DE1167816B

DE1167816B - Verfahren zur Herstellung von N-p-Tosyl-N'-ª-methylsulfinylaethyl-harnstoff

Info

Publication number: DE1167816B
Application number: DEC24598A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Hans Mueller; Karl Koebel
Original assignee: Cilag Chemie Ltd
Current assignee: Cilag Chemie Ltd
Priority date: 1960-07-15
Filing date: 1961-07-13
Publication date: 1964-04-16
Also published as: US3140314A; CH376897A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο -17/03

C 24598 IVb/12 ο
13. Juli 1961
16. April 1964

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Sulfonylharnstoffe, nämlich des N-p-Tosyl-N'-ß-methylsulfinyläthyl-harnstoffs der Formel:

SO₂- NH-CO-NH C₂H₄- S CH₃

Ψ
O

Der genannte Sulfonylharnstoff wirkt bei peroraler Anwendung blutzuckersenkend.

Der am Schwefel der Seitenkette nicht oxydierte Sulfonylharnstoff, also der N-p-Tosyl-N'-ß-methylmercaptoäthyl-harnstoff, ist bekannt (vgl. deutsche Auslegeschrift 1 054 988).

Es wurde nun gefunden, daß durch die Oxydation der Schwefelbrücke eine Verstärkung der Wirkung und eine Erniedrigung der Toxizität erreicht werden kann. So wurden beispielsweise die beiden Verbindungen

A. CH_:!

— SO, — NH—CO — NH —

CH₂-CH₂-S-CH₃

(deutsche Auslegeschrift 1 054 988) und

B. CH₃

SO₉-NH-CO-NH

(Verfahrensprodukt)

CH₂-CH₂-S-CH₃

bezüglich Blutzuckersenkung und Toxizität vergleichend untersucht.

Folgende Resultate wurden erhalten.	Toxizität	Maus Maus	Blutzuckersenkung
	LD₅₀ 5,3 g/kg LD₅₀ 20,0 g/kg p. o. .
A. B.		21/24 h 28/24 h

Verfahren zur Herstellung von N-p-Tosyl-N'-/?- methylsulfinyläthyl-harnstoff

Anmelder:

CILAG-CHEMIE Aktiengesellschaft,

Schaffhausen (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich

und DipL-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte,

Heidelberg, Poststr. 30

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Hans Müller, Schaffhausen,

Karl Koebel, Neuhausen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 15. Juli 1960 (8087),

vom 24. Februar 1961 (2261)

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des Sulfonylharnstoffs der Formel I. Er kann nach den folgenden Verfahren gewonnen werden.

Man kann p-Tosyl-isocyanat mit /?-Methylsulfinyläthylamin zur Reaktion bringen oder auch /?-Methylsulfinyläthyl-isocyanat mit p-Toluolsulfonamid reagieren lassen. An Stelle des genannten Isocyanats können auch solche Verbindungen verwendet werden, die unter den Reaktionsbedingungen in Isocyanate übergehen, beispielsweise entsprechende Säureazide bzw. N-Halogen-carbonsäureamide.

Weiter kann man auch ein p-Tosylurethan, also einen p-Tosylcarbaminsäureester, vorzugsweise einen Arylester mit /3-Methylsulfinyläthylamin zur Reaktion bringen oder umgekehrt ein /3-Methylsulfinyläthylurethan mit p-Toluolsulfonamid behandeln.

Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg einsetzen. So kann man die gewünschte Verbindung aus einem p-Tosylcarbaminsäure-halogenid und /3-Methylsulfinyläthyl-amin bzw. auch umgekehrt aus einem /J-Methylsulnnyläthyl-carbaminsäurehalogenid und p-Toluolsulfonamid erhalten. Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß man p-Tosylharnstoff mit /S-Methylsulfinyläthyl-amin umamidiert. Überraschenderweise gelingt die Umamidierung beim Methylsulfinyläthylamin leicht und mit sehr guten Ausbeuten. Man kann

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bei dieser Umamidierung die freie Base oder auch Salze derselben verwenden. Vorteilhaft arbeitet man dann in hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln wie Dioxan oder Chlorbenzol.

An Stelle von p-Tosylharnstoff kann man mit gleich gutem Erfolg N-p-Tosyl-N'-acetyl- bzw. N'-nitro- bzw. N'-aryl-harnstoffe zur Umamidierung einsetzen. In umgekehrter Weise kann man auch /?-Methylsulfinyläthyl-harnstoff bzw. N-/3-Methylsulfinyläthyl-N'-nitroharnstoff mit p-Toluolsulfonamid umsetzen.

An Stelle des /S-Methylsulfinyläthyl-harnstoffs kann man auch einen entsprechenden Isoharnstoffäther zur Umsetzung heranziehen, indem man diesen mit einem p-Toluolsulfonsäurehalogenid reagieren läßt und den entstandenen p-Tosyl-isoharnstoffäther hydrolysiert.

Man kann das Verfahrensprodukt auch gewinnen, indem man N-p-Tosyl-N'-jS-methylmercaptoäthylharnstoff zum entsprechenden N-p-Tosyl-N'-/5-methylsulfinyläthyl-harnstoff oxydiert. Die Oxydation erfolgt mit Hilfe der für solche Fälle üblichen Mittel, beispielsweise mit Hilfe von H₂O₂ in Eisessig oder Aceton. Für die Oxydation zur Sulfinylgruppe ist das Arbeiten bei Zimmertemperatur ausreichend.

B e i s ρ i e 1 1

29 g N-p-ToluolsuIfonyl-N'-ß-methylthioäthyl-harnstoff, gewonnen durch Umamidieren von p-Tosylharnstoff mit Methylthioäthylamin, werden in 250 ecm reinem Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und Kühlen 11,3 g 30%iges Wasserstoffperoxyd. Nach 2tägigem Stehen wird die Eisessiglösung im Vakuum bei maximal 40⁰C eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, worauf Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 18 g des gewünschten Sulfoxydes der Formel

CH₃ < ^ SO₂ NH CO -NH-C₂H₄-S- CH₃

Das so gewonnene Sulfoxyd kann aus absolutem Methanol/absolutem Äther umkristallisiert werden und schmilzt, so gereinigt, bei 164 bis 165 ⁰C unter vorheriger Erweichung bei 133 bis 134⁰C.

Beispiel 2

214 g p-Tosylharnstoff werden in 500 ecm Methylisobutylketon suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man 120 g Methylmercaptoäthylamin-S-sulfoxyd in 500 ecm Methylisobutylketon und erhitzt das Ganze zum Sieden. Nach etwa 55 Minuten ist die Ammoniakentwicklung beendet. Man kühlt ab, verrührt mit 1000 ecm 1 η-Natronlauge, trennt die alkalische wäßrige Lösung ab und stumpft diese mit Essigsäure ab. Es fällt wenig p-Toluolsulfonamid aus (15 bis 20 g); dieses wird abfiltriert und das Filtrat mit Kohle filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Sulfoxyd der Formel

CH₃-,

,-SO₂-NH-CO-NH-Ch₂-CH₂-S-CH.,

mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon schmilzt das Sulfoxyd bei 164 bis 165°C unter Zersetzung (Erweichungspunkt 137⁰C). Das Sulfoxyd löst sich leicht in kalter wäßriger NaHCO₃-Lösung, Eisessig und Methanol, heißem Acetonitril, Methyläthylketon und Aceton. Die Auswage beträgt 150 g Reinprodukt.

B ei spi e1 3

In gleicher Weise, wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben, kann man p-Tosylharnstoff mit /J-Methyl-

mercaptoäthylamin-S-sulfoxyd (jS-Methylsulfinyläthylamin) in Nitrobenzol umsetzen. Zur Erleichterung der Ammoniakabgabe setzt man dem Nitrobenzol ein leichtflüchtiges Lösungsmittel zu, z. B. Methylenchlorid. Die Umsetzungstemperatur beträgt vorzugsweise 105 bis 110°C. Man erhält das Sulfoxyd in 85%iger Ausbeute.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung eines neuen Sulfonylharnstoffe der Formel

CH₃-_{x κ}—SO₂-NH-CO-NH-C₂H₄-S-CH₃

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) p-Tosylisocyanat mit ß-Methylsulfinyläthylamin bzw. umgekehrt,

b) /3-Methylsulfmyläthyl-isocyanat mit p-Toluolsulfonamid zur Umsetzung bringt, wobei an Stelle des genannten Isocyanats auch solche Verbindungen verwendet werden können, die unter den Reaktionsbedingungen in Isocyanate übergehen; oder daß man

c) ein p-Tosylurethan mit /S-Methylsulfinyläthylamin oder umgekehrt

d) einjö-Methylsulfinyläthyl-urethanmitp-Toluolsulfonamid behandelt; oder daß man

e) ein p-TosIy-carbaminsäurehalogenid mit /S-Methylsulfmyläthyl-amin oder umgekehrt

f) ein jö-Methylsulfinyläthyl-carbarninsäurehalogenid mit p-Toluolsulfonamid zur Reaktion bringt; oder daß man

g) p-Tosylharnstoff bzw. entsprechende N-p-Tosyl-N'-acyl- bzw. N'-nitro bzw. N'-aryl-harnstoffe mit /J-Methylsulfinyläthyl-amin oder einem Salz davon bzw.

h) (8-Methylsulfinyläthyl-harnstoff bzw. N-/S-Methylsulfinyläthyl-N'-nitro-harnstoff mit p-Toluolsulfonamid umsetzt; oder daß man

i) N-p-Tosyl-N'-ß-methylsulfinyläthyl-isoharnstoffäther hydrolysiert; oder daß man

k) N-p-Tosyl-N'-zS-methylmercaptoathyl-harnstoff zum entsprechenden N-p-Tosyl-N'ß-methylsulfinyläthyl-harnstoff oxydiert.

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