DE1179207B - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Penicillinen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung synthetischer Penicilline der allgemeinen Formel in der X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (CH2). bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und von deren nicht giftigen Salzen.
• Diese Salze umfassen die nicht giftigen Metallsalze, wie Natrium-, Kalii m-, Aluminium-, Ammonium-und substituierte Ammoniumsalze, die durch Umsetzung mit Aminen erhalten werden, wie man sie gewöhnlich zur Salzbildung von Penicillinen verwendet, z. B. p - Aminobenzoyl - ß - diäthylaminoäthanolester, Dibenzylamin und N,Nl-Dibenzyläthylendiamin, Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird in an sich bekannter Weise eine Aminosäure der allgemeinen Formel mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einem inneren Anhydrid der allgemeinen Formel in der X die bereits angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und letzteres in einem Gemisch aus Wasser und einem inerten, in Wasser löslichen organischen Lösungsmittel, wie Aceton, bei einer 20°C nicht überschreitenden Temperatur mit der etwa äquivalenten Menge eines Alkalisalzes der 6-Aminopenicillinsäure zur Reaktion gebracht. Gegebenenfalls wird das erhaltene Penicillin durch Basenzusatz in sein Salz übergeführt.
• Bei der Durchführung des Verfahrens wird die ausgewählte Aminosäure der allgemeinen Formel Il in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol, suspendiert und Phosgen so lange durch die Lösung geleitet, bis eine vollständige Lösung erzielt ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels liegt das innere Anhydrid drr allgemeinen Formel III vor. Darauf wird eine Lösung des Anhydrids in einem mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmittel mit einer wäßrigen Lösung der etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallsalzes von 6-Aminopenicdlansäure bei einer 20°C nicht überschreitenden Temperatur in Berührung gebracht.
• Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und das entstandene Penicillin nach herkömmlichen Verfahren aus dem Rückstand isoliert. Zum Beispiel kann man mit einer Mineralsäure ansäuern, etwa vorhandene nichtlösliche Nebenprodukte abfiltrieren und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eindampfen, worauf der Rückstand in einem Lösungsmittel für das Penicillin gelöst, anorganisches Material abfiltriert und die Lösung eingedampft wird.
• Man kann das Penicillin aber auch in Form seines Alkalimetallsalzes isolieren. Man geht dabei so vor, daß man nach Beendigung der Acylierung das erhaltene, in Wasser lösliche Alkalimetallsalz des Penicillins durch Filtrieren von nichtlöslichen Bestandteilen trennt und aus der Lösung das Produkt durch Eindampfen oder Gefriertrocknen isoliert.
• Die Verfahrensprodukte enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die entsprechenden Diastereoisomeren können nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden. Die optisch aktiven Formen des i3-Amino-a-phenyläthylpenicillins werden unter Verwendung optisch aktiver ,B-Amino-x-phenylpropionsäure hergestellt. Diese erhält man z. B. durch Umsetzung der racemischen Säure, in der die Aminogruppe durch eine Carbobenzyloxygruppe geschützt ist, mit optisch aktiven Basen, Trennung der erhaltenen diastereomeren Salze, Aufspaltung der Diastereomeren in optisch aktive Säuren und Basen und Entfernung der schützenden Carbobenzyloxygruppe aus den optisch aktiven Säuren durch katalytische Hydrierung.
• Die folgende Tabelle gibt die Mindesthemmkonzentration in y/ccm einiger neuer Penicilline in vitro gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen an.

  Mindesthemmkonzentration in ;ccm

  Mikroorganismen DL-fl-Amino-a-phenyl- D-(--- )-@-Ainino- DL-y-Amino-rrphenyl-

  äthylpenicillin a-phenyläthylpenicillin propylpenicillin

  M. pyogenes aureus, ATCC 6538 ........... 0,01 0,05 0,05

  M. Pyogenes aureus, ATCC 6538 .... .... ... 1 0,5 0,5

  S. faccalis, ATCC 10541 ................... 20 5 10

  S. haemolyticus, C 203 .................... 0,5 0,05 0,5

  Diplococcus pneumoniae, XXVII L ......... 1 0,5 0,5

  Pasteurella multicida, ATCC 7707 .......... 1 0,5 0,5

  E. coli McLeod, ATCC 10536 .............. 5 2 2

  Proteus vulgaris X 19 H, ATCC 881 ......... 100 100 100

  Proteus vulgaris X 19 O, ATCC 9484 ........ 100 100 100

  Proteus rettgeri, ATCC 9919 ............... 5 2 2

  Proteus mirabilis H, ATCC 8259 ............ 1 0,5 0,5

  Proteus mirabilis O, ATCC 7975 ............ 1 0,5 0,5

  Salmonella typhi, Rome ................... 2 0,5- 0,5

  Salmonella schottmuellari, ATCC 9149 ...... 2 1 , 1

  Salmonella paratyphi, ATCC 9150 .......... 2 1 1 1

  Salmonella typhimurium, ATCC 6994 ....... 2 2 1

  Shigella Bonnei, ATCC 9290 ................ 10 5 5

  Shigella flexneri serotype 3, ATCC 11836 .... 5 2 ! 1

  Die Uberlegenheit der Verfahrensprodukte gegenüber dem bekannten a-Aminobenzylpenicillin geht aus der nachstehenden Tabelle hervor, in der die mittlere Dosis (EDso) in mg/kg angegeben ist, die bei subkutaner Verabreichung 50% der behandelten Mäuse vor den folgenden pathogenen Mikroorganismen schützt.

  EDso in mg/ kg s. c.

  Verbindung M. pyogenes Streptococcus Pasteurella Diplococcus

  aureus, Staphylococcus haemolyticus, multicida, pneumoniae,

  ATCC 6538 Gmy 551 C 203 ATCC 7007 XXVII L

  DL-ß-Amino-a-phenyläthylpenicillin ..... 0,05 0,08 1 18 0,5

  D-(-)-f-Amino-a-phenyläthylpenieillin .. 0,2 0,1 2 5 0,5

  DL-y-Amino-a-phenylpropylpenicillin .... 0,5 0,1 5 10 1

  a-Aminoxybenzylpenicillin ............. 0,5 0,5 2 5 2

  a-Aminobenzylpenicillin ............... 1 0,12 5 50 I 1

  Die neuen Penicilline sind sowohl gegen Säuren als auch gegen Penase weitgehend widerstandsfähig. Die folgende Tabelle zeigt das Verhalten einiger neuer Penicilline in Salzsäure (pH = 1) im Vergleich zu Phenoxymethylpenicillin. Dieses Penicillin ist gegenüber sauren Medien am wenigsten empfindlich. Die Tabelle gibt die Prozentsätze des nach bestimmten Zeitabständen nicht zersetzten Penicillins an.

  Dauer Unverändertes Penicillin in °/o

  in D-(-)-,1-Amino- DL-y-Amino-

  Minuten --phenyläthyl- a-phenylpropyl- Phenoxymethyl-

  penicillin Penicillin Penicillin

  0 100 100 90

  30 93,5 94 75,4

  60 88 90 60

  Beispiel 1 DL-@-Amino-a-phenyläthylpenicillin 1. Stufe In eine Suspension aus 5 g DL-ß-Amino-a-phenylpropionsäure in 100 ccm wasserfreiem Dioxan wurde 2 Stunden bei 40 bis 45'C ein Phosgenstrom geleitet. Darauf wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt, bis sich das Produkt vollständig gelöst hatte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und filtriert. Das erhaltene Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 5,4 g (Ausbeute 950;'o) DL-5-Phenyl-dihydro-1,3-oxazin-2,6-dion; Schmelzpunkt 120 bis 124°C (Zersetzung). 2. Stufe 4,8 g 6-Aminopenicillansäurenatriumsalz, das bei O' C in 12 ccm Wasser gelöst worden war, wurden zu einer vorher auf 10 bis 15°C gekühlten Lösung aus 3,7 g DL-5-Phenyl-dihydro-1,3-oxazin-2,6-dion in 25 ccm Aceton gegeben. Nachdem man 1/2 Stunde gerührt hatte, ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Es trat Kohlendioxydentwicklung ein. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch auf einen pH-Wert von 4,6 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylalkohol aufgenommen und filtriert. Die erhaltene klare Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Sie ergab DL-ß-Amino-a-phenyläthylpenicillin; Schmelzpunkt 220 bis 225°C (Zersetzung) ; Ausbeute 6,2 g (86%).
• Beispiel 2 (+)-ß-Amino-a-phenyläthylpenicillin a) Zu einer Suspension aus 16g DL-ß-Aminoa-phenylpropionsäure in 150 ccm Äthylalkohol wurde eine heiße Lösung aus 24,5 g D-Kampfersulfonsäure in 60 ccm Äthylalkohol gegeben.
• Durch Kühlen erhielt man 25g D-Kampfersulfonat von (+) - ß - Amin o - a - phenylpropionsäure ; [a1'0' _ +63° (0,5% in Wasser); Schmelzpunkt 190 bis 192-C. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst. Dann wurde Natriumhydroxyd zugefügt, bis ein pH-Wert von 5 erreicht war: Durch Kühlen wurde ein Niederschlag erhalten, der filtriert, gewaschen und getrocknet wurde und 7,7 g (Ausbeute 96%) (+)-ß-Aminoa-phenylpropionsäure ergab; [a]-°' _ =85° (0,50/0 in Wasser) ; Schmelzpunkt 223 bis 226'C (Zersetzung). b) 1. Stufe (+)-5-Phenyl-dihydro-1,3-oxazin-2,6-dion wurde aus der vorstehenden Verbindung in gleicher Weise wie das razemische Zwischenprodukt der 1. Stufe von Beispiel 1 hergestellt. Man erhielt es in 92%iger Ausbeute.
• e) 2. Stufe (+)-ß-Amino-a-phenyläthylpenicillin wurde nach dem gleichen Verfahren wie das razemische Produkt der 2. Stufe von Beispiel 1 hergestellt; [a]ö ° = +203° (0,5% in Wasser); Schmelzpunkt 207 bis 210°C (Zersetzung), Ausbeute 76%.
• Beispiel 3 Verwendete man als Ausgangsstoff (-)-ß-Aminoa-phenylpropionsäure, so erhält man nach dem gleichen Verfahren (-)-ß-Amino-a-phenyläthylpenicillin; Schmelzpunkt 225 bis 230°C (Zersetzung); [a]' D" = 203° (0,5% in Wasser); Ausbeute 72%. Beispiel 4 Nach dem gleichen Verfahren wie in den vorhergehenden Beispielen wurden die folgenden Penicilline hergestellt: DL-a=Aminoxybenzylpenicillin, F.78 bis 85°C (Zersetzung) ; Ausbeute 46%, DL-y-Amino-a-phenylpropylpenicillin, F. 193 bis 195'C (Zersetzung) ; Ausbeute 77()/o; DL-y-Amino-a-phenylbutylpenicillin, F. 180 bis 185'C (Zersetzung) ; Ausbeute 64()/o.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel in der X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe (CH2)n bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und von deren nicht giftigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Aminosäure der allgemeinen .Formel mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene Anhydrid der allgemeinen Formel mit der etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallsalzes der 6-Aminopenicillansäure in einem Gemisch aus Wasser und einem in Wasser löslichen organischen Lösungsmittel bei einer 20°C nicht überschreitenden Temperatur umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Penicillin durch Zusatz einer Base in sein Salz überführt. In Betracht gezogene Druckschriften Belgische Patentschrift Nr. 569 728; bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 583 330; französische Patentschrift Nr. 40 M ; »Angewandte Chemie«, Bd.63, 1951, S.10/11, und Bd. 66, 1954, S. 509. Bei der Bekanntmachung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden. .