DE1139503B

DE1139503B - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2,6-Diketopiperazine.

Info

Publication number: DE1139503B
Application number: DE1960N0019200
Authority: DE
Inventors: Amsterdam und Engbert Joost Mebius Badhoevedorp Antony Marie Akkerman (Niederlande)
Original assignee: Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie NV
Current assignee: Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie NV
Priority date: 1959-11-28
Filing date: 1960-11-16
Publication date: 1962-11-15
Also published as: BE597492A; ES262531A1; GB912946A; FR943M; LU39445A1

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

N19200 IVd/12p

A N M E L D E TA G : 16. NOVEMBER 1960

BEKANNTMACHUNG

DER ANMELDUNG

UNDAUSGABE DER

AUSLEGESCHRIFT: 15. NOVEMBER 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2,6-Diketopiperazine der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2,6-Diketopiperazine

H —N

CO — CH₂

OCH₃

in der A für einen Propylenrest steht, und von ihren Salzen. Diese Verbindungen weisen eine starke und spezifische Hemmung der bedingten Reflexe, verbunden mit einer nur geringen analgetischen Wirksamkeit auf und sind ferner von äußerst geringer Giftigkeit. Sie können daher als Beruhigungsmittel (Tranquillizer) verwendet werden. Bei Verabreichung von Dosen bis zu 1000 mg/kg starb keine der als Versuchstiere herangezogenen weißen Ratten; eine merkbare Hemmung der bedingten Reflexe wurde bei Verabreichung von 50 mg/kg beobachtet, so daß diese Verbindungen einen sehr hohen therapeutischen Index aufweisen.

Vergleichsversuche einerseits mit dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen 4-[2'-(3", A" - Dimethoxyphenyl) - 2' - methyläthyl] - 2,6 - diketopiperazin-hydrochlorid und andererseits mit dem aus Journ. pharm. and pharmacol., 11 [1959], S. 353 if., bekannten N - (3', 4' - Dimethoxyphenyläthyl) - 2,6 - diketopiperazin-hydrochlorid wurden angestellt. Die folgende Tabelle zeigt die Resultate.

Die Versuche wurden durchgeführt mit weißen Ratten; die in der Tabelle angegebenen Zahlen Anmelder:

N. V. Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie, Amsterdam (Niederlande)

Vertreter: Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler,

Patentanwalt,
München 2, Amalienstr. 15

Beanspruchte Priorität:
Niederlande vom 28. November 1959 (Nr. 245 892)

Antony Marie Akkerman, Amsterdam,

und Engbert Joost Mebius,

Badhoevedorp (Niederlande),

sind als Erfinder genannt worden

bezeichnen den Prozentsatz der Tiere, die die bedingten Reflexe unverändert nach oraler Verabreichung der betreifenden Verbindung behalten.

Die verwendete Methode ist beschrieben in Acta Physiol. Pharmacol. Naerl., 8 (1959), S. 152.

Verbindung

Dosierung
in mg/kg

Vor der
Verabreichung

Stunden nach der Verabreichung 1 2 4 6 24

N-(3',4'-pimethoxyphenyläthyl)-2,6-diketo-

piperazin-hydrochlorid

N-(^4'-Dimethoxyphenyläthyl)-2,6-diketo-

piperazin-hydrochlorid

4-[2'-(3",4"-Dimethoxyphenyl)-2'-methyläthyl]-

2,6-diketopiperazin-hydrochlorid

4-[2^/-(3",4"-Dimethoxyphenyl)-2'-methyläthyl]-

2,6-diketopiperazin-hydrochlorid

200
400
100
200

100
100
100
100

95
95

73
53

80
65

73
27

65 55 60 30

80

55 63

27

Diese Versuche zeigen die überlegene Wirkung 50 Die Verbindungen der oben angegebenen allgeeines der Verfahrensprodukte auf die Hemmung der meinen Formel und ihre Salze werden erhalten, wenn bedingten Reflexe. man in an sich bekannter Weise eine Mischung aus

209 707/313

einer Iminodiessigsäure der allgemeinen Formel

CH₂-COOH

CH₃O

CH₂-COOH

und Harnstoff auf eine oberhalb der Schmelztemperatur des Gemisches gelegene Temperatur, z. B. auf 150 bis 210⁰C, vorzugsweise auf 170 bis 190⁰C, erhitzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit Säure in ein Salz überführt. Die Menge an zugesetztem Harnstoff kann verschieden sein, jedoch werden die besten Resultate mit 1 bis 1,2MoI, vorzugsweise ungefähr 1,1 Mol Harnstoff pro Mol Säure, erzielt.

Die für dieses Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten Iminodiessigsäurederivate, die ebenfalls neu sind, können hergestellt werden, indem man 1 MoI eines Amins der allgemeinen Formel

CH₃O

mit mindestens 2 Mol Monochloressigsäure in Gegenwart einer hinreichenden Menge Natriumhydroxyd 5 bis 30 Stunden, vorzugsweise ungefähr 20 Stunden, auf 40 bis 60°C, vorzugsweise auf 45 bis 5O⁰C, erhitzt. Für das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird kein Schutz beansprucht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 32,9 g des Monohydrats der [2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-l-methyläthyl]-iniinodiessigsäure und 6,3 g Harnstoff wird bei 180⁰C geschmolzen und bei dieser Temperatur 30 Minuten im Vakuum gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert, wobei reines 4-[2'-(3",4"-Dimethoxyphenyl)-r-methyläthyl]-2,6-diketopiperazin erhalten wird; F. 125 bis 126°C. Die Ausbeute beträgt 62%.

Das Reaktionsgemisch kann auch in Aceton aufgelöst und durch Zusatz der berechneten Menge alkoholischen Chlorwasserstoffs in 4-[2'-(3",4"-Dimethoxyphenyl)-1 '-methyläthyl]-2,6-diketopiperazinhydrochlorid übergeführt werden. Beim Stehen bei 0⁰C scheiden sich Kristalle ab, die filtriert und getrocknet werden. Das so erhaltene Salz schmilzt unter Zersetzung bei 223 bis 224° C.

Die als Ausgangssubstanz benötigte [2-(3',4'-Dimethoxyphenyl) -1 - methyläthyl] - iminodiessigsäure kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Lösung von 18,9 g Monochloressigsäure in 30 cm³ Wasser wird bei einer Temperatur unter 30⁰C durch Zugabe einer Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 30 cm³ Wasser neutralisiert. Zu dieser Lösung werden unter heftigem Rühren 19,5 g [2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-1 -methyläthyl]-amin hinzugefügt, wonach die Temperatur auf 35 ⁰C erhöht wird. Im Verlauf 1 Stunde wird eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 30 cm³ Wasser tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur langsam auf 45 bis 50⁰C gebracht wird. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch 8 Stunden gerührt. Hierauf werden nochmals 9,45 g Monochloressigsäure und 4 g Natriumhydroxyd zugesetzt, wonach die Mischung weitere 14 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann abkühlen gelassen, sodann eine Lösung von Bariumchlorid in Wasser hinzugefügt und die Mischung ¹Iz Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und mit heißem Wasser

ίο gewaschen. Das Bariumsalz der Iminodiessigsäure wird in die freie Säure übergeführt, indem einer Suspension des Bariumsalzes in Wasser unter Erhitzen zum Sieden und Rühren die berechnete Menge an Schwefelsäure zugesetzt wird. Das erhaltene Bariumsulfat wird abgenutscht und mit kochendem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleineres Volumen eingeengt; beim Stehen bei O⁰C scheiden sich aus der Lösung Kristalle der [2 - (3', 4' - Dimethoxyphenyl) -1' -methyläthyl] - iminodiessigsäure mit 1 Mol Kristallwasser ab. Die Verbindung verflüssigt sich in ihrem Kristallwasser bei 91,5 bis 93°C. Die Ausbeute beträgt 88%.

Beispiel 2

Man verfahrt wie im Beispiel 1, geht jedoch von 31,1 g [2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2'-methyläthyl]-iminodiessigsäure aus. Das erhaltene 4-[2'-(3",4"-Dimethoxyphenyl)-2'-methyläthyl]-2,6-diketopiperazin schmilzt bei 97 bis 98 ⁰C, sein Hydrochlorid, welches ebenfalls nach der um Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden kann, bei 215 bis 217°C. Die Ausbeute beträgt 58%.

Die als Ausgangsstoff benötigte [2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2'-methyläthyl]-iminodiessigsäure wird auf" folgende Weise erhalten:

Eine Lösung von 18,9 g Monochloressigsäure in 30 cm³ Wasser wird bei einer unter 3O⁰C gelegenen Temperatur durch Zugabe einer Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 30 cm³ Wasser neutralisiert.

Dieser Lösung werden unter heftigem Rühren 19,5 g [2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-methyläthyl]-amin zugesetzt, wonach die Temperatur auf 35 ⁰C erhöht wird. Im Verlauf von 1 Stunde wird eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 30 cm³ Wasser tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur langsam auf 45 bis 50⁰C erhöht wird. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch 8 Stunden gerührt. Hierauf werden nochmals 9,45 g Monochloressigsäure und 4 g Natriumhydroxyd zugesetzt und das Gemisch weitere 14 Stunden gerührt. Sodann läßt man abkühlen und stellt den pH-Wert durch Ansäuern mit Salzsäure auf ungefähr 2 ein. Beim Stehen bei 0⁰C scheidet sich [2-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-methyläthyl]-iminodiessigsäure aus der Lösung ab. Die Verbindung schmilzt unter Zersetzung bei 191 bis 193⁰C. Die Ausbeute beträgt 91%.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2,6-Diketopiperazine der allgemeinen Formel

Η —Ν

CO — CH₂

CO — CH₂

OCH₃

OCH3

in der A ein Propylenrest ist, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an

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sich bekannter Weise eine Mischung aus einer und Harnstoff auf eine oberhalb der Schmelz-

Iminodiessigsäure der allgemeinen Formel temperatur des Gemisches gelegene Temperatur

erhitzt und gegebenenfalls anschließend die

COOH erhaltene Base mit Säure in ein Salz überführt.

A N *ⁿ Betracht gezogene Druckschriften:

\ Organic Syntheses, Coil. Vol. II, S. 397 bis 399;

ρττ . poOM Journ. ehem. soc. 1953, S. 3874ff.;

CH₃O ^°" ^^^η j_ourn- pharm. and pharmacol. 11 [1959], S. 393 ff.

© 209 707/S13 11.62