkles öl abgeschieden. Nun wird auf dem Wasserbade 30 bis 40 Minuten zum Sieden erhitzt, abkühlen gelassen und das dunkelgefärbte Reaktionsgut mit Eis, konzentrierter Salzsäure und Wasser zersetzt. Man erhält eine fast farblose Suspension, aus welcher sich nach mehreren Stunden farblose Kristalle abscheiden. Es ist das Hydrochlorid des 1 - Phenyl -1 - (ρ - methylphenyl)-2-aminopropans, Fp. 244 bis 246⁰C (aus Alkohol und Äther), Ausbeute 11 g. '

B e i sρ i el '4

35 g L -1 - Phenyl -1 - chlor - 2 - methylaminopropanhydrochlorid werden in 200 ml o-Xylol suspendiert. Man trägt wie im Beispiel 3 50 g wasserfreies AIuminiumchlorid ein. Das .dunkelgefärbte Reaktionsgut wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, abkühlen gelassen und mit konzentrierter Salzsäure, Eis und Wasser zersetzt. Nach einigen Stunden Stehen scheiden sich aus der klaren Lösung, die noch mit einer Xylolschicht etwas überschichtet ist, farblose

. Kristalle des Hydrochlorids des l-Phenyl-l-(3',4'-dimethylphenyl)-2-methylaminopropans aus, die nach Umkristallisation aus heißem Alkohol und Zusatz von Äther einen Fp. von 258 bis 260° C aufweisen.

Ausbeute: 33 g. Die freie Base ist ein öl.

Beispiel 5

26 g Veratrol (= 1,2-Dimethoxybenzol) werden in 200 ml wasserfreiem Nitrobenzol gelöst. Dazu gibt man 40 g l-Phenyl-l-chlor-2-aminopropan-hydrochlorid. Unter Rühren werden sodann portionsweise 50 g wasserfreies, gepulvertes Aluminiumchlorid eingetragen. Die Temperatur steigt hierbei auf 30 bis 40° C. Nach Beendigung der Zugabe des Aluminium-Chlorids wird 1 Stunde auf dem Wasserbad auf 50 bis 70° C unter Rühren erhitzt, sodann abkühlen gelassen und das Reaktionsgut mit konzentrierter Salzsäure, Eis und Wasser zersetzt. Nitrobenzol wird ausgeäthertv Die salzsäure Lösung wird auf 0°C

abgekühlt und mit Natronlauge alkalisiert. Man erhält eine intensiv-milchige Trübung, die ausgeäthert wird. Der Äther wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand ist ein öl, welches erneut mit Äther aufgenommen wird und mit alkoholischer Salzsäure bis .zur Trübung versetzt wird. Nach einigen Stunden Stehen fallen färblose Kristalle aus,,Roh-Fp. 180 bis 183°C,, Ausbeute 45 g des Hydrochlorids des l-Phenyl-l-(3',4'-di-

methoxyphenyl)-2-aminopropans. Analog erhält man in Ausbeuten von 80 bis 85%:

-Phenyl-1 -(p-methylphenyl)-2-methylaminopropan-hydrochlorid, Fp. 226 bis 228 ⁰C (die freie Base ist ein öl);

1,1 -Diphenyl-2-isopropylaminopropanhydrochlorid, Fp. 208 bis 210⁰C (die freie Base ist ein öl);

-Phenyl-1 -(p-methoxyphenyl)-2-methylaminopropan-hydrochlorid, Fp. 214 bis 216° C;

l-Phenyl-l-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-methylamino-hydrochlorid, Fp. 196 bis 198° C; -Phenyl-1 -(3',4'-dimethylphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid, Fp. 248 bis 250° C;

l-Phenyl-l-(p-äthylphenyl)-2-methylaminopropan-hydrochlorid, sehr hygroskopisch, Fp. 166 bis 168⁰C (die freie Base ist ein öl); -Phenyl-1 -(p-äthylphenyl)-2-aminopropanhydrochlorid, Fp. 196 bis 198⁰C (freie Base Fp. 74 bis 76°C);

-Phenyl-1 -(2',4'-dimethylphenyl)-2-methylamino-hydrochlorid, Fp. 193 bis 195⁰C (die freie Base ist ein öl);

l-Phenyl-l-(2',4'-dimethylphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid, Fp. 204 bis 206⁰C;

1-PhenyI-l -(p-chlorphenyl)-2-aminopropanhydrochlorid, Fp. 222 bis 224°C (hygroskopisch) ;

-Phenyl-1 -(p-fluorphenyl)-2-aminopropanhydrochlorid, Fp. 203 bis 205°C (hygroskopisch).

IO

3°

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Diphenylisopropylaminen der allgemeinen Formel

   R¹

   in der R, R¹ und R² Wasserstoff, einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe, R³ und R⁴ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Aryl-l-hydroxy-2-alkylaminopropane

   (I) oder l-Aryl-l-halogen-2-alkylaminopropane

   (II) der allgemeinen Formeln

   — CH — CH — CH₃

   OH

   R³

   n:

   V- CH — CH — CH₃

   Hai

   n:

   -R³

   -R⁴

   mit Benzolderivaten der allgemeinen Formel
   R¹S

   R²

   in denen R, R¹, R², R³ und R⁴ die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt.

   R^a

   CH — CH — CH₃ /R³

   \_R4

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Bulletin de la Societe Chimique de Paris, Bd. 33 (1880), S. 337; Bd. 43 (1928), S. 872;

   J. Amer. Chem. Soc, Bd. 59 (1937), S. 470/471; Bd. 61 (1939), S. 1522; Bd. 62 (1940), S. 1623/1624; Ber. Deutsch. Chem. Ges., Bd. 72 (1939), S. 1421 bis 1424.