DE1194422B - Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AzoniaspironortropanderivatenInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-13
Nummer: 1194422
Aktenzeichen: P 31263IV d/12 ρ
Anmeldetag: 5. März 1963
Auslegetag: 10. Juni 1965
Bei der Umsetzung von Nortropin oder seinen Derivaten mit geeigneten Dihalogeniden wurde überraschenderweise
gefunden, daß nicht nur die erwarteten bistertiären Bis-nortropinderivate, sondern
in guter Ausbeute auch bisher unbekannte Azoniaspironortropanderivate erhalten werden, die ausgezeichnete
spasmolytische Eigenschaften besitzen und in ihrer Wirkungsstärke bekannte quartäre Tropinderivate
übertreffen. Die krampflösende Wirkung dieser Verbindungen ist mit der Wirkung des Atropins
vergleichbar (vgl. Tabelle I), wobei jedoch die unerwünschten Nebenwirkungen des Atropins abgeschwächt
sind oder vollständig fehlen (vgl. Tabelle II). Außerdem ist die Toxizität dieser Verbindungen etwa
von gleicher Größenordnung wie die bekannter quartärer Tropinderivate (vgl. Tabelle III).
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten der
allgemeinen Formel
•°-<D
R3
R2
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest der allgemeinen Formel RiCO —, in der Ri Alkyl-,
Aryl- oder einen arylierten und/oder aralkylierten Alkanolrest bedeutet, darstellt, R2 und R3 Wasser-Stoffatome
oder Alkylgruppen, Z einen Alkylen-, Azaalkylen-, Oxaalkylenrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen
oder den o-Phenylenrest, X- ein Halogenion
bedeuten, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
N-H
in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen innerhalb von einem bis zu
mehreren Tagen mit Dihalogeniden der allgemeinen Formel
X — CH2\
\ r
X-CH7"
R2
R2
R3
in der X Halogenatome bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Säure-Chloriden
der allgemeinen Formel RiCOCl behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte
Verfahren zur Herstellung von
Azoniaspironortropanderivaten
Azoniaspironortropanderivaten
Anmelder:
Dr. Robert Pfleger,
Chemische Fabrik, Bamberg
Als Erfinder benannt:
Dr. Heinz Bertholdt, Lichteneiche;
Dr. Robert Pfleger, Bamberg;
Dr. Wolfram Schulz,
Griesheim bei Darmstadt
Dr. Heinz Bertholdt, Lichteneiche;
Dr. Robert Pfleger, Bamberg;
Dr. Wolfram Schulz,
Griesheim bei Darmstadt
auf sauren Ionenaustauschern fixiert und anschließend mit organischen Säuren fraktioniert eluiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform für die Umsetzung des Nortropine oder des Pseudonortropins
mit Dihalogeniden besteht darin, daß man diese in Gegenwart von wasserhaltigen Lösungsmitteln und
Alkalihydroxyden oder stark basischen Ionenaustauschern ausführt.
Man kann also entweder Nortropin- bzw. Pseudonortropinester, die nach bekannten Arbeitsweisen
erhalten werden, in polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise in einem Gemisch aus Acetonitril und Methanol,
mit geeigneten Dihalogeniden, beispielsweise 1,4-Dibrombutan,
durch mehrtägiges Erhitzen auf 6O0C spirozyklisieren oder Nortropin bzw. Pseudonortropin
in polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise in wäßrigem Alkohol, mit geeigneten Dihalogeniden in
Gegenwart von Alkalihydroxyd oder einem basischen Ionenaustauscher durch 6- bis 8stündiges Erwärmen
auf 40 bis 8O0C umsetzen und das aus absolutem Alkohol umkristallisierbare Azoniaspirohalogenid in
an sich bekannter Weise verestern.
Die Isolierung der veresterten Azoniaspironortropanderivate führt man zweckmäßig durch Fixierung
des Reaktionsproduktes auf einem sauren Ionenaustauscher und anschließende Elution mit Ameisensäure
von geeigneter Stärke aus.
Der Rückstand des Eluates kann nach dem Zusatz von Halogenwasserstoffsäuren aus organischen Lö-
509 579/413
sungsmitteln, vorzugsweise aus Alkoholen, umkristallisiert werden.
Die verwendeten Ionenaustauscher sind saure Ionenaustauscherharzer, die beispielsweise durch
Formaldehydkondensation von Polyphenolen, Phenolcarbonsäuren oder Phenolsulfonsäuren bzw. durch
Sulfurierung geeigneter Massen, wie vernetzten! Polystyrol, erhalten werden, oder basische Ionenaustauscherharze,
ζ. B. aus Kondensationsprodukten aus Aminen oder Polyaminen mit Aldehyden, ins- ro
besondere Formaldehyd; sie sind z. B. aus »Die Pharmazie«, Bd. 8 (1953), S. 547 bis 555, Angewandte
Chemie, Bd. 63 (1951), S. 450 bis 457, und Chemiker-Zeitung, Bd. 79, (1955), S. 733 bis 737,
bekannt.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Tabellen und Beispielen erläutert.
Atropinsulfat
Scopolaminbrombutylat
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxynortropan-8,1
'-pyrrolidin]-chlorid
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxynortropan-8,r-piperidin]-chlorid
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-nortropan-8,1
'-pyrrolidin ]-chlorid
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-nortropan-8,1
'-piperidin]-chlorid
Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1
'-pyrrolidin]-chlorid
Mydriask*)
507/kg
2210/0
185%
145% 117%
100r/kg
260% 123%
207%
245%
118%
*) Pupillenweite des unbehandelten Tieres entspricht 100n/o
(P. P u 1 e w k a , Eine Methode zur quantitativen Bestimmung kleinster Mengen Atropin und anderer Mydriatika; Naunyn-Schmiedebergs
Arch. exp. Pathol. Pharmakol., 168 [1932], S. 306).
IS
Tabelle I
Spasmolyse am isolierten Meerschweinchendünndarm
Spasmolyse am isolierten Meerschweinchendünndarm
Spasmolyse*) (Atropinsulfat = 100)
Atropinsulfat 100
Scopolaminbrombutylat 10
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxy-nortropan-
8,r-pyrrolidin]-chlorid 110
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxy-nortropan-
8,1 '-piperidin]-chlorid 11
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,r-pyrrolidin]-chlorid .. 29
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,l'-piperidin]-chlorid ... 29 Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxynortropan-8,r-pyrrolidin]-chlorid
.. 25
*) Etwa 50°/oige Dämpfung des Acetylcholinspasmus am isolierten
Meerschweinchendünndarm (R.Magnus, Versuche am überlebenden Dünndarm von Säugetieren; Pflügers Arch. ges.
Physiol. Menschen Tiere, 102 [1904], S. 123).
Tabelle II
Mydriasis am Mäuseauge
Mydriasis am Mäuseauge
Tabelle III
Toxizität (LD50; Maus; i. ν.)
Toxizität (LD50; Maus; i. ν.)
Atropinsulfat 69,6 mg/kg
Scopolaminbrombutylat 16,3 mg/kg
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxy-nortropan-
8,r-pyrrolidin]-chlorid 17,3 mg/kg
Azoniaspiro-[3a-tropoyloxy-nortropan-
8,r-piperidin]-chlorid 10,9 mg/kg
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,l'-pyrrolidin]-chlorid .. 12,3 mg/kg
Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,r-piperidin]-chlorid ... 11,6mg/kg
Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxy-
nortropan-8,l'-pyrrolidin]-chlorid .. 24,9 mg/kg
Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1
'-pyrrolidin]-chlorid
2.16 g Norhomatropin (10 mMol) und 1,90 g 1,4 - Dichlorbutan (15 mMol) werden in 50 ml
Acetonitril—Methanol (1:1) 14 Tage lang auf 60° C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum und Zusatz von verdünnter Ammoniakflüssigkeit wird einige Male mit Äther
ausgeschüttelt, die verbleibende Wasserphase im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand
aus Methanol—Aceton kristallisiert.
F. 196 bis 198 0C. Ausbeute etwa 60% der Theorie.
a) Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,1
'-pyrrolidinj-chlorid
12,7 g Nortropin (0,1 Mol) und 21,6 g 1,4-Dibrombutan
(0,1 Mol) werden in 200 ml 70%igem Alkohol in Gegenwart eines stark basischen Ionenaustauschers
auf Basis quartäre Ammoniumgruppen enthaltender Polystyrolverbindungen unter Umrühren 14 Stunden
auf 38 bis 4O0C erwärmt. Das Filtrat wird durch den Zusatz von verdünnter Salzsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt,
im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand aus Äthanol—Äther kristallisiert.
F. 294 bis 297CC (Zersetzung). Ausbeute 51%
der Theorie.
b) Azoniaspiro-[3a-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidinj-chlorid
2.17 g Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidin]-chlorid
(10 mMol) und 4,24 g Acetylmandelsäurechlorid (20 mMol) werden im Vakuum (12 Torr)
6 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Zusatz von 40 ml Wasser wird wiederholt ausgeäthert. die
Wasserphase auf pH 6,7 bis 6,8 eingestellt und
t>o 24 Stunden lang kontinuierlich mit Chloroform extrahiert.
Der Rückstand des Chloroformextraktes bleibt nach dem Zusatz von 20 ml konzentrierter Salzsäure
15 Stunden bei Raumtemperatur stehen; die Salzsäure wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in
<\s absolut alkoholischer Lösung adsorptiv über Aluminiumoxyd
filtriert, der Filtratrückstand aus Methanol—Aceton
kristallisiert.
F. 197 bis 198° C. Ausbeute etwa 20% der Theorie.
F. 197 bis 198° C. Ausbeute etwa 20% der Theorie.
35
45
a) Azoniaspiro-[3jS-hydroxy-nortropan-8,1
'-pyrrolidin]-bromid
12,7 g Pseudonortropin (0,1 Mol) und 32,4 g 1,4-Dibrombutan (0,15 Mol) werden in 100 ml Acetonitril—Methanol
(1 : 1) 8 Tage lang auf 600C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum und Zusatz von verdünnter Ammoniakflüssigkeit wird einige Male ausgeäthert,
die Wasserphase im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand aus Äthanol—Äther umkristallisiert.
F. 313 bis 315°C (Zersetzung). Ausbeute etwa
45% der Theorie.
b) Azoniaspiro-[3ß-tropoyloxy-nortropan-8,1
'-pyrrolidinj-chlorid
2,17 g Azoniaspiro-[3/S-hydroxy-nortropan-8,1 '-pyrrolidin]-bromid
(10 mMol) und 3,39 g Acetyltropasäurechlorid (20 mMol) werden 3 Stunden lang auf
100 bis 1100C erhitzt. Nach dem Zusatz von 10 ml Wasser wird wiederholt ausgeäthert, die wäßrige
Phase einem sauren Ionenaustauscher auf Basis carboxylgruppenhaltiger Polyacrylverbindungen aufgesetzt,
anschließend mit 3 η-Ameisensäure gewaschen und nach 24stündiger Einwirkung von
12 η-Ameisensäure auf den am Ionenaustauscher fixierten Acetyltropasäureester mit Ameisensäure
gleicher Stärke eluiert. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene gebracht, der Rückstand nach dem
Zusatz eines geringen Überschusses verdünnter Salzsäure erneut im Vakuum schonend zur Trockene
gebracht und aus Alkohol durch den Zusatz von Äther kristallisiert.
F. 212 bis 2150C. Ausbeute etwa 20% der Theorie.
Azoniaspiro- [3 a-benzoyloxy-nortropan-8,1
'-(2'-methyl)-pyrrolidin]-bromid
9,24 g Benzoesäure-nortropinester (4OmMoI) und
4,6 g 1,4-Dibrompentan (20 mMol) werden in 100 ml Acetonitril gelöst und 2 Tage auf 800C erhitzt. Nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit stark verdünnter Ammoniakflüssigkeit
und Äther versetzt. Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase einige Male mit
Äther ausgeschüttelt, dann mit verdünnter Bromwasserstoffsäure schwach angesäuert und nach
der Behandlung mit Aktivkohle im Vakuum zur Trockene destilliert. Der Rückstand wird in
absolutem Alkohol gelöst und durch den Zusatz von Äther fraktioniert kristallisiert.
F. 234 bis 237°C (Zersetzung). Ausbeute etwa 80% der Theorie.
a) Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,2'-isoindolin]-bromid
1,27 g Nortropin (10 mMol) und 3,94 g o-Xylylendibromid
(15 mMol) werden in 25 ml Acetonitril— Methanol (1:1) 16 Tage lang auf 600C erwärmt.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im. Vakuum und nach Zusatz von verdünnter Ammoniakflüssigkeit
wird wiederholt ausgeäthert, die verbleibende wäßrige Lösung im Vakuum zur Trockene
gebracht und der Rückstand aus absolutem Alkohol nach dem Zusatz von Äther kristallisiert.
F. 254 bis 256 0C (Zersetzung). Ausbeute etwa
50% der Theorie.
b) Azoniaspiro-[3a-diphenylglykoloyloxy-
nortropan-8,2'-isoindolin]-chlorid (Monohydrat)
Azoniaspiro - [3a - hydroxy - nortropan - 8,2' - isoindolin]-bromid
wird in wäßriger Lösung zunächst durch die Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher
auf Basis aliphatische Aminogruppen enthaltender Polystyrolverbindungen in die Basenform
übergeführt. Das Eluat wird mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert, im Vakuum zur
Trockene destilliert und der Rückstand aus Äthanol unter Essigesterzusatz kristallisiert.
1,33 g Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,2'-isoindolin]-chlorid
(5 mMol) und 2,65 g a-Chlordiphenylessigsäurechlorid (10 mMol) werden 6 Stunden
auf 160 bis 165 0C erhitzt. Die erkaltete Schmelze
wird in 10 ml Methanol gelöst, die Lösung nach dem Zusatz von 50 ml Wasser im Vakuum von Methanol
befreit und anschließend wiederholt mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird kontinuierlich
mit Essigester extrahiert, die Essigesterphase mit Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat bis zur
Kristallabscheidung eingeengt. Das Kristallisat wird aus Äthanol unter Ätherzusatz umkristallisiert.
F. 265 bis 267°C (Zersetzung). Ausbeute etwa
18% der Theorie.
a) Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,4'-morpholin]-chlorid
12,7 g Nortropin (0,1 Mol) und 28,6 g β,β'-Όϊ-chlordiäthyläther
(0,2 Mol) werden in 50 ml Alkohol gelöst und nach dem Zusatz von 100 g 16%iger Natronlauge (0,4 Mol) 21J2 Stunden auf 1000C erhitzt.
Vor und nach der Neutralisation mit verdünnter Salzsäure wird wiederholt ausgeäthert, die wäßrige
Lösung im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit heißem absolutem Alkohol
extrahiert. Der Rückstand der alkoholischen Lösung wird aus Isopropanol kristallisiert.
F. 2800C (Zersetzung). Ausbeute etwa 70% der
Theorie.
b) Azoniaspiro-[3a-benzoyloxy-nortropan-8,4'-morpholin]-chlorid
2,33gAzoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,4'-morpholin]-chlorid
(10 mMol) und 2,8 g Benzoylchlorid (2OmMoI) werden 2 Stunden auf 1100C erhitzt.
Das während der Reaktion sich abscheidende kristalline Produkt wird nach dem Erkalten abgetrennt,
wiederholt mit Äther verrieben und einige Male aus Isopropanol umkristallisiert.
F. 2580C (Zersetzung). Ausbeute etwa 70% der
Theorie.
6o
6o
a) Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8.1 '-(4'-methyl)-piperazin]-chlorid-hydrochlorid
3.3 g Bis-\ß-chloräthyl]-methylamin (21 mMol)
werden mit einer Lösung von 2.54 g Nortropin (20 mMol) in 60 ml Wasser versetzt und nach dem
Zusatz eines stark basischen Ionenaustauschers auf
Basis von quartäre Ammoniumgruppen enthaltender Polystyrolverbindungen 3 bis 4 Stunden kräftig gerührt.
Das Filtrat wird anschließend wiederholt mit Äther ausgeschüttelt, dann mit Salzsäure schwach
angesäuert und im Vakuum zur Trockene destilliert. Der Rückstand wird aus absolutem Alkohol fraktioniert
kristallisiert.
F. 27O0C (Zersetzung). Ausbeute 75% der Theorie.
F. 27O0C (Zersetzung). Ausbeute 75% der Theorie.
b) Azoniaspiro-[3a-acetoxy-nortropan-8,1 '-(4'-methyl)-piperazin]-chlorid-hydrochlorid
2,8 g Azoniaspiro-[3a-hydroxy-nortropan-8,1 '-(4'-methyl)-piperazin]-chlorid-hydrochlorid
(10 mMol) werden in 50 ml Acetylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Hauptmenge
des überschüssigen Acetylchlorids werden 100 ml Äther zugesetzt; das Fällungsprodukt wird
mit wenig Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung wiederholt mit Äther ausgeschüttelt. Die
wäßrige Phase wird im Vakuum zur Trockene destilliert und der Rückstand aus absolutem Alkohol
unter dem Zusatz von Äther kristallisiert.
F. 239 bis 2410C (Zersetzung). Ausbeute 95% der
Theorie.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten der allgemeinen Formel
R—o
z—R3 χ
R2
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest der allgemeinen Formel RjCO—, in der
Ri Alkyl-, Aryl- oder einen arylierten und/oder aralkylierten Älkanolrest bedeutet, darstellt, R2
und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, Z einen Alkylen-, Azaalkylen-, Oxaalkylenrest
mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen oder den o-Phenylenrest, X~ ein Halogenion bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
R —O
Ν —Η
in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen innerhalb von einem bis
zu mehreren Tagen mit Dihalogeniden der allgemeinen Formel
X —
Z-R3
X-CH^
R2
in der X Halogenatome bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte
mit Säurechloriden der allgemeinen Formel RiCOCl behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen
Reaktionsprodukte auf sauren Ionenaustauschern fixiert und anschließend mit organischen
Säuren fraktioniert eluiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nortropin oder das
Pseudonortropin mit dem Dihalogenid in Gegenwart von wasserhaltigen Lösungsmitteln und
Alkalihydroxyden oder stark basischen Ionenaustauschern umsetzt.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP31263A DE1194422B (de) | 1963-03-05 | 1963-03-05 | Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten |
| AT110564A AT255662B (de) | 1963-03-05 | 1964-02-11 | Verfahren zur Herstellung von Azoniaspiranen des Nor-3 α- bzw. -3beta;-tropanols oder deren Ester |
| CH167964A CH440308A (de) | 1963-03-05 | 1964-02-12 | Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten |
| BE644401D BE644401A (de) | 1963-03-05 | 1964-02-27 | |
| GB853364A GB1058542A (en) | 1963-03-05 | 1964-02-28 | Nortropane derivatives and the preparation thereof |
| NL6402155A NL129436C (de) | 1963-03-05 | 1964-03-04 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP31263A DE1194422B (de) | 1963-03-05 | 1963-03-05 | Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1194422B true DE1194422B (de) | 1965-06-10 |
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ID=7372224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEP31263A Pending DE1194422B (de) | 1963-03-05 | 1963-03-05 | Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| BE (1) | BE644401A (de) |
| CH (1) | CH440308A (de) |
| DE (1) | DE1194422B (de) |
| GB (1) | GB1058542A (de) |
| NL (1) | NL129436C (de) |
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- 1964-02-27 BE BE644401D patent/BE644401A/xx unknown
- 1964-02-28 GB GB853364A patent/GB1058542A/en not_active Expired
- 1964-03-04 NL NL6402155A patent/NL129436C/nl active
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| WO2008101728A1 (de) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Verfahren zur herstellung von azoniaspironortropinestern und von nortropan-3-on verbindungen |
Also Published As
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