DE112022002048T5

DE112022002048T5 - Verfahren zur herstellung von drospirenon als feines pulver durch zweifachen kristallinen formwechsel

Info

Publication number: DE112022002048T5
Application number: DE112022002048.2T
Authority: DE
Inventors: Roberto Lenna; Michele Baldrighi
Original assignee: Industriale Chimica SRL
Current assignee: Industriale Chimica SRL
Priority date: 2021-04-08
Filing date: 2022-04-08
Publication date: 2024-04-04
Also published as: ES2956541R1; FR3121679B1; IT202100008834A1; WO2022215048A1; FR3121679A1; ES2956541A2; US20240199684A1; BR112023020304A2; ES2956541B2

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 17β-Hydroxy-6β, 7β; 15β, 16β-Dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure γ-lacton, bekannt unter dem gebräuchlichen Namen Drospirenon, im industriellen Maßstab; in Form eines feinen Pulvers ohne den Einsatz mechanischer Mahl- oder Mikronisierungstechniken, sondern unter Ausnutzung eines doppelten Wechsels der kristallinen Form, von der kristallinen Form I zur kristallinen Form II und von der kristallinen Form II zur kristallinen Form I. Die Erfindung bezieht sich auch auf die neue kristalline Form II von Drospirenon, durch das Verfahren erhalten wird.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Wirkstoffe für die pharmazeutische Verwendung und insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-6β,7β;15β,16β-Dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure γ-lacton, bekannt unter dem gebräuchlichen Namen Drospirenon, in industriellem Maßstab, in Form eines feinen Pulvers ohne Verwendung mechanischer Mahl- oder Mikronisierungstechniken, aber unter Ausnutzung der Bildung einer neuen festen Form.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die neue feste Form von Drospirenon, die durch das Verfahren erhalten wird.
STAND DER TECHNIK
Drospirenon ist ein Steroid, das häufig in kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) und in der postmenopausalen Hormonersatztherapie in Kombination mit 17-(3-Estradiol als Gestagen verwendet wird.
Die Strukturformel von Drospirenon lautet wie folgt:
Drospirenon ist in der Literatur seit den 1980er Jahren bekannt (J Steroid Biochem, 19 (1), 771-76, 1983). Bisher ist nur eine kristalline Form von Drospirenon bekannt, die eine oktaedrische Form hat, wie in gezeigt, und die im weiteren Verlauf der Beschreibung als „Drospirenon Kristalline Form I“ definiert wird; die einzige andere bekannte feste Form der Verbindung ist die amorphe Form, wie sie im italienischen Patent Nr. 1357209 B1 im Namen der jetzigen Anmelderin angegeben ist.
Der Vorteil der Verwendung von Drospirenon in mikronisierter Form in pharmazeutischen Zusammensetzungen ist aus EP 1214076 B1 bekannt.
„Pharmaceutical Development and Technology Bd. 9, Nr. 1, S. 1-13 (2004)“ diskutiert verschiedene Techniken zur Reduzierung der Partikelgröße eines pharmazeutischen Wirkstoffs (diese Inhaltsstoffe sind in der Branche mit der Abkürzung „API“ gekennzeichnet), die in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können. Diese Techniken reichen von mechanischen Mahlverfahren über Sprühtrocknung, Kristallisation mit überkritischen Flüssigkeiten bis hin zur Ausfällung durch Lösungsmittelwechsel.
Die am häufigsten verwendete und praktischste Technik im pharmazeutischen Bereich ist das mechanische Mahlen der APIs, das jedoch eine Reihe von Nachteilen hat, wie auf Seite 3 des oben zitierten Artikels „Pharmaceutical Development and Technology“ erläutert wird. Das Hauptproblem ist die teilweise oder vollständige Veränderung der kristallinen Struktur (Amorphisierung, Umwandlung in verschiedene feste Formen) aufgrund der mechanischen Belastung, der die Pulver während des Mahlens/Mikronisierens ausgesetzt sind. Diese unkontrollierten Veränderungen der kristallinen Form sind für Prozesse in der pharmazeutischen Industrie unerwünscht, da sie aufgrund unvorhersehbarer mechanischer Wechselwirkungen mit Hilfsstoffen zu Problemen mit der Einheitlichkeit des API-Gehalts in der Darreichungsform (typischerweise Tabletten) führen oder im Laufe der Zeit möglicherweise zur kristallinen Ausgangsform zurückkehren (wenn diese thermodynamisch stabiler ist) und im Allgemeinen zu einer veränderten Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Reduzierung der Teilchengröße von kristallinem Drospirenon in kristalliner Form I ohne Verwendung mechanischer Mahlverfahren bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Aufgabe wird mit der vorliegenden Erfindung gelöst, die in ihrem ersten Aspekt aus einem Verfahren zur direkten Herstellung von Drospirenon mit feiner Teilchengröße durch einen zweifachen kristallinen Formwechsel besteht:

1) von der kristallinen Form I zur kristallinen Form II; und
2) von der kristallinen Form II zur kristallinen Form I, umfassend die folgenden Schritten:
1. a) Herstellen einer Suspension einer festen Form von Drospirenon in kristalliner Form I in einem Gemisch von Aceton und Diisopropylether;
2. b) Abkühlen der Suspension auf eine Temperatur kleiner oder gleich -5 °C;
3. c) Rühren der Suspension bei der Temperatur von Punkt b), bis die Bildung von nadelartigen Kristallen der kristallinen Form II beobachtet wird;
4. d) Filtrieren der Suspension bei einer Temperatur kleiner oder gleich -5 °C;
5. e) Trocknen des erhaltenen kristallinen Feststoffs bei einer Temperatur über +5 °C, wodurch Drospirenon in kristalliner Form I mit feiner Partikelgröße erhalten wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren die Zugabe eines Keims von Drospirenon in kristalliner Form II zu der Suspension von Schritt c).
In ihrem zweiten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf das neue Drospirenon in kristalliner Form II, das durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt wird.
BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Figuren beschrieben, wobei:

- 1 zwei Fotografien mit unterschiedlicher Vergrößerung zeigt, die durch Rasterelektronenmikroskop (REM) von Drospirenonkristallen in der kristallinen Form I des Standes der Technik erhalten wurden;
- zeigt zwei Fotos von Drospirenone, die mit der ParticleView V19-Sonde vor ( und nach ( der Umwandlung von der kristallinen Form I in die kristalline Form II aufgenommen wurden.
- zeigt das XRPD-Spektrum von Drospirenon-Pulvern in kristalliner Form I;
- zeigt das XRPD-Spektrum von Drospirenon Pulvern in kristalliner Form II;
- 5 zeigt eine mit einem Rasterelektronenmikroskop (REM) aufgenommene Fotografie von Drospirenonkristallen in der endgültigen Form der Erfindung, der kristallinen Form I, nach der Rücktransformation von der kristallinen Form II;
- Die zeigen vergrößerte Details von ;
- 9 zeigt ein dimensionales Verteilungsdiagramm von Drospirenon-Pulvern in der endgültigen Form der Erfindung, der kristallinen Form I, nach der Rücktransformation von der kristallinen Form II;
- 10 zeigt zu Vergleichszwecken ein Diagramm der Dimensionsverteilung von Drospirenonpulvern in kristalliner Form I, die gemäß Beispiel 3 erhalten wurde.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie in der Kristallographie bekannt, zeichnen sich kristalline Festkörper durch ein kristallines Gitter oder eine kristalline Struktur aus, die die Geometrie der Kristalleinheitszelle und die Anordnung der Atome in der Zelle beschreiben, und durch einen Kristallhabitus, der stattdessen die äußere Morphologie des Kristalls beschreibt.
Im weiteren Verlauf der Beschreibung und der Ansprüche werden die Definitionen „Kristalline Form I“ und „Kristalline Form II“ verwendet, um die kristallinen Strukturen der verschiedenen Drospirenon-Formen des erfindungsgemäßen Verfahrens zu definieren, und die Definitionen „oktaedrischer Habitus“ und „nadelartiger Habitus“ werden verwendet, um das äußere Erscheinungsbild von Kristallen zu definieren; Bekanntlich gibt es jedoch keine sichere wechselseitige Beziehung zwischen kristalliner Struktur und kristallinem Habitus.
Im vorliegenden Fall ist der nadelartige Habitus kein Hinweis auf das Vorhandensein der kristallinen Form I oder II.
Die kristalline Form I ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von zwei intensiven Peaks in einem Röntgenpulverbeugungsspektrum (XRPD) bei den Winkeln 2θ von 12,30° und 17,35° ( ), während die kristalline Form II durch das Vorhandensein von drei intensiven Peaks in einem XRPD-Spektrum bei den Winkeln 2θ von 8,90°, 16,75° und 18,56° gekennzeichnet ist ( ); alle diese Winkel, sowie die nachstehend berichteten, sind mit der üblichen Näherung von ± 0,2° 2θ zu verstehen, die für diese Technik typisch ist.
Darüber hinaus bedeuten die Begriffe „feines Pulver“ oder „feine Teilchengröße“ hier ein Pulver mit X₉₀ kleiner als 50 µm; In einer kumulativen volumetrischen Verteilung gibt X 90 den äquivalenten Kugeldurchmesserwert an, der das 90. Perzentil des Gesamtvolumens der Partikel definiert, aus denen die Probe besteht.
In ihrem ersten Aspekt besteht die Erfindung aus einem Verfahren zur direkten Herstellung von Drospirenon mit feiner Partikelgröße durch einen zweifachen Wechsel der kristallinen Form:

1) von der kristallinen Form I zur kristallinen Form II; und
2) von der kristallinen Form II zur kristallinen Form I.

Im Detail besteht der Prozess aus den unten beschriebenen Schritten. Schritt a) kann nach zwei alternativen Verfahren, a1) und a2) durchgeführt werden.
Gemäß Verfahren a1) wird eine Suspension hergestellt, indem Pulver einer festen Form von Drospirenon mit einem Gemisch aus Aceton und Diisopropylether (allgemein als Isopropylether bezeichnet) bei einer Temperatur zwischen 0 und 45 °C gemischt werden. Diese feste Ausgangsform besteht aus Pulvern der kristallinen Form I des API; Diese bekannte Form von Drospirenon hat im Allgemeinen eine charakteristische oktaedrische Form, die in den beiden REM-Bildern von bei zwei verschiedenen Vergrößerungen dargestellt ist. Das verwendete Drospirenon ist von pharmazeutischer Qualität, während Aceton und Isopropylether von Standardqualität mit einer Reinheit von mehr als 99 % sind und vorzugsweise vor der Verwendung gefiltert werden, um möglicherweise vorhandene physikalische Verunreinigungen zu beseitigen. Die Suspension wird vorzugsweise gerührt, um das Pulvergranulat zu trennen und im Lösungsmittel zu dispergieren.
In einer alternativen Ausführungsform kann die Suspension gemäß Verfahren a2) durch Auflösen und Rekristallisieren einer festen Form von Drospirenon (in diesem Fall ist es auch möglich, amorphes Drospirenon als Ausgangsmaterial zu verwenden) hergestellt werden. Nach dieser alternativen Methode wird festes Drospirenon durch Rückflusserhitzung in Aceton gelöst; Die so erhaltene Lösung wird dann auf eine Temperatur zwischen 40 °C und 45 °C abgekühlt. Zu dieser abgekühlten Lösung wird dann Isopropylether gegeben, ein Zusatz, der die Kristallisation von Drospirenon in der kristallinen Form I mit Bildung der Suspension aus Schritt a) bestimmt; Der gesamte Vorgang wird unter Rühren durchgeführt. Die Herstellung der Suspension durch Auflösung und Rekristallisation des API führt zu einer Suspension mit Körnern homogenerer Größe, die den Übergang zur kristallinen Form II beschleunigen.
In Schritt b) wird die erhaltene Suspension, wie oben beschrieben, gemäß einem der beiden Verfahren zur Durchführung von Schritt a) auf eine Temperatur von ≤ -5 °C abgekühlt.
In Schritt c) wird die Suspension von Schritt b) unter Rühren bei der angegebenen Temperatur gehalten, bis die Änderung der Kristallmorphologie von oktaedrisch zu nadelförmig beobachtet wird, was mit der Umwandlung der kristallinen Struktur von der kristallinen Form I in die kristalline Form II einhergeht, wie durch die XRPD-Analyse bestätigt werden kann.
Dieser Schritt kann nach zwei alternativen Verfahren, c1) und c2) durchgeführt werden.
Gemäß Verfahren c1) wird dieser Schritt durchgeführt, indem die spontane Umwandlung in die kristalline Form II zugelassen wird, die in einer Zeit zwischen 0,5 und 48 Stunden stattfindet. Vorzugsweise wird die Suspension gemäß diesem Verfahren unter Rühren bei einer Temperatur zwischen -10 und -5 °C für eine Zeit zwischen 0,5 und 24 Stunden gehalten. In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird Schritt c) gemäß Verfahren c2) durchgeführt, indem der Suspension eine kleine Menge Drospirenon in kristalliner Form II zugesetzt wird, die in einer früheren Zubereitung erhalten wurde, die als Auslöser für die gewünschte Umwandlung wirkt; Unter diesen Bedingungen und bei einer Temperatur zwischen -10 und -5 °C unter Rühren ist die Umwandlung typischerweise in einer Zeit zwischen 0,5 und 2 Stunden abgeschlossen. In dieser bevorzugten Ausführungsform kann gegebenenfalls auch eine weitere Zugabe von Isopropylether zu der Suspension in Schritt c2) durchgeführt werden.
Die Umwandlung der Ausgangspulver (sowohl bei der Anwendung der Methode c1 als auch bei der Anwendung der Methode c2) kann mit speziellen kommerziellen automatischen Instrumenten überwacht werden, wie z. B. der ParticleView V19-Sonde (Mettler Toledo) und der zugehörigen Bilderfassungs- und -verarbeitungssoftware iC PVM (Mettler Toledo); Diese Sonde ist mit einer Mikrokamera mit hoher Vergrößerung verbunden, die die Möglichkeit bietet, kontinuierlich Bilder aufzuzeichnen, und ermöglicht es, die Bildung und Umwandlung von Kristallen in Lösung in Echtzeit zu beobachten.
Gleichzeitig ist es möglich, die Änderung der kristallinen Form durch die Analyse des nassen Festkörpers mittels XRPD-Analyse zu bestätigen.
zeigt zwei Fotografien von Drospirenon, die mit der ParticleView V19-Sonde vor ( und nach ( der Umwandlung von der kristallinen Form I in die kristalline Form II, die während der Realisierung von Schritt c) aufgenommen wurde, aufgenommen wurden. Im oberen Teil der Abbildung ist das Ausgangsdrospirenon mit der kristallinen Form I (oktaedrische Form) dargestellt, während im unteren Teil der Abbildung das Erscheinungsbild der nadelartigen Kristalle sichtbar ist, die in dieser Passage erzeugt werden.
Nachdem die Umwandlung der Kristalle in Suspension abgeschlossen ist, werden diese durch Schritt d) zurückgewonnen, der darin besteht, die Suspension bei einer Temperatur gleich oder niedriger als -5 °C zu filtrieren, vorzugsweise zwischen -10 und -5 °C. Durch die XRPD-Analyse dieser noch feuchten Kristalle wurde überprüft, ob sie sich in kristalliner Form II befinden.
Im letzten Schritt des Verfahrens e) wird das so erhaltene kristalline Feststoffprodukt bei einer Temperatur über +5 °C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis 50 °C, getrocknet, wobei bei einem niedrigeren Druck als dem Umgebungsdruck gearbeitet wird.
Die Trocknung von Schritt e) bewirkt die Fest-Fest-Umwandlung von Drospirenon, die von der kristallinen Form II in die kristalline Form I zurückkehrt, wobei der nadelartige Habitus beibehalten wird.
Mit der Änderung der kristallinen Form, die in diesem Schritt auftritt, von der kristallinen Form II zur kristallinen Form I, tritt eine spontane Zerkleinerung der Kristalle mit einer Verringerung ihrer Größe und der Gewinnung von API-Partikeln mit einer Teilchengröße auf, die für die Verwendung in den Formulierungen für die Arzneimittelverabreichung geeignet ist, ohne dass auf Mahlen zurückgegriffen werden muss.
In ihrem zweiten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf Drospirenon in der kristallinen Form II, die als Zwischenprodukt des Verfahrens hergestellt wird.
Der industrielle Nutzen dieser neuen kristallinen Form, wie zuvor beschrieben, besteht darin, die Erlangung von Drospirenon in kristalliner Form I mit einer Teilchengröße zu ermöglichen, die niedriger ist als diejenige, die mit Verfahren des Standes der Technik erhalten wird, und die bereits für die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen geeignet ist, ohne dass mechanische Behandlungen zur Verringerung der Größe erforderlich sind.
Die 3 und 4 reproduzieren ein Röntgenpulverbeugungsspektrum (XRPD) der bekannten kristallinen Drospirenonform I bzw. der kristallinen Form II der vorliegenden Erfindung (das Spektrum der kristallinen Form I wird zu Vergleichszwecken angegeben). Das Spektrum der kristallinen Form II-Pulver wurde aus nassen Pulvern erhalten, die nach Schritt d) des Verfahrens erhalten wurden, weil, wie erwähnt, die Trocknung diese Form wieder in die bekannte kristalline Form I umwandelt.

Nachfolgend sind die Auflistungen der Hauptpeaks der XRPD-Spektren der beiden kristallinen Formen mit ihren relativen Intensitäten aufgeführt. Die Winkellagen der Beugungspeaks sollen eine Unsicherheit von ± 0,2 2θ (°) aufweisen.

Kristalline Form II (4)
2θ Winkel (°)	Relative Intensität (%)
8,90	100,00
11,61	10,60
13,54	8,50
14,52	2,40
15,21	4,00
16,75	46,80
16,98	16,10
17,37	16,30
17,59	7,10
18,44	54,60
18,56	91,10
19,81	2,50
21,18	2,70
22,05	11,90
23,08	12,20
23,33	4,40
24,40	6,70
25,30	10,00
25,59	5,60
27,19	12,70
27,30	16,00
28,93	3,40
29,36	3,10
29,81	4,70
31,32	3,80
31,85	2,40
32,52	1,20

Kristalline Form I (3)
2θ Winkel (°)	Relative Intensität (%)
9,93	19
10,07	16
12,30	100
14,59	7
15,62	21
16,14	10
17,35	89
17,61	10
20,32	20
21,33	5
22,00	2
23,13	6
23,52	17
25,37	5
26,75	11
29,63	3
30,17	2

Durch die Ausnutzung des doppelten Wechsels der kristallinen Form, von der kristallinen Form I zur kristallinen Form II und wiederum von der kristallinen Form II zur kristallinen Form I, werden Mikrobrüche in den Kristallen erzeugt, die zusätzliche mechanische Behandlungen zur Reduzierung der Partikelgröße überflüssig machen. Das Phänomen ist in den dargestellt. zeigt ein Rasterelektronenmikroskop (REM) Foto von Drospirenon Kristallinen der Form I nach der Retransformation von der Kristallin Form II; Die zeigen elektronenmikroskopische Aufnahmen von Einkristallen aus , die bei höherer Vergrößerung aufgenommen wurden und das Vorhandensein von Bruchlinien hervorheben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
INSTRUMENTE, METHODEN UND VERSUCHSBEDINGUNGEN
Bilder von Drospirenon-Kristallen während der Kristallisation wurden mit der ParticleView V19-Sonde (Mettler Toledo) und der zugehörigen Bilderfassungs- und - verarbeitungssoftware iC PVM (Mettler Toledo) aufgenommen.
Die DRX-Analysen wurden mit einem Bruker D2 Phaser-Diffraktometer (2. Aufl.) durchgeführt, das mit einer Kupferanoden-Röntgenquelle (λ = Kα _1,2 = 1,54184 Å) betrieben wurde. Die Kβ-Strahlung wurde mit einem Nickelfilter entfernt. Der Röntgendetektor ist ein linearer Festkörperdetektor des Modells LINXEYE. Die Proben wurden als dünne Schicht auf einen „Null-Hintergrund“-Silizium-Probenhalter geladen und im Bereich von 7-35° 2θ mit Schritten von 0,02° 2θ und einer Aufnahmezeit von 4 s/° 2θ analysiert, wobei der Probenhalter während der Analysen rotiert wurde.
Elektronenmikroskopische Aufnahmen wurden mit einem REM JSM-IT200 (Jeol) Mikroskop aufgenommen, das im Hochvakuum bei 20 kV betrieben wurde, und mit einem SED-Detektor. Die Proben wurden mit einem doppelseitigen Klebstoff und einer leitfähigen Kohlenstofffolie auf dem REM-Träger abgeschieden und vor der Analyse mit Gold metallisiert.
Die Partikelgröße des Pulvers wurde mit einem Helos-Laser-Partikelgrößenanalysator gemessen, der mit einem Quixel-Dispergierer (Gerät und Dispergiergerät, hergestellt und vertrieben von der Firma Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Deutschland) ausgestattet war, wobei hochreines milli-Q-Wasser als Dispergiermedium verwendet wurde. Die Probe wurde zunächst in Milli-Q-Wasser dispergiert, indem einige Tropfen Tween^® 80 (Polyethylenglykol-Sorbitan-Monooleat, verkauft von Merck) zugegeben und 5 Minuten lang in ein Beschallungsbad gegeben wurde, dann wurde die Suspension zu dem in das Gerät geladenen Dispergiermedium zugegeben, bis ein optischer Dichtewert OD = 4-15% erreicht war. Die Messung (30 s Hintergrund + 30 s Messung) wurde unter kontinuierlicher Beschallung mit einer auf 20 % eingestellten Umwälzpumpe durchgeführt.
Das Wasser, das bei der Durchführung der experimentellen Versuche verwendet wird (mit Ausnahme der Partikelgrößenmessungen), ist als rein zu bezeichnen, sofern nicht anders angegeben.
Die bei den Prüfungen verwendeten organischen Lösungsmittel sind, sofern nicht anders angegeben, von „technischer“ Qualität.
Die bei den Versuchen verwendeten Reagenzien und Katalysatoren sind von handelsüblicher Qualität, sofern nicht anders angegeben.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel bezieht sich auf das erfindungsgemäße Verfahren in seiner allgemeinsten Ausführungsform (ohne Zusatz eines Drospirenon in kristalliner Form II-Samens).
250 g Drospirenon in kristalliner Form I und 1700 ml Aceton werden in einen 3-Liter-Mantelreaktor mit Ankerrührer, Kondensator, Temperatursonde und Flüssigkeitsheiz- und Kühlsystem geladen.
Das Gemisch wird gerührt, bis zum Rückfluss erhitzt und unter Rühren gehalten, bis sich der Feststoff vollständig aufgelöst hat.
Die Lösung wird auf 40-45 °C abgekühlt, dann werden 600 ml Isopropylether zugegeben. Die Bildung von oktaedrischen Kristallen wird beobachtet.
Das Gemisch wird 10 min unter Rühren gelassen und dann auf °C abgekühlt.
Die Suspension wird unter Rühren belassen. Wenn nach 22 Stunden die Umwandlung von oktaedrischen zu nadelförmigen Kristallen beobachtet wird, wird das Gemisch weitere 24 Stunden unter Rühren bei -5 °C belassen.
Die Suspension wird unter Vakuum filtriert, Drospirenon (weißer Feststoff) wird als kristalline Form II (DRX-Analyse an der nassen Probe) gewonnen, die bei T < 5 °C gelagert wird.
Das DRX-Spektrum von Drospirenon in kristalliner Form II, das in diesem Beispiel erhalten wurde, ist in dargestellt und ist gekennzeichnet durch Beugungsspitzen an Winkelpositionen von: 8,9°, 11,6°, 13,5°, 14,5°, 15,2°, 16,8°, 17,0°, 17,4°, 17,6°, 18,4°, 18,6°, 19,8°, 21,2°, 22,1°, 23,1°, 23,3°, 24,4°, 25,3°, 25,6°, 27,2°, 27,3°, 28,9°, 29,4°, 29,8°, 31,3°, 31,9° und 32,5° ± 0,2° 2θ.
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel bezieht sich auf das erfindungsgemäße Verfahren, das durch Zugabe eines Keims von Drospirenon in kristalliner Form II zu einer Suspension durchgeführt wird, die durch Zugabe von Pulvern der kristallinen Form I zu dem Lösungsmittel erhalten wird (Schritte Sequenz a1 → b → c2 → d → e).
In einem 100-ml-Reaktor werden 5 g Drospirenon kristalline Form I, 27,5 ml Aceton und 35,0 ml Isopropylether bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 °C geladen.
Die so erhaltene Suspension wird unter Rühren gestellt und 10 Minuten lang auf -5 °C abgekühlt.
50 mg Drospirenon in kristalliner Form II, die in Beispiel 1 erhalten wurde, werden zugegeben, und die Suspension wird 2 Stunden lang unter Rühren bei -5 °C gehalten.
Die Suspension wird filtriert und Drospirenon (weißer Feststoff) wird zurückgewonnen. Der nasse Feststoff wird 16 Stunden lang unter Vakuum bei 50 °C getrocknet.
Das XRPD-Diffraktogramm des erhaltenen Festkörpers (in gezeigt) entspricht dem der bekannten kristallinen Form I, mit Spitzen an den oben angegebenen Winkelpositionen, während der kristalline Habitus der nadelartigen der kristallinen Form II entspricht.
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel bezieht sich auf das erfindungsgemäße Verfahren, das durch Zugabe eines Keims von Drospirenon in kristalliner Form II zu einer Suspension der kristallinen Form I durchgeführt wird, die durch Kristallisation aus einer Lösung erhalten wird (Abfolge der Schritte a2 → b → c2 → d → e).
100 g Drospirenon in kristalliner Form I und 550 ml Aceton werden in einen 3-Liter-Mantelreaktor mit Ankerrührer, Kondensator, Temperatursonde und Flüssigkeitsheiz- und Kühlsystem geladen.
Die Suspension wird unter Rühren gesetzt und bis zum Rückfluss erhitzt, wobei die Suspension unter Rühren gehalten wird, bis sich der Feststoff vollständig aufgelöst hat. Die Lösung wird auf 40-45 °C abgekühlt, dann werden 240 ml Isopropylether zugegeben. Die Bildung von oktaedrischen Kristallen wird beobachtet.
Die so erhaltene Suspension wird auf -5 °C abgekühlt, 10 Minuten unter Rühren belassen, dann werden 1,0 g Drospirenon in kristalliner Form II (erhalten in Beispiel 1) zugegeben und das Rühren wird 30 Minuten lang fortgesetzt.
Weitere 1160 ml Isopropylether werden zugegeben (wobei die Temperatur des Gemisches konstant ≤ 3 °C gehalten wird) und die Suspension 2 Stunden lang unter Rühren gehalten wird, während die Innentemperatur zwischen -5 °C und -10 °C gehalten wird.
Die Suspension wird filtriert, Drospirenon (weißer Feststoff) wird zurückgewonnen.
Das XRPD-Spektrum des frisch filtrierten nassen Feststoffs entspricht demjenigen, das in Beispiel 1 ( ) erhalten wurde.
Der nasse Feststoff wird unter Vakuum bei 50 °C für 6 Stunden getrocknet.
Der erhaltene Feststoff wird erneut einer DRX-Analyse unterzogen; Das Spektrum entspricht dem von Drospirenon in kristalliner Form I, aber das Pulver behält die kristalline Form II bei, wie aus dem Vergleich zwischen und hervorgeht. An diesem Pulver wird eine Partikelgrößenmessung durchgeführt; Die erhaltene Kurve ist in 9 wiedergegeben und zeigt die Gewinnung eines feinen Pulvers. Insbesondere die Glockenkurve (auf die sich die vertikale Skala rechts in der Abbildung bezieht) zeigt, dass das Maximum der Partikelgrößenverteilung der Probenpartikel zwischen 15 und 20 µm liegt und dass alle Partikel eine Größe von weniger als 110 µm aufweisen (was auch durch die kumulative Kurve bestätigt wird, auf die sich die vertikale Skala links in der Abbildung bezieht).
BEISPIEL 4 (VERGLEICHEND)
In diesem Beispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren nur teilweise reproduziert, und die Umwandlung von der kristallinen Form I in die kristalline Form II findet nicht statt.
5 g Drospirenon und 27,3 ml Aceton werden in einen 100-ml-EasyMax-Reaktor geladen. Die Suspension wird unter Rühren gestellt und bis zur vollständigen Auflösung zum Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird auf 40-45 °C abgekühlt, dann werden 34,7 ml Isopropylether zugegeben. Die so erhaltene Suspension wird auf 0 °C abgekühlt, 10 Minuten unter Rühren gehalten und dann filtriert.
Anschließend wird der Feststoff in einem Vakuumschrank bei 45 °C für 16 Stunden getrocknet.
Das XRPD-Diffraktogramm des erhaltenen Festkörpers entspricht dem der bekannten kristallinen Form I, mit Spitzen an den oben angegebenen Winkelpositionen.
An diesem Pulver wird eine Teilchengrößenmessung durchgeführt; die Ergebnisse sind graphisch in 10 dargestellt, die die Gewinnung eines gröberen Pulvers als das nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhaltene zeigt, wobei der Peak der Probenpartikelgrößenverteilung bei etwa 70 µm liegt und Partikel eine Größe von über 150 µm aufweisen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

IT 1357209 B1 [0005]
EP 1214076 B1 [0006]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Jahren bekannt (J Steroid Biochem, 19 (1), 771-76, 1983) [0005]

Claims

Verfahren zur Herstellung von 17β-Hydroxy-6β,7β;15β,16β-Dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure γ-lacton (Drospirenon) mit feiner Teilchengröße, gekennzeichnet durch einen X₉₀-Wert kleiner als 50 µm, durch eine zweifache Änderung der kristallinen Form: 1) von der kristallinen Form I zur kristallinen Form II, gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Peaks in einem XRPD-Spektrum bei Winkeln von 8,90°, 16,75° und 18,56° ± 0,2° 2θ; und 2) von der kristallinen Form II zur kristallinen Form I, gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Peaks in einem XRPD-Spektrum bei Winkeln von 12,30° und 17,35° ± 0,2° 2θ.
Verfahren nach Anspruch 1), umfassend folgende Schritte: a) Herstellen einer Suspension einer festen Form von Drospirenon in kristalliner Form I in einem Gemisch von Aceton und Diisopropylether; b) Abkühlen der Suspension auf eine Temperatur kleiner oder gleich -5 °C; c) Rühren der Suspension bei der Temperatur von Punkt b), bis die Bildung von Kristallen der kristallinen Form II beobachtet wird; d) Filtrieren der Suspension bei einer Temperatur kleiner oder gleich -5 °C; e) Trocknen des erhaltenen kristallinen Feststoffs bei einer Temperatur über +5 °C, wodurch Drospirenon in kristalliner Form I mit feiner Teilchengröße erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei Schritt a) gemäß einem Verfahren a1) durch Suspendieren von Pulvern der kristallinen Form I von Drospirenon in einem Gemisch aus Aceton und Diisopropylether durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei Schritt a) gemäß einem Verfahren a2) durch Auflösen von Pulvern von Drospirenon, in kristalliner Form I oder amorpher Form, in Aceton unter Rückflussbedingungen, Abkühlen der erhaltenen Lösung auf eine Temperatur zwischen 40 und 45 °C, und Zugabe von Diisopropylether zu der abgekühlten Lösung, durchgeführt wird, wobei das gesamte Verfahren unter Rühren durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei Schritt c) gemäß einem Verfahren c1) durchgeführt wird, indem die spontane Umwandlung in kristalline Form II in einer Zeit zwischen 0,5 und 48 Stunden stattfinden kann.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei Schritt c) gemäß Verfahren c1) bei einer Temperatur zwischen -10 und -5 °C für eine Zeit zwischen 0,5 und 24 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei Schritt c) gemäß Verfahren c2) durch Zugabe eines Keims von Drospirenon in kristalliner Form II zu der Suspension von Schritt b) durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei Schritt c) gemäß Verfahren c2) bei einer Temperatur zwischen -10 und -5 °C für eine Zeit zwischen 0,5 und 2 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, wobei eine weitere Zugabe von Diisopropylether zu der Suspension durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei Schritt e) bei einer Temperatur zwischen 40 und 50 °C durchgeführt wird, wobei Schritt e) bei einem Druck unterhalb des Umgebungsdrucks durchgeführt wird.
Drospirenon in kristalliner Form II, gekennzeichnet durch ein Röntgendiffraktogramm, das Beugungsspitzen an Winkelpositionen von 8,9°, 11,6°, 13,5°, 16,8°, 18,4°, 18,6°, 23,1°, 24,4° und 27,3° ± 0,2° 2θ zeigt.