Verfahren zur Isolierung von Hyodesoxycholsäure aus rohen Gallensäurengemischen
In der Patentanmeldung R 28041 IVb/12 o wird ein Verfahren zur Isolierung von Hyodesoxycholsäure
aus rohen Gallensäurengemischen beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man das rohe Gallensäurengemisch einer bekannten Veresterung unterwirft, das dabei
entstandene Estergemisch in einem niederen Alkyläther, vorzugsweise in Diisopropyläther,
löst, nötigenfalls diese Lösung einengt, durch Zusatz von Anilin das Hyodesoxycholsäureester-Anilin-Addukt
ausfällt und dieses an sich bekannten Methoden zur Zerlegung von Addukten unterwirft.
Dabei hat es sich als zweckmäßig erwiesen, daß man die ätherische Lösung des Estergemisches
so einstellt, daß das Gesamtgewicht des Rohesters und des Äthers 10 bis 15 Gewichtsprozent
der eingesetzten Schweinegalle oder das 1,5- bis 2fache Gewicht des Trockenrückstandes
der verseiften Schweinegalle beträgt. Als rohes Gallensäurengemisch kann verseifte
Schweinegalle eingesetzt werden. Die nach der Verseifung erhaltene Lösung wird dann
entweder eingedampft, oder es können aus ihr die Gallensäuren zusammen mit säurefällbaren
Begleitstoffen durch Zusatz von Säuren ausgefällt und dann das eingedampfte bzw.
gefällte Gut der Veresterung unterworfen werden.Process for the isolation of hyodeoxycholic acid from crude bile acid mixtures
Patent application R 28041 IVb / 12 o describes a process for isolating hyodeoxycholic acid
described from crude bile acid mixtures, which is characterized in that
the crude bile acid mixture is subjected to a known esterification, which in doing so
resulting ester mixture in a lower alkyl ether, preferably in diisopropyl ether,
dissolves, if necessary this solution is concentrated, by adding aniline the hyodeoxycholic acid ester-aniline adduct
fails and subjects this to methods known per se for the decomposition of adducts.
It has proven to be useful to use the ethereal solution of the ester mixture
adjusts so that the total weight of the crude ester and the ether is 10 to 15 percent by weight
the pig bile used or 1.5 to 2 times the weight of the dry residue
of the saponified pork bile. Saponified can be used as a raw mixture of bile acids
Pig bile can be used. The solution obtained after saponification is then
either evaporated, or the bile acids together with acidic precipitates can be extracted from it
Accompanying substances precipitated by the addition of acids and then the evaporated or
precipitated goods are subjected to esterification.
Es wurde nun gefunden, daß man an Stelle von Anilin als Adduktbildner
Naphthylamine, insbesondere ß-Naphthylamin, verwenden kann. Die Löslichkeitsverhältnisse
der Hyodesoxycholsäureester-Naphthylamin-Addukte in Äther und vor allem Diisopropyläther
sind sehr günstig. Außerdem ist es vorteilhaft, daß bei der Zerlegung dieser Addukte,
z. B. durch Kochen mit wäßriger Natronlauge, das Naphthylamin, etwa beim Abkühlen
der Lösung, kristallin erhalten wird und durch Absaugen isoliert und wiederverwendet
werden kann.It has now been found that instead of aniline as an adduct former
Naphthylamines, especially ß-naphthylamine, can use. The solubility ratios
the hyodeoxycholic acid ester-naphthylamine adducts in ether and especially diisopropyl ether
are very cheap. In addition, it is advantageous that when these adducts are broken down,
z. B. by boiling with aqueous sodium hydroxide solution, the naphthylamine, for example when cooling
of the solution, is obtained in crystalline form and isolated by suction and reused
can be.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ist als alkoholische Komponente
für die Veresterung des rohen Gallensäurengemisches besonders der Methylalkohol-geeignet.
Naphthylamin-Addukte entstehen aber auch mit anderen Hyodesoxycholsäureestern. So
lassen sich z. B. leicht die Hyodesoxycholsäureäthylester- und Hyodesoxycholsäureisopropylesterß-Naphthylamin-Addukte
bilden. Beispiel 21 = 2,1 kg Schweinegalle werden mit 250 g 34- bis 35%iger Natronlauge
in einem Autoklav 5 Stunden auf 135 bis l36° C erhitzt. Zu der erkalteten, im wesentlichen
klaren Lösung werden 340 ml 38o/oige Salzsäure zugesetzt. Die halbfest ausgefallenen
Rohsäuren und Begleitstoffe werden von der Lösung getrennt und mit Wasser oberflächlich
gewaschen. Dann werden 1,151 Methanol zugesetzt und anschließend 37,5 g konz. Schwefelsäure.
Nach Stehen über Nacht werden unter Rühren 100g wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt.
Die ausgeschiedenen Salze werden abgesaugt und mit 250 ml Methanol gewaschen. Die
filtrierte Rohesterlösung wird dann auf 440 g eingeengt. Zum Kolbenrückstand werden
400 ml Wasser und 400 ml Diisopropyläther zugesetzt und gut durchgemischt. Anschließend
wird die wäßrige Phase abgetrennt und die Ätherschicht mit verdünnter Sodalösung
und dann mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird auf 270 g konzentriert. Dann
werden 30 g ß-Naphthylamin und 50 ml Diisopropyläther zugesetzt. Nach 5stündigem
Stehen wird der gebildete Kristallbrei abgesaugt, wobei die öligen Bestandteile
soweit als möglich mit abgezogen werden. Der Rückstand wird mit 210 ml Düsopropyläther
1/2 Stunde gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird erneut filtriert und der
Rückstand mit 120 ml Diisopropyläther gewaschen. Nach Trocknen an der Luft erhält
man 71,8 g Hyodesoxycholsäuremethylesterß-Naphthylamin-Addukt, F. 136 bis 137,5°
C.In the method according to the invention there is an alcoholic component
methyl alcohol is particularly suitable for the esterification of the crude bile acid mixture.
Naphthylamine adducts are also formed with other hyodeoxycholic acid esters. So
can be z. B. easily the Hyodeoxycholsäureäthylester- and Hyodeoxycholsäureisopropylesterß-naphthylamine adducts
form. Example 21 = 2.1 kg of pork bile are mixed with 250 g of 34 to 35% sodium hydroxide solution
heated in an autoclave to 135-136 ° C for 5 hours. To the cold, essentially
340 ml of 38% hydrochloric acid are added to a clear solution. The semi-solid ones
Raw acids and accompanying substances are separated from the solution and superficial with water
washed. Then 1.151 methanol are added and then 37.5 g of conc. Sulfuric acid.
After standing overnight, 100 g of anhydrous sodium carbonate are added with stirring.
The precipitated salts are filtered off with suction and washed with 250 ml of methanol. the
filtered crude ester solution is then concentrated to 440 g. Become a piston residue
400 ml of water and 400 ml of diisopropyl ether were added and mixed well. Afterward
the aqueous phase is separated off and the ethereal layer with dilute soda solution
and then washed with water. The ether layer is concentrated to 270 g. then
30 g of β-naphthylamine and 50 ml of diisopropyl ether are added. After 5 hours
Standing, the formed crystal slurry is sucked off, whereby the oily constituents
to be deducted as far as possible. The residue is mixed with 210 ml of diisopropyl ether
Cooked for 1/2 hour. After cooling to room temperature, it is filtered again and the
Washed residue with 120 ml of diisopropyl ether. Obtained after air drying
71.8 g of methyl hyodeoxycholic acid naphthylamine adduct, mp 136 ° to 137.5 °
C.
Löslichkeit des Adduktes bei 23' C in Diisopropyläther .. 0,39
g/100 ml Lösung in Diäthyläther ...... 0,82 g/100 ml LösungSolubility of the adduct at 23 ° C. in diisopropyl ether .. 0.39 g / 100 ml solution in diethyl ether ...... 0.82 g / 100 ml solution