DE1192196B

DE1192196B - Verfahren zur Her stellung von 19-oxygenierten Steroiden

Info

Publication number: DE1192196B
Application number: DENDAT1192196D
Authority: DE
Inventors: Dr Georg Anner Dr Karl Heusler Dr ]arosH\ Kalvoda Basel Dr Helmut Ueberwasser Riehen Dr Albert Wettstein Riehen (Schweiz)
Original assignee: Ciba AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Publication date: 1965-05-06

Description

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07C

C 07 J

Deutsche Kl.: 12 ο -

Nummer: 1192196

Aktenzeichen: C 24475IV b/12 ο

Anmeldetag: 28. Juni 1961

Auslegetag: 6. Mai 1965

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 19-oxygenierten Steroiden aus Δ ⁴-3-Oxo-60,19-oxido-steroiden. Die erhaltenen 19-oxygenierten Steroide sind wichtige Zwischenprodukte zur Gewinnung pharmakologisch wertvoller 19-Norsteroide. So haben insbesondere gewisse Derivate des 19-Nor-testosterons und 19-Nor-progesterons in den letzten Jahren große medizinische Bedeutung erlangt, z. B. das 19-Nor-17<x-methyl-testosteron, das 19-Nor-17a-äthinyl-testosteron und gewisse Ester des 19-Nortestosterons.

Zur Herstellung von solchen 19-Nor-sterojden waren bis vor kurzem neben Totalsynthesen drei Methoden bekannt. Die wichtigste, auch industriell angewandte, besteht in der Reduktion von Steroiden mit aromatischem Ring A durch ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak. Die mikrobiologische Hydroxylierung der C-19-Methylgruppe von J⁴-3-Oxosteroiden, die im Hinblick auf die leichte Eliminierbarkeit des oxygenierten angulären Substituenten eine verheißungsvolle Methode darstellt, ist jedoch durch die Substratspezifität der Enzymsysteme erheblich eingeschränkt. Schließlich erweist sich die Abwandlung von in Stellung 19 oxygenierten Naturstoffen (z. B. Strophanthidin) in therapeutisch verwendbare 19-Norsteroide wegen der großen Zahl der notwendigen Reaktionsstufen als unwirtschaftlich. Demgegenüber sind gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung 19-oxygenierte Steroide aus den nach dem Verfahren der Patentanmeldung C 24472 IV b/12 ο leicht zugänglichen 6/?,19-Oxido-steroiden auf äußerst einfache Weise herstellbar. Sie können nach bekannten, ebenfalls sehr einfachen Methoden in die obengenannten 19-Nor-steroide übergeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in einem J⁴-3-Oxo-6/ö,19-oxido-steroid die Ätherbindung reduktiv aufspaltet, falls erwünscht, ein etwa erhaltenes 19-Hydroxy-J⁵-3-oxo-steroid nach bekannten Methoden in das entsprechende 19-Hydroxy-zl^-oxo-steroid umwandelt, ein erhaltenes 19-Hydroxy-Zl⁴-3-oxo-steroid, falls erwünscht, nach bekannten Methoden verestert oder ein etwa erhaltenes 19-Acyloxy-J⁴-3-oxo-steroid, gegebenenfalls nach bekannten Methoden, hydrolysiert.

Die Ausgangsstoffe können in 19-Stellung auch eine Hydroxy- oder Oxogruppe aufweisen, d. h., es können auch Hemiacetale von 6/?-Hydroxy-19-oxo-steroiden oder 19,6/5-Lactone von 6ß-Hydroxy-steroid-19-säuren verwendet werden. Im übrigen gehören die Ausgangsstoffe der Spirostan-, Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan- und Cardanolidreihe an und können im Ringsystem, insbesondere in einer oder Verfahren zur Herstellung von 19-oxygenierten
Steroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

München 2, Theatinerstr. 33/34

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel;

Dr. Helmut Uebcrwasser, Riehen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 15. Juli 1960 (8133),

vom 28. Oktober 1960 (12 107),

vom 23. Dezember 1960 (14 393),

vom 5. April 1961 (3991),

vom 2. Juni 1961 (6482)

mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl-(z. B. Methyl-) Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen vcrstan den. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 4,5-, 9,11- oder 16,17-SteIlung.

Die als Ausgangsstoffe dienenden 6/?,19-Oxidosteroide werden gemäß den hier nicht beanspruchten Verfahren der Patentanmeldungen C 24472 IV b/12 ο und C 24473 IVb/12 ο durch Einwirkung von einwertiges positives Jod enthaltenden Verbindungen oder von Bleitetraacylateu auf 3-oxygenierte 19-unsubstituierte 6/3-Hydroxy-steroide und Ausbildung der /l⁴-3-Ketogruppierung nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

In den dabei erhaltenen 6/5,19-Oxido-steroiden kann die 6/J,19-Oxidogruppe, insbesondere vor der Ausbildung der J⁴-3-Oxogruppierung, zu Hemiacetalen

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von ö/J-Hydroxy-lD-oxo-steroiden oder 19,6/3-Lak- Falls erwünscht, können erhaltene 19-Hydroxy-

tonen von 6jS-Hydroxy-steroid-19-säuren oxydiert /J⁴-3-ketoue in bekannter Weise in 19-Stellung ver-

werden. Dazu dienen starke Oxydationsmittel, z. B. estert werden. Dazu verwendet man insbesondere

Rutheniumtetroxyd. reaktionsfähige Derivate der als Säurereste vorstehend

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind zH-3-Oxo- ? genannten Carbonsäuren. Gegebenenfalls erhaltene

6ß, 19-oxidoverbindungen der Androstan-, Pregnan- 19-Acyloxy-J⁴-3-ketone können nach bekannten Me-

und Spirostanreihe, z. B. das Δ^ά-3,Π-Ώϊοχο-6β,19-οχϊ- thodenzudenentsprechenden 19-Hydroxyverbindungen

do-androsten, das il⁴-3-Oxo-6/S,19-oxido-17/?-hydroxy- hydrolysiert werden.

androsten und seine Ester, J⁴-3-Oxo-6/3,19-oxtdo- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-

nß-hydroxy-ntt-alkyK-na-alkenyl-und-na-alkinyl- io gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsius-

androstene, insbesondere die 17«-Methyl-, 17«-Äthyl-, graden angegeben.
17Ibl 17Bl 17Alll Vil

y, y g gg

17oi-Isobutyl-, 17«-Butyl-, 17«-Allyl-, 17<%-Vinyl-, „ . . , .

17a-Äthinyl-, 17«-(2'-Methyl)-äthinylverbindungen und ^p

ihre Ester. Weiter sind zu nennen das Δ*-3,20-Dioxo- Eine Lösung von 1,0 g zJ⁴-3,17-Dioxo-6/?,19-oxido-

6j8,19-oxido-pregnen, J⁴-3,20-Dioxo-6/?,19-oxido- 15 androsten in 20 ml Eisessig wird nach Zugabe von

21-hydroxy-pregnen und seine Ester, /I⁴-3,20-Dioxo- 25 g Zinkstaub (durch Waschen mit verdünnter

6/?,19-oxido-17«,21-dihydroxypregiien und seine Ester, Essigsäure, Wasser und Eisessig aktiviert) 20 Minuten

J⁴-3,20-Dioxo-6/?,19-oxido-17a-hydroxypregnen und bei 25 bis 30° gerührt. Dann nutscht man vom un-

seine Ester, das zl⁴-3,20-Dioxo-6j?,19;16,17«-bisoxido- verbrauchten Zink ab, wäscht den Filterrückstand

pregnen, das 18,20-Lacton der Δ ⁴-3-Oxo-6/?,19-oxido- 20 mit Eisessig nach und engt das Filtrat im Wasser-

20|3-hydroxypregnen-18-säure und das zJ⁴-3-Oxo- Strahlvakuum bei 25 bis 30° ein. Der Rückstand wird

6/?,19-oxido-spirosten. in Chloroform aufgenommen, und die Lösung wird

In den vorstehend genannten Estern bedeuten die mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen,

Säurereste insbesondere solche von aliphatischen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft,

cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen 25 Aus dem kristallisierten Rückstand gewinnt man durch

Carbonsäuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, z.B. Waschen mit einem Äther-Petroläther-Gemisch 640 mg

Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Trimethyl- J⁵-3,17-Dioxo-l9-hydroxy-androsten vom F. 168 bis

acetate, Oenanthate, Capronate, Decanoate, Cyclo- 170°.

pentylpropionate, Valerianate, Berzoate, Furoate, Behandelt man die Chloroformlösung dieser Ver-

Hexahydrobenzoate, Pheuylpropionate, Trifluorace- 30 bindung während 5 Minuten mit Chlorwasserstoffgas,

täte, Äthyl- und Methylcarbonate. so erhält man nach dem Neutralwaschen in nahezu

Für die verfahrensgemäße Reduktion kommen vor quantitativer Ausbeute das Δ ⁴-3,17-Dioxo-19~hydroxy-

allem metallische Reduktionsmittel in Frage, ins- androsten, welches, aus Aceton—Hexan umkristalli-

besondere solche Reduktionsmittel, die gleichzeitig siert, bei 170 bis 171° schmilzt;,die wieder erstarrte

mit der reduktiven Spaltung die Zl⁴-3-Oxogruppierung 35 Schmelze zeigt dann einen F. von 181°.

in ein ^1³'⁴-Enolat überführen können. Geeignet sind Führt man die oben beschriebene Reduktion mit

also vor allem Metalle der I. und II. Gruppe des Zink während 10 Minuten bei 90 bis 100° durch, so

Periodischen Systems, gegebenenfalls in Verbindung lagert sich das zuerst gebildete J^B-3-Keton bereits

mit wasserstoffabgebenden Verbindungen, z. B. Alkali- unter den Reduktionsbedingungen um, und man

oder Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium, Lithium 40 isoliert direkt das ,d⁴-3,17-Dioxo-19-hydroxy-androsten

oder Calcium, insbesondere gelöst in flüssigem vom F. 170 bis 171°.

Ammoniak oder einem Amin, wie Äthylarain, Iso- Beispiel 2
propylamin oder Äthylendiamin, gegebenenfalls unter

Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie Äther, Tetra- 1,0 g J⁴-3,17-Dioxo-6/3,19-oxido-androsten wird in

hydrofuran oder Dioxan. Technisch von besonderer 45 30 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach Zugabe von

Bedeutung ist aber die Reduktion mit Zink, wobei 25 g aktiviertem Rinkstaub erhitzt man unter Rühren

unter öffnung des Epoxydrings Zinkenolate entstehen. während 5 Minuten auf 130°. Dann trennt man

Man verwendet dabei als Lösungsmittel Alkohole das unverbrauchte Zink durch Filtration ab und

oder vorteilhaft eine niedrige aliphatische Carbon- dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne

säure, wie Essigsäure oder Propionsäure, gegebenen- 50 ein. Man nimmt den Rückstand in Chloroform auf,

falls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie wäscht mit Natriurabicarbonatlösung und mit Wasser

Benzol oder Dioxan. Man erhält nach Hydrolyse und dampft die getrocknete Chloroformlösung zur

der Enolateje nach der Reaktionstemperatur Δ ⁶-3-Oxo- Trockne ein. Der Rückstand (0,95 g) enthält das

19-hydroxy-odetdirekt/l⁴-3-Oxo-19-hydroxy-steroide. amorphe J⁴-3,l7-Dioxo-19-acetoxy-androsten; sein

Die Zl ^-Oxoverbindungen lassen sich in bekannter 55 Infrarotspektrum ist charakterisiert durch Abwesenheit

Weise mit sauren oder alkalischen Mitteln zu den von Hydroxylbanden, dagegen sind starke Banden

entsprechenden Δ ⁴-3-Oxoverbindungen isomerisicren. bei 5,75/5,80 μ (Acetat + 17-Keton), 5,98 μ (zl⁴-3-Ke-

Die Reduktion kann auch durch bloßes Erhitzen mit ton) und 8,12 μ (Acetat) vorhanden,

aktivem Zink in einem geeigneten Lösungsmittel, In analoger Weise erhält man aus ^)⁴-3-Oxo-

z. B. in Toluol oder Xylol, erfolgen. Führt man die ε« 6/S,19-oxido-17/?-hydroxy-!7iX-äthenyl-androsten das

Reduktion mit Zink in einem Carbonsäureanhydrid J⁴-3-Oxo-17/9-hydroxy-17&-äthinyl-19-acetoxy-andro-

durch, z. B. in Essissäureanhydrid, so bilden sich sten; es weist im Infrarotspektrum Banden bei 2,30,

zl*-3-Oxo-19-acyloxy-steroide. 3,05, 3,40, 5,76, 6,02, 6,21, 8,07, 9,80 und ) 1,35 μ auf.

Eine weitere Möglichkeit zur Öffnung des 6ß, 19-Ep- „ . · 1 ο

oxydringes besteht in der Behandlung der J⁴-3-Oxo- 65 B e j s ρ 1 e 1 ^

6/?,19-epoxyde mit Chrom(II)-salzcn, wie Chromo- 500 mg zl⁴-3,20-Dioxo-6/?,19-oxido-pregnen (6/5,19-

chlorid oder Chromoacetat, in mit Wasser mischbaren Oxido-progesteron) werden wie im Beispiel 1 be-

Lösungsmitteln, wie Dioxan—Wasser, oder in Eisessig. schrieben, mit Zink in Eisessig bei 90 bis 100° reduziert.

Man erhält so das zl⁴-3,20-Dioxo-19-hydroxy-pregnen (19-Hydroxy-progestcron), welches, aus Methylenchlorid—Hexan umkristallisiert, bei 173 bis 174° schmilzt; [*]© = + 184° (in Chloroform).

In analoger Weise erhält man aus 620 mg Δ ⁴-3,20-Dioxo-6/?, 19-oxido-17«-acetoxy-pregnen nach Zinkreduktion bei 90° 450 mg J⁴-3,20-Dioxo-17«-acetoxy-19-hydroxy-pregnen. F. 240 bis 241°.

Beispiel 4

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird die Lösung von 12,2 g 6/8,19-Oxido-testosteron in 36 ml Pyridin unter Rühren bei 10 bis 15° innerhalb von 2 Minuten mit 8 ml Caprinsäurechlorid versetzt; nach Entfernen der Kühlung rührt man noch 30 Minuten weiter. Danach gibt man Eis und Eiswasser zum Reaktionsgemisch, rührt während 2 Stunden und nimmt in Benzol auf. Die Benzollösung wird mit 2 η-Salzsäure, dann mit eiskalter 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Natrium-Sulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man das zJ⁴-3-Oxo-6/?,19-oxido-17|ff-decanoyloxy-androsten als helles öl (17,5 g).

8,75 g dieses als Ausgaugsmaterial dienenden Rohproduktes werden in 8,75 ml Benzol gelöst und unter Rühren zu einem Brei aus 250 g durch Waschen mit verdünnter und mit reiner Essigsäure aktiviertem Zinkstaub in Eisessig gegeben. Nach 17₂stündigem Rühren bei 17 bis 24° verdünnt man das Reduktionsgemisch mit 400 ml Benzol, saugt vom überschüssigen Zink ab und wäscht mit Benzol nach. Die Benzollösung wird mit Wasser, dann mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand, welcher als Hauptprodukt des Δ^-Oxo-n/J-decanoyloxy-^-hydroxy-androsten enthält, wird in 50 ml Chloroform gelöst und bei 0 bis 5° nach Zugabe von 5 ml konzentrierter Salzsäure 5 Minuten geschüttelt. Dann trennt man ab, wäscht die Chloroformschicht mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält 8,2 g kristallisiertes Δ ⁴-3-Oxo-l 7ß-decanoyloxy-19-hydroxy-androsten, welches, aus Äther umgelöst, bei 99 bis 100° schmilzt.

Ersetzt man in diesem Beispiel das Caprinsäure-Chlorid durch Hydrozimtsäurechlorid und unterwirft als Ausgangsmaterial den öligen 6,19-Oxido-testosteron-/3-phenylpropionsäureester der Zinkstaubreduktion während 4 bis 5 Stunden bei 18 bis 23", so erhält man in ebensoguter Ausbeute das /J⁴-3-Oxo- Πβ-(β- phenyl - propionyloxy) -19 - hydroxy - androsten vom F. 131°. Das daraus mit Acetanhydrid in Pyridinlösung hergestellte zl⁴-3-Oxo-17/?-(/5-pnenyl-propionyloxy)-l9-acetoxy-androsten schmilzt nach Kristallisation aus Alkohol bei 98°.

Beispiel 5

Man gibt eine Lösung von 4,0 g Δ*-1-Οχο-(>β,\9-oxido-17/9-hydroxy-androsten in 20 ml Eisessig zu einem aus 160 g durch Waschen mit wäßriger und wasserfreier Essigsäure aktiviertem Zinkstaub bereiteten Zink-Eisessig-Brei und rührt unter Kühlung während 35 Minuten bei 25 bis 30°, saugt vom überschüssigen Zink ab und wäscht mit Eisessig nach. Das Filtrat wird im Vakuum schonend eingeengt. Der Rückstand, welcher das J^s-3-Oxo-17/3,19-dihydroxy-androsten enthält, wird in Chloroform aufgenommen und mit 12 η-Salzsäure während 5 Minuten geschüttelt. Durch Eindampfen der mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten Chloroformlösung erhält man 3,4 g des Z)*-3-Oxo-17/?,19-dihydroxy-androsten$, welches, aus Aceton umgelöst, bei 197° schmilzt.

Beispiel 6

2 g des nach Beispiel 2 erhaltenen rohen J⁴-3-Oxo- ^-acetoxy-n/Miydroxy-na-äthinyl-androstens werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 250 mg Kaliumcarbonat und 10 ml Wasser während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das so gebildete Δ ⁴-3-Oxo-17a-äthinyl-17/J,19-dihydroxy-androsten isoliert man durch Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser und Extraktion mit Methylenchlorid. Man erhält 1,60 g Rohprodukt, welches zwecks Identifizierung in an sich bekannter Weise durch Oxydation mit Chromtrioxyd und Decarboxylierung in Pyridin in das J^B(¹⁰)-3-Oxo-l7a-äthinyl-17/3-hydroxy-19-norandrosten vom F. 169 bis 170° und [oc]_D = + 108° übergeführt werden kann.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 19-oxygenierten Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem J*-3-Oxo-6/3,19-oxido-steroid die Ätherbindung reduktiv aufspaltet, falls erwünscht, ein etwa erhaltenes 19-Hydroxy-z)^s-3-oxosteroid nach bekannten Methoden in das entsprechende 19-Hydroxy-J⁴-3-oxo-steroid umwandelt, ein erhaltenes 19-Hydroxy-Zl*-3-oxo-steroid, falls erwünscht, nach bekannten Methoden verestert oder ein etwa erhaltenes 19-Acyloxy-J⁴-3-oxo-steroid, gegebenenfalls nach bekannten Methoden, hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ätherbindung mit metallischen Reduktionsmitteln aufspaltet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Metalle der Π. Gruppe des periodischen Systems verwendet, gegebenenfalls in Verbindung mit wasserstoffabgebenden Verbindungen.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Zink in einer niederaliphatischen Carbonsäure oder einem Anhydrid davon, gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels, wie Benzol, zur reduktiven Aufspaltung verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Δ ⁴-3-Oxo-6/3,19-oxido-steroideder Aiidrostan- oder Pregnanreihe verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe in 19-StcUung unsubstituierte zl⁴-3-Oxo-6/3,19-oxido-steroide verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zl⁴-3,17-Dioxo-6^,19-oxido-androsten,/1"-3,20-DiOXO-OjS₁^-OXJdO-pregnen, /.1⁴-3,20-Dioxo-6/i,l9-oxido-l7«-acetoxypregnen, 6/3,19-Oxido-testosteron, _sejn Decanoat oder /S-Phenylpropionat, oder zl⁴-3-Oxo-6/?,19-oxido-17/?-hydiOxy-17Ä-äthinyl-androsten als Ausgangsstoffe verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Chem. Soc, 1957, S. 4604 bis 4608.