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DE1182245B - Verfahren zur Herstellung eines uterospasmolytisch wirksamen linksdrehenden 1-(4'-Hy-droxyphenyl)-2-(1"-methyl-3"phenylpropylamino)-propanols - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines uterospasmolytisch wirksamen linksdrehenden 1-(4'-Hy-droxyphenyl)-2-(1"-methyl-3"phenylpropylamino)-propanols

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Publication number
DE1182245B
DE1182245B DEN21089A DEN0021089A DE1182245B DE 1182245 B DE1182245 B DE 1182245B DE N21089 A DEN21089 A DE N21089A DE N0021089 A DEN0021089 A DE N0021089A DE 1182245 B DE1182245 B DE 1182245B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
methyl
levorotatory
hydroxyphenyl
racemate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEN21089A
Other languages
English (en)
Inventor
Hendrik Durk Moed
Jan Van Dijk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Koninklijke Philips NV
Original Assignee
Philips Gloeilampenfabrieken NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Philips Gloeilampenfabrieken NV filed Critical Philips Gloeilampenfabrieken NV
Publication of DE1182245B publication Critical patent/DE1182245B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 q- 32/21
N21089IVb/12q
19. Januar 1962
26. November 1964
Aus der niederländischen Patentschrift 72 543 ist es bekannt, daß Hydroxyphenylaralkylaminoalkohole der allgemeinen Formel
CH- CH- NH- R —f \
OH CH3
in der R ein Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, eine kräftige blutgefäßerweiternde Wirkung bei gleichzeitiger Erhöhung des Schlagvolumens und der Frequenz des Herzens haben.
Besonders die physiologischen Eigenschaften einer Verbindung der Formel
CH(OH) — CH(CH3) — NH
CH(CH3) — CH2 — CH2
(vgl. auch die niederländische Patentschrift 72 544) sind ausführlich geprüft. Von den dieser Formel, in der drei asymmetrische Zentren vorliegen, entsprechenden vier Razematen hat das bei 111 bis 112°C schmelzende Razemat die größte Wirkung auf den Blutkreislauf (vgl. Arch. Exptl. Path. Pharmakol., Bd. 213, 1951, S. 300) und außerdem eine uterospasmolytische Wirkung (vgl. a. a. O., S. 345 und 351).
Die reinen optischen Antipoden der genannten Razemate wurden bisher nicht beschrieben. A. a. O., S. 300, wird zwar ausgeführt, daß eine Molekularverbindung im Verhältnis 1 : 2 aus dem rechtsdrehenden Antipoden des die größte Blutdruckwirkung aufweisenden Razemats und dem rechtsdrehenden Antipoden eines anderen Razemats, der nur 13% der Wirkung des zuerst genannten Razemats hat, hergestellt wurde, die jedoch nur ein Drittel der Wirkung des zuerst genannten Razemats hat. Auf Grund dieser Tatsachen war anzunehmen, daß die beiden optischen Antipoden des stärker wirksamen Razemats sowie das schwächer wirksame Razemat keine erheblichen Unterschiede in der Wirkung zeigen würden.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß der linksdrehende Antipode vom Fp. 123 bis 124,5°C, dessen Amidosulfonat einen Drehwert [a]% von etwa —3° hat, des zuerst genannten Razemats eine besonders interessante spasmolytische Wirkung hat. Es wurde nicht nur festgestellt, daß die uterospasmolytische Wirkung des Razemats in diesem linksdrehen-Verfahren zur Herstellung eines uterospasmolytisch wirksamen linksdrehenden 1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(l"-methyl-3"-phenylpropyl-
amino)-propanols
Anmelder:
N. V. Philips' Gloeilampenfabrieken,
Eindhoven (Niederlande)
Vertreter:
Dipl.-Ing. H. Zoepke, Patentanwalt,
München 5, Erhardtstr. 11
Als Erfinder benannt:
Hendrik Durk Moed,
Jan van Dijk, Weesp (Niederlande)
Beanspruchte Priorität:
Niederlande vom 23. Januar 1961 (260388)
den Antipoden lokalisiert ist, sondern auch, daß die periphäre Blutgefäßerweiterung und die von ihr begleitete Blutdrucksenkung durch das Razemat dem rechtsdrehenden Antipoden zuzuschreiben ist.
Da die Verwendbarkeit des Razemats als Uterospasmolytikum durch seine Nebenwirkung auf den Blutkreislauf beschränkt ist, wurde nunmehr gefunden, daß bei Experimenten mit dem isolierten Rattenuterus mit Pituitrin und mit Acetylcholin als Spasmogen die spasmolytische Wirkung des linksdrehenden Antipoden zweimal größer ist als die des Razemats und annähernd hundertmal größer ist als die des rechtsdrehenden Antipoden. Die Einwirkungen auf den peripheren Blutkreislauf wurden in Versuchen mit dem isolierten Kaninchenohr mit dl-Adrenalin in der Perfusionsflüssigkeit verglichen. Es wurde dabei festgestellt, daß die Wirkung des linksdrehenden Antipoden nur etwa ein Hundertstel der des rechtsdrehenden Antipoden beträgt. Bei Messungen der Blutdruckwirkung beim narkotisierten Hund zeigte die linksdrehende Verbindung nur eine schwache, kurz dauernde Wirkung, während der rechtsdrehende Antipode als der Träger der für das Razemat bekannten blutdruckerniedrigenden Wirkung erkannt wurde. Bei der Prüfung des linksdrehenden Antipoden im Vergleich mit dl-Noradrenalin als Spasmogen wurde festgestellt, daß
409 729/425
das Razemat sowohl eine a-lytische als auch eine /2-mimetische Wirkung hat, wobei die a-lytische Wirkung dem rechtsdrehenden Antipoden und die /S-mimetische Wirkung dem linksdrehenden Antipoden zuzuschreiben ist.
Es wurde weiterhin festgestellt, daß in dem Razemat, das bei 111 bis 112° C schmilzt, bei dessen linksdrehendem Antipoden die Konfiguration des l-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropanolrests der des linksdrehenden Norephedrins entspricht, während die Konfiguration des l-Methyl-3-phenylpropylaminrests der des linksdrehenden l-Methyl-3-phenylpropylaminhydrochlorids entspricht. Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Herstellung dieser linksdrehenden Verbindung vom Fp. 123 bis 124,5°C, dessen Amidosulfonat einen Drehwert [α]" von etwa —3° hat, und dessen Säureadditionssalzen in an sich bekannter Weise.
Diese Herstellung erfolgt durch Umsetzung eines Razemats oder eines Enantiomeren der allgemeinen Formel
Ri
J V
R2-X
II
oder deren Salze mit einem Razemat oder einem Enantiomeren der allgemeinen Formel
Y-CH2- CH2
III
oder deren Salzen; in den Formeln bedeutet Ri eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, R2 die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe und einer der Reste X und Y die -CH(CH3)NH2-Gruppe und der andere eine Acetylgruppe oder eine —CH(CH3)Z-Gruppe, worin Z ein Halogenatom ist, wobei X und Y nach der Reaktion gemeinsam, gegebenenfalls nach Reduktion der entstandenen Azomethine oder deren Salzen die
40
C — NH — C-Gruppe
CH3
CH3
bilden. Verbindungen, bei denen die phenolische Hydroxygruppe veräthert oder verestert ist, werden durch Hydrolyse oder Hydrierung in Verbindungen mit freier Hydroxygruppe übergeführt. Wenn R2
45 eine Carbonylgruppe ist, wird diese zu einer Hydroxymethylengruppe reduziert. Dabei werden lediglich solche Ausgangsstoffe verwendet, die entweder lediglich die optisch aktive Verbindung vom Fp. 123 bis 124,50C, dessen Amidosulfonat einen Drehwert [a]l3 von etwa —3° hat, unmittelbar ergeben, oder aber es wird ein solches Gemisch der stereoisomeren Produkte hergestellt, aus dem gegebenenfalls vor der Umwandlung der Ester- oder Äthergruppe Ri in eine freie Hydroxygruppe und bzw. oder einer Carbonylgruppe R2 in eine Hydroxymethylengruppe, die linksdrehende Verbindung vom Fp. 123 bis 124,5 0C mit der erwünschten Konfiguration durch selektive Kristallisation, gegebenenfalls nach einer Reaktion mit einer optisch aktiven Säure, aus dem Diastereomerengemisch abgetrennt wird.
Eine besondere Schwierigkeit bei der Herstellung der Verbindung nach der Erfindung wird dadurch bedingt, daß Gemische aus Diastereomeren, die die gewünschte Verbindung enthalten, schwierig durch selektive Kristallisation ohne Verwendung von Impfkristallen getrennt werden können.
Es wurde gefunden, daß das aus der linksdrehenden Verbindung nach der Erfindung und dessen optischem Antipoden zusammengesetzte Razemat, das auf eine übliche Weise durch Reaktion mit einer optisch aktiven Säure in ein Gemisch von diastereomeren Salzen übergeführt wurde, lediglich nach Zusatz von Impfkristallen als ein reines Diastereomer, das den zugesetzten Impfkristallen entspricht, selektiv kristallisiert werden konnte.
Weiterhin ergab sich, daß dasjenige Enantiomer, in der R2 eine Hydroxymethylengruppe und X eine — CH(CH3) -NH2-GrUpPe ist, dessen Konfiguration der erfindungsgemäßen Verbindung entspricht, nach Umsetzung mit einem razemischen l-Benzyl-2-halogenpropan oder reduktiver Alkylierung mit Benzylaceton oder mit Benzaceton ohne die Verwendung von Impfkristallen ein untrennbares Gemisch aus Diastereomeren liefert, wobei z. B. das Hydrochlorid in Form einer Molekularverbindung beider Diastereomeren kristallisiert. Erst durch die Anwendung von Impfkristallen konnte eine Trennung erzielt werden.
Es wurde nun gefunden, daß diese besondere Schwierigkeit bei der Herstellung der linksdrehenden Verbindung nach der Erfindung dadurch beseitigt wird, indem zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ri
C — CH — NH — CH — CH2 — CH2
Il I I
O CH3 CH3
in der Ri eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist, oder deren Salze hergestellt werden, wobei die Konfiguration in bezug auf beide asymmetrische Zentren der erfindungsgemäßen Verbindung entspricht.
Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß dieses optisch aktive Keton aus einer Lösung eines Gemisches aus Diastereomeren oder diastereomeren Salzen ohne Verwendung von Impfkristallen selektiv kristallisiert werden kann.
Da die Reduktion dieses optisch aktiven Ketons in den entsprechenden Alkohol stereoselektiv verläuft, wird die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise über diesen Alkohol hergestellt.
Diese Umwandlung dieses Ketons in den ent-
sprechenden Alkohol kann durch an sich bekannte Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch katalytische Hydrierung der freien Base oder deren Salzen mit Raney-Nickel oder einem Edelmetallkatalysator oder durch Reduktion mit einem Metallhydrid oder
einem Metallalkylhydrid, z. B. Lithiumalamat, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. Wenn Ri z. B. eine Benzyloxygruppe ist, so kann diese sowohl vor als auch während der katalytischen
Reduktion in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden. Ist Ri z. B. eine Toluolsulfonsäureestergruppe, so kann diese vor oder nach der Reduktion durch Hydrolyse in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden.
Das optisch aktive Keton wird hergestellt, indem man das entsprechende Razemat mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Mandelsäure, Weinsäure oder Kampfersulfonsäure, umsetzt und die erhaltenen diastereomeren Salze durch selektive Kristallisation trennt. Das diastereomere Gemisch, in dem das optisch aktive Keton mit der erwünschten Konfiguration vorliegt, wird durch Umsetzung von optisch aktivem l-Methyl-3-phenylpropylamin oder dessen Salzen, deren Konfiguration der des linksdrehenden Norphedrins entspricht, mit einer Verbindung der Formel II zur Reaktion gebracht wird, in der R2 die Carbonylgruppe und X der Rest
H
CH3
ist. Man läßt z. B. die Base des linksdrehenden Salzsäuresalzes dieses Amins in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 4'-Benzyloxy-2-brompropiophenon, vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. Dimethylanilin oder Triäthylamin, reagieren. Aus dem erhaltenen diastereomeren Gemisch kann das Enantiomere mit der erwünschten Konfiguration durch selektive Kristallisation, etwa als dessen Salz, z. B. als Hydrochlorid, aus einem Gemisch eines niedrigmolekularen aliphatischen Alkohols und Wasser ausgeschieden werden.
Auf diese Weise konnten beide diastereomeren Verbindungen getrennt werden, die durch Reduktion die stereochemisch reinen Hydroxyverbindungen lieferten, von denen diejenige, deren freie Base bei 123 bis 124,5°C schmilzt, die erfindungsgemäße Verbindung ist.
Die Konfiguration dieser Verbindung wurde durch Vergleich mit derjenigen optisch aktiven Verbindung sichergestellt, die durch Umsetzung einer Verbindung (Formel III), in der Ri eine Hydroxygruppe, R2 eine Hydroxymethylengruppe und X eine -CH(CH3)NHs-Gruppe ist und in der die Konfiguration gegenüber beiden asymmetrischen Zentren der des linksdrehenden Norphedrins entspricht, mit Benzalaceton unter reduzierenden Umständen im Diastereomerengemisch erhalten wird. Aus diesem schwierig zu trennenden Gemisch der freien Basen konnte durch Zusatz der nach der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen optisch aktiven Verbindung mit dem Schmelzpunkt von 123 bis 124,5°C und einem Drehwert [α]" von etwa —3°C, gemessen an der Lösung des Amidosulfonats in Wasser, als Impfkristalle zu einer Lösung der freien Basen die Verbindung nach der Erfindung selektiv kristallisiert werden.
Wird auf entsprechende Weise der optische Antipode dieser Verbindung hergestellt, so erhält man mit der Verbindung nach der Erfindung das vorstehend beschriebene Razemat vom Fp. 111 bis 112°C.
Die Alkylierung des optisch aktiven Amins der Formel
H2N — CH — CH2 — CH2 CH3
III a
kann nicht nur mit dem Halogenketon der Formel
25
CH — CH3
II a
O Hal
sondern auch mit einer Verbindung der Formel II durchgeführt werden, in der X die Acetylgruppe ist, mit 4'-Benzyl- oder 4'-Tosyloxy-2-oxo-propiophenon unter reduzierenden Bedingungen, wobei die gebildete Schiffsche Base durch katalytische Hydrierung in das sekundäre Amin umgewandelt wird. Soll das Aminoketon isoliert werden, so muß die Reduktion der Schiffschen Base vorsichtig und mit der berechneten Wasserstoffmenge durchgeführt werden. Es ist im übrigen auch möglich, gleichzeitig mit der Reduktion der Schiffschen Base die Ketogruppe zu einer Hydroxymethylengruppe zu reduzieren und mit Impfkristallen aus dem erhaltenen diastereomeren Gemisch den optisch aktiven Aminoalkohol mit der erwünschten Konfiguration zu isolieren. Das linksdrehende l-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(l"-methyl-3"-phenylpropyl-amino)-propanol vom Fp. 123 bis 124,5° C kann entweder als freie Base oder als ein nicht toxisches Säureadditionssalz, z. B. als Salzsäure-, Phosphorsäure-, Sulfaminsäure- oder Essigsäuresalz, auf übliche Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise durch Mischen mit oder durch Lösen in festen oder flüssigen Trägern. Infolge der besonderen uterospasmolytischen Wirkung können diese Präparate zur Behandlung von Störungen in der Kontraktilität des Uterus verwendet werden.
Beispiel 1
(—)-1 -(4-Hydroxyphenyl)-2-( 1 -methyl-3-phenylpropyl-amino)-propanol
HO —<f V- CH(OH) — CH(CH3) — NH — CH(CH3)CH2 — CH2 —<^
vom Fp. 123 bis 124,50C und einem Drehwert [a]f von etwa —3°, gemessen an der Lösung des Amidosulfonats in Wasser. Diese Verbindung wird über (+) - 4' - Benzyloxy - 2 - (1 - methyl - 3 - phenylpropylamino)-propiophenon hergestellt, das durch Reaktion von 4' - Benzyloxy - 2 - brompropiophenon mit (—)-l-Methyl-3-phenylpropylamin erhalten wird.
a) (—)-1 -Methyl-3-phenylpropylamin (Salze: linksdrehend; freie Base: schwach rechtsdrehend)
In 60 ml Äthanol wurden 29,8 g (0,200MoI) razemisches l-Methyl-3-phenylpropylamin und 30,4 g (0,20MoI) (—)-Mandelsäure gelöst. Nach Verdün-
nung mit 2 1 Aceton wurde die Lösung im Kühlschrank aufbewahrt und nach 2 Stunden das abgeschiedene Salz abgesaugt. Die Ausbeute betrug 36 g. Aus der Mutterlauge kristallisierten nach ltägigem Stehi-i lassen im Kühlschrank weitere 3,5 g. Das Filtrat wurde auf etwa 30 g eingedampft und 100 ml Aceton zugesetzt, worauf bei Zimmertemperatur nach 1 Stunde weitere 10,8 g kristallisierten.
Aus diesem Filtrat kristallisierten nach ltägigem Stehenlassen im Kühlschrank nochmals 3,75 g. Durch abermaliges Umkristallisieren dieser Kristallisate aus Wasser wurden die diastereoisomeren Salze voneinander getrennt. Es wurden 8,00 g rohes (—)-Phenyl-sek.butylammonium(—)-mandelat erhalten. Nach viermaligem Umkristallisieren aus Wasser waren der Schmelzpunkt und der Drehwert konstant. Es wurden auf diese Weise 5,45 g vom Fp. 136 bis 137° C erhalten (Sintern bei 135,50C); [a]f = -62,8° (c = 3,41 in Wasser); [M]f = - 189°. Das Amin wurde aus der wäßrigen Lösung des Salzes durch einen Überschuß verdünnter Natronlauge in Freiheit gesetzt, mit Äther aufgenommen, getrocknet und der Äther verdampft; [a]L9 = +2,7° (c = 9,56 in absolutem Äthanol); [M]O9 =■-- +4,6°. Hydrochlorid: Fp. 113 bis 1140C; [a]l° == -7,2ώ (c = 5,77 in Wasser); [M]? = -13,3°.
b) (+)-4'-BenzyIoxy-2-(l-methyI-3-phenylpropyl-amino)-propiophenon
CH2
C — CH(CH3) — NH — CH(CH3) — CH2 — CH2
Einer Lösung von 2,37 g (0,0159 Mol) (—)-l-Methyl-3-phenylpropylamin in 150 ml absolutem Äthanol wurden 5.10 g (0,016 Mol) 4'-Benzyloxy-2-brompropiophenon und 2,6 ml (1,9 g, 0,019MoI) Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gekocht und darauf eingedampft. Es verblieb ein Teilweise kristalliner Rückstand. Dieser wurde mit 40 ml Wasser und 80 ml Äther ausgeschüttelt. Das Hydrobromid des Aminoketons (Formel V) wurde nicht gelöst. Die Ausbeute betrug 0,80 g entsprechend 0,0017 Mol oder 11% der Theorie. Die Verbindung begann bei 195"C zu schmelzen, bei 220°C erfolgte Braunfärbung und schließlich Sintern und Schmelzen von 222 bis 223,5° C. unter Zersetzung Br berechnet 17,29%, gefunden 16,99%.
Die wäßrige Schicht und die Ätherschicht wurden getrennt; die Ätherschicht wurde mit 20 ml Wasser und die wäßrige Schicht mit 20 ml Äther gewaschen. Durch Zusatz von 10 ml 4n-Salzsäure zu der Ätherschicht wurde das Hydrochlorid des Aminoketons als diastereoisomeres Gemisch (Formel V) ausgefällt. Nach zweimaligem Waschen mit 10 ml Wasser, viermaligem Waschen mit 20 ml Äther und nach Trocknen im Vakuum wurden 4,26g (0.0101 Mol = 62%) erhalten. Die Verbindung begann bei 200°C zu schmelzen, bei 217°C erfolgte Braunfärbung und schließlich Sintern und Schmelzen unter Zersetzung von 222 bis 225 C. Cl berechnet 8,38%, gefunden 8,22%.
Durch Erwärmen wurden 4,00 g (0,0094 Mol) des so erhaltenen diastereomeren Gemisches in 100 ml verdünntem Alkohol (1:1) gelöst. Nach 3 Stunden wurde das auskristallisierte (—)-4'-Benzyloxy-2-( 1 -methyl - 3 - phenylpropyl - amino) - propiophenon - hydrochlorid abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen 1,66 g wurden aus 63 ml verdünntem Alkohol (1:1) umkristallisiert und eine Ausbeute von 1.42 g entsprechend 35% der Theorie erhalten. Die Verbindung zeigte bei 19O0C Braunfärbung, bei 218" C Sintern und schließlich Schmelzen unter Zersetzung von 225 bis 226.50C [n]f ■- zwischen * 30 und +40° (c 0.48 in verdünntem Alkohol 1:1). Ultraviolettabsorptionsspektrum fOTur --21 970 bei λ 2875 Ä.
Durch Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser konnte das diastereoisomere Produkt isoliert werden.
c) (—)-l-(4-HydroxyphenyI)-2-(l-rnethyl-3-phenylpropyl-amino)-propanol CH(OH) — CH(CH3) — NH — CH(CH3) — CH2 — CH2
Einer warmen Lösung von 1,27 g (0,003 Mol) des Hydrochlorids des (4-)-Aminoketons (Formel V) in 75 ml Äthanol und 15 ml Wasser wurden 1,3 ml einer 1% Palladium(II)-chlorid-Lösung in Wasser und 0.13 g Aktivkohle zugesetzt. Die noch warme Lösung wurde bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 1,1 Atmosphären hydriert, bis die Carbonylgruppe in die Hydroxygruppe übergeführt und die Benzylgruppe abgespalten war. Der Katalysator wurde abgesaugt und das Filtrat auf etwa 4 g eingedampft, wonach 3 ml Wasser zugesetzt wurden. Es kristallisierten 0,85 g (0,0025 Mol) entsprechend 85% der Theorie des Chlorhydrats des Aminoalkohols aus. Fp. 198 bis 1990C (unter Zersetzung). Ultraviolettabsorptionsspektrum tmax — 1550 bei λ 2760A.
Zur Freisetzung der Base aus dem Salz wurden 201 mg (0,0006 Mol) des Salzes in 0,30 ml Alkohol gelöst, 0,30 ml 3 η-Ammoniak und 0.30 ml Wasser zugesetzt. Die Ausbeute betrug 162 mg (0.00054 Mol) entsprechend 90% der Theorie. Fp. 123 bis 124,5°C; \a\2i = zwischen —2 und -3° (8,21 mg Base mit 30 mg Sulfaminsäure in 2 ml Wasser).
Beispiel 2
a) (—)-erythro-2-Amino-l-(4-hydroxyphenyl)-piopanol-1
HO
y- CH(OH) — CH(CH3) — NH2
13,4 g (0,080 Mol) razemisches erythro-2-Aminol-(4-hydroxyphenyl)-propanol-l wurden zusammen mit 12.6 g (0.084 Mol) (4 )-Weinsäure in 10 ml Wasser durch Erwärmen gelöst. Nach etwa 20stündigem bei 00C Aufbewahren wurde die entstandene Kristall-
masse abgesaugt, mit Isopropanol und Äther gewaschen und getrocknet. Das Salz wurde dreimal umgefällt, indem in Wasser gelöst und mit Isopropanol verdünnt wurde. Alle erhaltenen Filtrate wurden gemeinsam im Vakuum eingedampft und der Rückstand (etwa 15 g) in 10 ml Wasser gelöst und mit ml Isopropanol verdünnt. Nach etwa einer Woche wurde das auskristallisierte, unreine (—^Ammo
10
(-h)-tartrat (10,0 g) abgesaugt und auf die vorstehend beschriebene Weise umkristallisiert. Es wurden nach viermaligem Kristallisieren 4,0 g (0,013MoI) vom Fp. 184 bis 185°C (Zersetzung) erhalten. [M]0 = —23°. Aus dem Weinsäuresalz wurde die Base mit der äquivalenten Menge Natronlauge in Freiheit gesetzt. Fp. 165 bis 166°C. [M]0 = -68° (3,5% in verdünnter Salzsäure).
b) (—)-1 -(4-Hydroxyphenyl)-2-( 1 -methyl-3-phenylpropyl-amino)-propanol HO -^ ^- CH(OH) — CH(CH3) — NH — CH(CH3) — CH2 — CH2
0,10 g Platinoxyd wurden in 10 ml Äthanol reduziert. Einer Lösung von 2,68 g (0,160 Mol) des unter a) beschriebenen Aminoalkohole und 1,00 ml (0,016 Mol) Essigsäure in 10 ml Äthanol wurde einer Lösung von 4,68 g (0,220 Mol) Benzalaceton in ml Äthanol zugesetzt. Dieses Gemisch wurde mit dem Katalysator bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 1,1 Atm hydriert. Es wurden 1290 ml (0,057 Mol) Wasserstoff aufgenommen. Nach Absaugen und Eindampfen des Filtrats wurden 20 g Rückstand erhalten, zu dem 8,0 ml 2,26 n-Salzsäure und 25 ml Äther zugesetzt wurden. Es entstand ein diastereoisomeres Kristallisat von 2,50 g (0,0075 Mol) entsprechend 17% der Theorie. Fp. 185 bis 186° C. Nach Umkristallisieren aus Wasser betrug die Ausbeute 1,80 g (0,0054MoI) entsprechend 34% der Theorie Fp. 186,5 bis 187,50C.
Aus diesem Kristallisat wurde das Basengemisch mittels eines ammoniakalischen Wasser-Alkohol-Gemisches in Freiheit gesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde mil Kristallen der nach Beispiel 1 erhaltenen, optisch aktiven Base geimpft. Nach Stunden wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, woraus nach einmaligem Kristallisieren aus einem Wasser-Äthanol-Gemisch (1 : 1) ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 120,5 bis 121,5°C erhalten wurde, das mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Base identisch war.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines uterospasmolytisch wirksamen linksdrehenden !-^'-Hydroxyphenyl) - 2 - (I"- methyl - 3"- phenylpropylamino)-propanols der Formel
OH CH3
HO
CH — CH — NHL — CH — CH2CH2
vom Fp. 123 bis 124,5°C, dessen Arnidosulfonat einen Dreh wert [α] J3 von etwa —3° hat, sowie dessen Säureadditionssalzen, in denen die Konfiguration des l-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropanolrests derjenigen des linksdrehenden Norphedrins und die Konfiguration des 1-Methyl-3-phenylpropylaminrests derjenigen des .linksdrehenden 1 -Methyl-3-phenylpropylaminhydrochlorids entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Razemat oder ein Enantiomeres der allgemeinen Formel
II
oder deren Salze mit einem Razemat oder einem Enaniiomeren der allgemeinen Formel
Y-CH2- CH2 ■
III
55
oder deren Salzen, wobei Ri eine freie, eine verätherte oder eine veresterte Hydroxylgruppe, R2 die Carbonyl- oder eine Hydroxymethylengruppe und X entweder die ~CH(CH3)NH2-Gruppe und der andere eine Acetylgruppe oder eine —CH(CH3)Z-Gruppe, worin Z ein Halogenatom ist, bedeutet oder X eine Acetylgruppe oder die —CH(CH3)Z-Gruppe ist, in der Z die angegebene Bedeutung hat und Y eine -CH(CH3)NH2-Gruppe ist, und X und Y gemeinsam nach der Reaktion, gegebenenfalls nach Reduktion der entstandenen Azomethine oder deren Salzen die -CH(CHs)-NH-CH(CH3)-Gruppe bilden, umsetzt, und für den Fall, daß Ri eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, diese durch Hydrolyse oder Hydrierung in eine freie Hydroxygruppe und für den Fall, daß R2 eine Ketogruppe ist, diese durch Reduktion in eine Hydroxymethylengruppe überführt, wobei nur solche Ausgangsstoffe benutzt werden, die entweder unmittelbar das oder dessen 4'-Ester- oder -Ätherderivat linksdrehende 1 - (4' - Hydroxyphenyl)-2-(l"-methyl - 3"-phenylpropyl - amino) -propanol vom Fp. 123 bis 124,5° C oder ein Gemisch von stereoisomeren Produkten ergeben, aus dem man gegebenenfalls vor der überführung der verätherten oder veresterten Hydroxygruppe Ri in die freie Hydroxygruppe und bzw. oder der Carbonylgruppe R2 in eine Hydroxymethylengruppe, das linksdrehende 1 - (4'- Hydroxyphenyl) - 2 - (1"- methyl - 3"- phenylpropyl - amino) - propanol vom Fp. 123 bis 124,5° C durch selektive Kristallisation, gegebenenfalls nach Reaktion mit einer optisch aktiven Säure, aus dem diastereomeren Gemisch abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel II das rechtsdrehende 1-Methyl-3-phenylpropylamin, dessen Chlorhydrat linksdrehend ist, mit einem Razemat der allgemeinen Formel
IHa
409 729/425
O CH3
in der Ri vorzugsweise 4-Benzyloxy-2-brompropiophenon ist, umsetzt und Z die vorstehend an-
12
. gegebene Bedeutung hatte, aus dem erhaltenen Gemisch das Keton der allgemeinen Formel
C, OfI PhH OH Ογλ2 Ογ12
0 CH3
in der Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat und dessen Konfiguration hinsichtlich der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome der vorstehend angegebenen entspricht, durch selektive Kristallisation aus einem Gemisch eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Wasser abtrennt und das Keton, vorzugsweise dasjenige Keton, in dem Ri eine Benzyloxygruppe ist, und dessen Chlorhydrat einen Drehwert [α]" zwischen etwa +30 und etwa +40° hat und unter Zersetzung bei 225 bis 226,5°C schmilzt, durch Reduktion, Vorzugs-CH3
weise durch katalytische Hydrierung oder mit einem Metallhydrid oder einem Metallalkylhydrid in den entsprechenden Aminoalkohol und die veresterte oder verätherte Hydroxygruppe Ri durch gegebenenfalls gleichzeitige katalytische Hydrierung in die freie Hydroxygruppe überführt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Niederländische Patentschrift Nr. 72 544;
Arch. Exptl. Path. Pharmakol., Bd. 213, 1950, S. 300, 345, 351.
«9 729/425
BuadeKbnckerai Berlin
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543647B1 (de) * 1965-01-14 1971-06-24 Holding Ceresia S A Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Methylpropylamino)-1-[5,6,7,8-tetrahydronaphthyl(2)]-aethanol und dessen Stereoisomeren
EP0007205A1 (de) * 1978-07-03 1980-01-23 Eli Lilly And Company Optisch aktive Phenethanolamine, ihre Zusammensetzungen, Verwendung und Herstellung
EP0135905A2 (de) * 1983-09-29 1985-04-03 ASTA Pharma Aktiengesellschaft Neue 1-(Alkyl-hydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-(alkylamino)-propane
EP0320898A2 (de) * 1987-12-18 1989-06-21 Schering Corporation Verfahren und Verbindungen zum Auflösen von 1-Methyl-3-phenylpropylamin
CN111138303A (zh) * 2019-12-30 2020-05-12 上海裕英生物医药科技有限公司 一种盐酸布酚宁的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL72544C (de) * 1900-01-01

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL72544C (de) * 1900-01-01

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543647B1 (de) * 1965-01-14 1971-06-24 Holding Ceresia S A Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Methylpropylamino)-1-[5,6,7,8-tetrahydronaphthyl(2)]-aethanol und dessen Stereoisomeren
EP0007205A1 (de) * 1978-07-03 1980-01-23 Eli Lilly And Company Optisch aktive Phenethanolamine, ihre Zusammensetzungen, Verwendung und Herstellung
FR2430408A1 (fr) * 1978-07-03 1980-02-01 Lilly Co Eli Phenethanolamines optiquement actives et leur utilisation therapeutique
EP0135905A2 (de) * 1983-09-29 1985-04-03 ASTA Pharma Aktiengesellschaft Neue 1-(Alkyl-hydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-(alkylamino)-propane
EP0135905A3 (de) * 1983-09-29 1986-10-22 ASTA Pharma Aktiengesellschaft Neue 1-(Alkyl-hydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-(alkylamino)-propane
EP0320898A2 (de) * 1987-12-18 1989-06-21 Schering Corporation Verfahren und Verbindungen zum Auflösen von 1-Methyl-3-phenylpropylamin
WO1989005787A2 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Schering Corporation Processes and compounds useful for resolving 1-methyl-3-phenylpropylamine
WO1989005787A3 (en) * 1987-12-18 1989-07-13 Schering Corp Processes and compounds useful for resolving 1-methyl-3-phenylpropylamine
EP0320898A3 (de) * 1987-12-18 1989-08-16 Schering Corporation Verfahren und Verbindungen zum Auflösen von 1-Methyl-3-phenylpropylamin
CN111138303A (zh) * 2019-12-30 2020-05-12 上海裕英生物医药科技有限公司 一种盐酸布酚宁的制备方法

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