DE1205106B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6-Dihydro-11H-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzo-diazepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6-Dihydro-11H-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzo-diazepinenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. CL:
C07d
Deutsche KI.: 12 ρ -10/10
Nunnaer. 1205 106
Aktenzeichen: T 24551IV d/12 ρ
Anmeldetag: 22. August 1963
Auslegetag: 18. November 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-ll H-pyrido[2,3-b][l,4J-benzodiazepinen
der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder
eine niedere Alkoxygruppe substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest und Ri und R2,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten,
sowie von ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel
II
mit Lithiumaluminiumhydrid, mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit einem Alkalimetall in
einem wasserfreien Alkanol reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer physiologisch
verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Vorzugsweise erfolgt die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten wasserfreien
Lösungsmittel bei mäßig erhöhten Temperaturen, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels. Als wasserfreies Lösungsmittel können Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet
werden. Ist die Verbindung der allgemeinen Formel II in dem betreffenden Lösungsmittel schwer löslich, so
kann sie aus einer üblichen Extraktionsapparatur in das Reaktionsgefäß extrahiert werden.
Erfolgt die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Katalysators, so wird sie zweckmäßig in Gegenwart eines Kupferchromoxyd-Katalysators in einem
Verfahren zur Herstellung von neuen
5,6-Dihydro-llH-pyrido(2,3-b][l,4]benzo-
diazepinen
Anmelder:
Dr. Karl Thomae
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Biberach/Riß
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Günther Schmidt, Biberach/Riß
inerten Lösungsmittel wie Dioxan bei Temperaturen zwischen 100 und 250° C und bei Drücken zwischen
100 und 250 atü durchgeführt.
Als Säuren für die gegebenenfalls anschließende Salzbildung haben sich beispielsweise Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure
als geeignet erwiesen.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet,
ist in der deutschen Patentschrift 1 179 943 beschrieben. Aus den dort beschriebenen Verbindungen lassen
sich in üblicher Weise solche Verbindungen, in denen R die übrigen angegebenen Bedeutungen besitzt,
dadurch herstellen, daß man diese zunächst in eine Alkaliverbindung überführt und diese mit einer Verbindung
der Formel RX, in der X den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, umsetzt.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie
hustenstillend, sekretionssteigernd, antipyretisch und antiphlogistisch.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
5,6 - Dihydro - 11 H - pyrido[2,3 - b][l,4]benzodi-
azepin-hydrochlorid (A),
5-Methyl-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b][l,4]-
5-Methyl-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b][l,4]-
benzodiazepinhydrochlorid (B)
und
und
5,8-Dimethyl-5,6-dihydro-l 1 H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin
(C)
wurden hinsichtlich der antipyretischen Wirksamkeit und der Toxizität mit dem bekannten Antipyreticum
1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl - 4 - dimethylamine - pyrazo-Ion-(5) verglichen. Hierbei wurden folgende Versuche
durchgeführt:
509 738/403
1. Antipyretische Wirksamkeit
Die Substanzen wurden an Ratten mit normalen Körpertemperaturen auf temperatursenkende Wirkung
untersucht. Es wurden männliche Tiere mit einem durchschnittlichen Gewicht von 125 g verwendet.
Die zu testenden Substanzen wurden als Aufschlämmung in Methylcellulose (hochviskos,
l%ig) pro Schlundsonde verabfolgt.
Die Kontrolle des Verlaufes der Körpertemperatur erfolgte über im Rectum verweilende Thermoelemen
te auf einem in ViO0C geeichten Galvanometer.
Die Tiere wurden hierfür teilweise immobilisiert. Die Versuche wurden unter konstanten äußeren
Bedingungen durchgeführt (Raumtemperatur 210C,
relative Feuchtigkeit 60 bis 70%). Die Substanzapplikation erfolgte erst, nachdem in einer Vorbeobachtungszeit
von einer Stunde die Konstanz der Körpertemperatur des einzelnen Tieres gesichert war.
Das Ergebnis dieser Prüfung ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
| Substanz | Dosis rag/kg |
Anzahl der Versuchstiere |
Durchschnittliche maximale Temperatur senkung in 0C |
Wirkungsmaximum nach Minuten |
Wirkungsrelation e |
| Dimethylamine-[ phenyl-dime- < thylpyrazolon [ A B C |
50 100 200 50 100 50 |
20 20 10 7 6 7 |
.1,09 1,58 2,08 1,67 1,97 1,95 |
70 80 110 60 50 120 |
1,0 2,2 1,9 3,8 |
2. Akute Toxizität
Die Prüfung der akuten oralen Toxizität erfolgte an männlichen NMRI-Mäusen in einem durchschnittlichen
Gewicht von 20 g. Die Substanzen wurden als Verreibung von Methylcellulose (hochviskos, l%ig)
pro Schlundsonde verabfolgt. Pro Dosis wurden bei jeder Substanz zehn Tiere eingesetzt. Aus dem Prozentsatz
der Tiere, die innerhalb von 24 Stunden nach Substanzapplikation verstarben, wurde nach
der Methode von L i t c h f i e I d und W i 1 c ο χ ο η die LD50 berechnet.
In der folgenden Tabelle sind die gewonnenen Werte zusammengestellt:
40
45
*) Bei 2000 mg/kg vier Zehntel der Tiere verstorben. Eine höhere
Dosis, konnte wegen des dafür benötigten Volumens des Vehikels nicht verabfolgt werden. ^0
Aus den obigen Ergebnissen wird die deutliche Überlegenheit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
ersichtlich. Die erfindungsgemäßen erhältlichen Substanzen besitzen eine bessere therapeutische
Breite als die bekannte Vergleichssubstanz.
| LDai | Relation | |
| Substanz | mg/kg | der Toxizität |
| Dimethylamino- | 700 | 1,0 |
| phenyl-dimethyl- | ||
| pyrazolon | ||
| A | 550 | 1,27 |
| B | 1250 | 0,56 |
| C | >2000*) | 0,35 |
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
5-Äthyl-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin
4,2g 5-Äthyl-6-oxo-5,6-dihydro-ll H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin
werden im Laufe von 5 Stunden aus einer Thiele-Pape-Extraktionsapparatur
in einen Rundkolben, der mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran
beschickt ist, extrahiert. Nach beendeter Extraktion kocht man noch 1 Stunde unter Rückfluß, läßt
abkühlen und zersetzt in üblicher Weise mit wäßrigem Tetrahydrofuran und anschließend mit wäßriger
Kaliumtartratlösung. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Es
bleibt ein Ul zurück, das im Vakuum destilliert wird; Κρ^,οβ 150 bis 1530C. Das öl wird beim Verreiben
mit Ligroin kristallin. Die Verbindung hat nach dem Umkristallisieren aus Ligroin den Schmelzpunkt
84 bis 860C. Die Ausbeute beträgt etwa 60% der Theorie.
C14H15N3, Molekulargewicht = 225,3.
Berechnet ... C 74,64, H 6,71, N 18,65%;
gefunden ... C 74,70, H 6,84, N 18,35%.
gefunden ... C 74,70, H 6,84, N 18,35%.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
| Bei spiel |
R | Ri | R2 | Siedepunkt Schmelzpunkt |
Summenformel | Mol gewicht |
Analys berechnet |
e (1Vo) gefunden |
| 2 | H | H | H | F. 144 bis 145 (aus CCl4) |
C12HnN3 | 197,2 | C 73,07 H 5,62 N 21,31 |
C 72,90 H 5,65 N 21,05 |
| 3 | -CH3 | H | H | F. 95 (aus Isopropanol) |
Ci3Hi3N3 | 211,3 | N 19,89 | N 19,80 |
| 4 | H | 8-CH3 | H | F. 159 bis 160 (aus Äthanol) |
Ci3Hi3N3 | 211,3 | C 73,90 H 6,20 N 19,90 |
C 73,80 H 6,34 N 19,92 |
Fortsetzung
| Bei spiel |
R | Ri | R2 | Siedepunkt Schmelzpunkt |
Summenformel | Mol gewicht |
Analys berechnet |
e(°/o) gefunden |
| 5 | CH3 | 8-CH3 | H | F. 120 bis 123 (aus Äthanol) |
Ci4Hi5N3 | 225,3 | C 74,64 H 6,71 |
C 74,80 H 6,88 |
| Hydrochlorid F. 228 bis 230 (Zersetzung) (aus Äthanol) |
Ci4Hi6CIN3 | 261,7 | C 64,23 H 6,16 Cl 13,55 |
C 64,15 H 6,46 Cl 13,33 |
||||
| 6 7 |
C2H5 ^CH3 -CH2- CH^ ^CH3 |
8-CH3 H |
H H |
F. 114 bis 116 (Petroläther) F. 95 bis 97 (aus Methanol) |
Ci5Hi7N3 Ci6Hi9N3 |
239,3 253,3 |
C 75,28 H 7,16 N 17,56 C 75,84 H 7,57 N 16,59 |
C 75,10 H 7,22 N 17,85 C 76,00 H 7,62 N 16,36 |
| 8 | —CH2-CH2-0—CH3 | H | H | F. 83 bis 86 (aus Äthanol) |
Ci5Hi7N3O | 255,3 | C 70,56 H 6,71 N 16,46 |
C 70,75 H 6,86 N 16,53 |
| 9 | -CH2-CH2-CH3 | H | H | Kp.0,01155 bis 160 | C15Hi7N3 | 239,3 | C 75,28 H 7,16 N 17,56 |
C 74,95 H 7,32 N 17,55 |
| 10 | -CH2-CH2-CH2-CH3 | H | H | Kp.0,02150 bis 152 | C16H19N3 | 253,4 | C 75,85 H 7,56 N 16,59 |
C 75,80 H 7,76 N 16,83 |
| C 76,37 H 7,92 N 15,71 |
C 76,10 H 7,89 N 15,78 |
|||||||
| 11 | -CH2-CH2-CH2-CH3 | 8-CH3 | H | F. 83 bis 86 (aus Cyclohexan) |
Ci7H2IN3 | 267,4 |
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro -11 H - pyrido[2,3 - b][l,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel354045in der R ein Wasserstoifatom oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe substituierten geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest und Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten, sowie von ihrenSalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen FormelR Omit Lithiumaluminiumhydrid, mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit einem Alkalimetall in einem wasserfreien Alkanol reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET24551A DE1205106B (de) | 1963-08-22 | 1963-08-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6-Dihydro-11H-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzo-diazepinen |
| US384521A US3321473A (en) | 1963-08-22 | 1964-07-22 | Novel 5, 6-dihydro-11h-pyrido[2, 3-b][1, 4] benzodiazepines |
| CH1093964A CH450442A (de) | 1963-08-22 | 1964-08-20 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-11H-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepinen |
| FR985914A FR1555462A (de) | 1963-08-22 | 1964-08-21 | |
| GB34540/64A GB1056327A (en) | 1963-08-22 | 1964-08-24 | Pyridobenzodiazepine derivatives |
| FR995584A FR4525M (de) | 1963-08-22 | 1964-11-19 | |
| FR7244A FR94802E (fr) | 1963-08-22 | 1965-02-26 | Procédé pour fabriquer des nouvelles 5,6-dihydro-11h-pyrido-[2,3-b] [1,4] benzodiazépines. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET24551A DE1205106B (de) | 1963-08-22 | 1963-08-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6-Dihydro-11H-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzo-diazepinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1205106B true DE1205106B (de) | 1965-11-18 |
Family
ID=7551514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DET24551A Pending DE1205106B (de) | 1963-08-22 | 1963-08-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6-Dihydro-11H-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzo-diazepinen |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3321473A (de) |
| CH (1) | CH450442A (de) |
| DE (1) | DE1205106B (de) |
| FR (1) | FR4525M (de) |
| GB (1) | GB1056327A (de) |
-
1963
- 1963-08-22 DE DET24551A patent/DE1205106B/de active Pending
-
1964
- 1964-07-22 US US384521A patent/US3321473A/en not_active Expired - Lifetime
- 1964-08-20 CH CH1093964A patent/CH450442A/de unknown
- 1964-08-24 GB GB34540/64A patent/GB1056327A/en not_active Expired
- 1964-11-19 FR FR995584A patent/FR4525M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH450442A (de) | 1968-01-31 |
| GB1056327A (en) | 1967-01-25 |
| FR4525M (de) | 1966-10-24 |
| US3321473A (en) | 1967-05-23 |
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