DE1154120B - Verfahren zur Herstellung von neuen Ajmalinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AjmalinderivatenInfo
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-
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12p 11/01
INTEHNAT.KL. C 07 d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT 1154 120
T21400IVd/12p
ANMELDETAG: 10. J A N U A R 1962
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 12. SEPTEMBER 1963
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen Ajmalinderivaten der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung
von neuen Ajmalinderivaten
von neuen Ajmalinderivaten
in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
und X(-) ein Halogenion oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Ajmalin
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin X ein Halogenatom oder den Rest einer aromatischen
Sulfonsäure bedeutet, umsetzt.
Die Ausgangsstoffe werden entweder in äquimolaren Mengen eingesetzt, oder es wird ein Überschuß
der Verbindung der allgemeinen Formel RX verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, Methanol, Nitromethan, Acetonitril,
Benzylalkohol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise
bei der Siedetemperatur der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel RX durchgeführt. Als Lösungsmittel
kann auch ein größerer Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel RX verwendet
werden.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen
sie eine ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkung. Es war zwar bereits bekannt, daß Ajmalin eine antiarrhythmische
Wirkung besitzt, gleichzeitig weist es jedoch eine hohe Toxizität auf. Das ebenfalls aus der
Literatur bekannte N-Methyl-ajmaliniumsalz unterscheidet
sich in seiner Wirkung nicht vom Ajmalin. Überraschenderweise sind die neuen Verbindungen
wesentlich stärker antiarrhythmisch wirksam, während die Toxizität nicht im gleichen Maße zunimmt, so
daß der therapeutische Index wesentlich günstiger ist als der der bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind etwa zehnmal so wirksam wie Ajmalin und das
bekannte N-Methyl-ajmaliniumjodid, während gleichzeitig
die Toxizität wesentlich weniger ansteigt, wie folgende Vergleichsversuche zeigen:
Nach der Methode von Dawes (Brit. Journ. Pharmacol., 1, S. 90 [1946]) wurde die antiarrhyth-Anmelder:
Dr. KarlThomae
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
ίο Biberach/Riß
ίο Biberach/Riß
Dr. Johannes Keck, Biberach/Riß,
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
mische Wirkung an isolierten Meerschweinchenvorhöfen geprüft.
Bei elektrischer Reizung wird die maximale Frequenz ermittelt, der die Präparate mit regelmäßigen
Kontraktionen folgen, und ihre prozentuale Herabsetzung unter Substanzeinfluß bestimmt. In der
folgenden Tabelle ist die Herabsetzung der höchsten Frequenz durch die verschiedenen Substanzen nach
Einwirkungszeiten von 10 und 20 Minuten wiedergegeben:
| 3° | gemäß | Zahl | Kon- | Herabsetzung der oberen | -33 | 20 Minuten | -41 |
| Beispiel | der | zen- | Frequenz nach | -56 | °/o | -74 | |
| Ver suche |
tra- tionen |
Einwirkungszeiten von | -41 | -60 | |||
| 35 4 | 10 Minuten | -54 | -70 | ||||
| 6 | ΙΟ-6 | in | -30 | -57 | |||
| 2 | 6 | io-s | -43 | -61 | |||
| 12 | io-e | -28 | -50 | ||||
| 40 5 | 12 | ΙΟ-5 | -56 | -72 | |||
| 6 | io-e | -28 | -39 | ||||
| 1 | 6 | ΙΟ"5 | |||||
| 6 | ίο-6 | -12 | -18 | ||||
| 45 6 | 6 | ίο-6 | -38 | -51 | |||
| N-Methyl- f | 6 | io-e | |||||
| ajmalinium- I | -12 | -18 | |||||
| jodid j | 6 | ίο-6 | -31 | -52 | |||
| _0 (bekannt) I | 6 | ίο-6 | 309 687/310 | ||||
| Ajmalin Γ | |||||||
| (bekannt) \ | 12 | io-e | |||||
| 12 | io-s | ||||||
Aus dieser vergleichenden Untersuchung geht hervor, daß die neuen Verbindungen um ein Vielfaches
stärker wirksam sind als N-Methylajmaliniumjodid und Ajmalin. Die Beeinflussung der Vorhöfe unter
Einwirkung der neuen Verbindungen in einer Konzentration von 10~e ist annähernd gleich groß oder
zum Teil noch größer als unter Ajmalin und N-Methylajmaliniumjodid in einer Konzentration von 10~5.
Akute Toxizität an Mäusen
Soweit Vertrauensgrenzen angegeben sind, wurde die LD50 nach J. T. Litchfield und F. Wilcoxon,
Brit. Journ. Pharmacol., 96, S. 99 (1949), mit 19/20 Wahrscheinlichkeit berechnet.
| Substanz gemäß Beispiel |
LD60 | Mäuse |
| 4 | 0,238 g/kg peroral 0,032 g/kg intraperitoneal |
25 25 |
| 2 | 0,36 ( 0,257 bis 0,504) g/kg peroral 29,2 (26,07 bis 32,7)mg/kg intraperitoneal |
80 |
| 0,275 ( 0,215 bis 0,352)g/kg peroral 0,043 ( 0,036 bis 0,051)g/kg intraperitoneal |
120 | |
| 5 | 0,304 g/kg peroral 0,038 g/kg intraperitoneal |
60 50 |
| 1 | 1,23 ( 0,911 bis l,66)g/kg peroral 0,15 ( 0,127 bis 0,177)g/kg intraperitoneal |
25 20 |
| N-Methyl- ( ajmalinium- I jodid I (bekannt) I |
0,84 ( 0,75 bis 0,94)g/kg peroral 0,135 (0,125 bis 0,1458)g/kg intraperitoneal |
60 50 |
| Ajmalin < | 70 80 |
Die letalen Dosen lassen erkennen, daß die nach der Methode von Dawes gegenüber Ajmalin und
N-Methyl-ajmah'niumjodid etwa zehnmal wirksameren Verbindungen je nach Art der Applikation nur zweibis
fünfmal toxischer sind (peroral 2,3- bis 5,2mal; intraperitoneal 3,1- bis 5,2mal).
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Ig Ajmalin wird in 4 ecm Chloroform gelöst und
mit 1 ecm Allylbromid versetzt. Nach 24 stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die noch klare
Lösung kurz auf eine Temperatur unter 0°C abgekühlt, wobei alsbald Kristallisation eintritt. Zur
ίο Reinigung des auskristallisierten N-Allyl-ajmaliniumbromids
kann man das Rohprodukt aus einem Gemisch von absolutem Methanol und absolutem Äther
Umkristallisieren, wobei man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 252 bis 254°C erhält; Ausbeute: 1,1 g.
a) 8 g Ajmalin werden in 25 ecm absolutem Chloroform
gelöst und mit 8 ecm n-Propylbromid versetzt. Diese Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
ao wobei ein farbloses Produkt ausfällt, das abgesaugt, mit Chloroform und Äther nachgewaschen und
getrocknet wird. Zur weiteren Reinigung wird das N-(n-propyl)-ajmalinium-bromid aus einem Gemisch
von absolutem Methanol und absolutem Äther um-
as kristallisiert, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt
273 bis 275°C erhält; Ausbeute: 3,7 g.
b) Man arbeitet, wie unter a) angegeben, verwendet jedoch 50 ecm Acetonitril an Stelle der 25 ecm Chloroform.
Nach dem Absaugen wird dann mit Aceto-
nitril und absolutem Äther gewaschen. Bei der weiteren Reinigung der Substanz erhält man das N-(n-propyl)-ajmalinium-bromid
mit einem Schmelzpunkt von 275 bis 278°C; Ausbeute: 0,9 g.
1 g Ajmalin wird in 3 ecm absolutem Chloroform gelöst und mit 1 ecm sek.-Amyljodid versetzt. Diese
Lösung wird 90 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Das rohe N-Amyl-ajmaliniumjodid
wird in absolutem Methanol gelöst, kurze Zeit mit Aktivkohle aufgekocht, filtriert und bis zur
beginnenden Kristallisation mit absolutem Äther versetzt, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 238
bis 240°C erhält; Ausbeute: 0,9 g.
Auf die gleiche Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
| Beispiel | R | X | Schmelzpunkt (0Q |
| 4 5 6 |
— CH2 — CH2 — CH2 — CH3 — CH2 — CH2 — CH2 — CH2 — CH3 |
Cl(-) Br(-) J(-) |
176 bis 178 268 bis 271 248 bis 250 |
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen Ajmalinderivaten der allgemeinen FormelOHCRin der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und X(~) ein Halogenion oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ajmalin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin X ein Halogenatom oder den Rest einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, umsetzt.© 309 687/310 9.63
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