DE1119266B

DE1119266B - Verfahren zur Herstellung von Abwandlungsprodukten der 17ª‡-Hydroxyprogesteronester

Info

Publication number: DE1119266B
Application number: DESCH23287A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Wolfga Hiersemann; Dipl-Chem Dr Emanuel Kaspar; Dipl-Chem Dr Ulrich Kerb
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1957-12-18
Filing date: 1957-12-18
Publication date: 1961-12-14
Also published as: BE573413A

Description

Verfahren zur Herstellung von Abwandlungsprodukten der 17 a-Hydroxyprogesteronester Es ist bereits bekannt, daß eine Reihe von Estern des 17a-Hydroxyprogesterons hinsichtlich ihrer progestativen Wirksamkeit und ihrer verlängerten Wirkungsdauer, insbesondere bei peroraler Applikation, dem Progesteron erheblich überlegen sind.
Man hat auch bereits vorgeschlagen, diese wertvollen Eigenschaften der 17a-Hydroxyprogesteronester durch Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung in die 1-Stellung dieser Ester in beachtlichem Malte zu verstärken.
Es wurde nun gefunden, daß die erwähnten wertvollen Eigenschaften der vorgeschlagenen Ester des d1,4-Pregnadien-17a-ol-3,20-dions durch erneute Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung, und zwar in die 6-Stellung, nochmals verstärkt werden.
Während Progesteron und 17a-Hydroxyprogesteron bei peroraler Verabreichung kaum progestativ wirksam sind, wurden die bei einmaliger Applikation zur Erzielung eines positiven Befundes im Claubergtest erforderlichen Mindestmengen beim 17ac-Hydroxyprogesteron-acetat zu 7 mg, beim dl>4-Pregnadien-17ca-ol-3,20-dion-acetat zu 0,6 mg und beim 41.4,6-Pregnatrien-17a-ol-3,20-dion-acetat zu 0,3 mg bestimmt.
Bei den homologen d1.4,6-Pregnatrien-17a-ol-3,20-dion-estern der aliphatischen Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen liegen die Verhältnisse der Wirksamkeiten ganz analog.
Die neuen wertvollen Ester des d1.4,6-Pregnatrien-17a-ol-3,20-dions können nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie erhalten werden, insbesondere durch Bromierung der entsprechenden 17ac-Hydroxyprogesteronester mit 2 Mol Brom und anschließende Abspaltung von 2 Mol Bromwasserstoff -säure. Die Bromierung geschieht zweckmäßig in absolutem Dioxan unter Verwendung von zuvor über Phosphorpentoxyd destilliertem Brom bei Raumtemperatur. Man arbeitet vorteilhaft bei vermindertem Druck (etwa 300 mm Hg) in gelindem Stickstoffstrom, um die Entfernung des bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoffs zu fördern. Die anschließende Bromwasserstoffabspaltung aus der gebildeten Dibromverbindung geschieht zweckmäßig ebenfalls im Stickstoffstrom, durch Kochen des rohen Bromierungsproduktes mit einer tertiären Base, vorzugsweise Kollidin.
Beispiel 1 12,5 g 17x-Hydroxyprogesteron-17-acetat werden in 400 ml abs.Dioxan suspendiert. Unter Rühren und Einleiten von trocknem Stickstoff werden 3,7 ml vorher über Phosphorpentoxyd destilliertes Brom bei Raumtemperatur zugegeben. Bei einem Druck von 300 mm Hg und gelindem Durchströmen von Stickstoff wird noch 3/4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nun wird unter Rühren in Eiswasser eingetropft, der dabei entstandene Niederschlag abgenutscht, neutral gewaschen und im Vakuum bei -9°C getrocknet, wobei 17,8 g 2,6-Dibrom-17a-hydroxyprogesteron-17-acetat mit einem F. = 138'C (Zers.) erhalten werden. (Die Zersetzungsschmelzpunkte werden nach Böhme, DeutscheApothekerzeitung, 95,153 [1955], ausgeführt.) Umkristallisation aus Methylenchlorid-Methanol (1 : 1) läßt den F. auf 142°C (Zers.) ansteigen. Das Dibromid absorbiert im UV bei 250 mu, mit einer Extinktion von 12300.
14,2 g der rohen Dibromverbindung werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 5 Stunden mit 500 ccm frisch destilliertem Kollidin am RückfluB gekocht. Nach dem Abkühlen wird unter Rühren in ein Gemisch von verdünnter Salzsäure und Eis (etwa 2n) getropft, mit Äther extrahiert, dann erst mit 2n-Salzsäure und anschließend mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und der Äther im Vakuum bei 30°C abdestilliert. Der verbleibende gelbbraune schaumige Rückstand (8,7 g) wird im Tetrachlorkohlenstoff Methylenehlorid (1 : 1) aufgenommen und über 450 g Aluminiumoxyd (Woelm, sauer) mit Tetrachlorkohlenstoff-Methylenchlorid (1: 2) eluiert. Nach dem Umkristallisieren der dabei erhaltenen Substanz wird das schwach strohgelbe 17a-Hydroxy-41.4,6-pregnatrien-3,20-dion- 17-acetat mit einem F. = 192 bis 195,5°C erhalten. Das Trien absorbiert im UV bei folgenden Wellenlängen mit nachstehenden Extinktionen (in Methanol) s221 = 11025 E259 = 9 790 E298 = 12 830 Beispiel 2 12,5 g 17a-Hydroxy-progesteron-17-capronat wurden, wie im Beispiel 1 beschrieben, bromiert.
Aus dem Rohprodukt (16,5 g) lassen sich durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Methanol zwei Fraktionen abtrennen: 2,678 g 2,6ß-Dibrom-17a-hydroxy-progesteron-17a-capronat; FE = 113/114 bis 116°C (Zers.); UV-Absorption bei E25, = 12 340 (Methanol); 3,13 g 2,6a-Dibrom-17a-hydroxy-progesteron-17ac-capronat; FE = 165 bis 166°C (Zers.); UV-Absorption bei E241= 12100. (6ß-Brom verschiebt das UV-Spektrum um 10 m#t ins langwellige, während 6a-Brom ohne Einfuß auf die Absorption von d 4-3-Keto-Verbindungen ist.) (C. Djrassi et a1., Am. Soc., 72, 4534 [1950].) 6,9 g der obigen Dibromverbindung vom Schmelzpunkt 114 bis 116°C wurden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit 350 cm3 Collidin 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 1,41 eisgekühlte 2n-Salzsäure unter Rühren eingetragen, anschließend wird mit Äther extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der gelbbraune Rückstand (4,6 g) wird auf 600 g Aluminiumoxyd (Woelm, annähernd neutral, 10/0 H20) mit Tetrachlorkohlenstof Methylenchlorid (1:1) aufgezogen und mit Tetrachlorkohlenstoff Methylenchlorid (1: 2) eluiert. Nach dem Umkristallisieren aus Äther-Pentan wird das farblose 17oc-Hydroxy-41,4,6-pregnatrien-3,20-dion-17-capronat vom Schmelzpunkt 100/101 bis 103'C (4° C/Min.) erhalten.
Das Trienon zeigt eine UV-Absorption bei E2o8 = 14150 E220 = 12 700 E255 = 9 870 E300 = 12 320 (Methanol) Die Bromwasserstoffabspaltung beim Dibromid, FE = 165 bis 166°C, führt ebenfalls zum di>4,6-3-Keto-System. Beide Reaktionsprodukte stimmen in Schmelzpunkt, Analyse, UV- und IR-Spektrum überein.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Abwandlungsprodukten der 17,x-Hydroxyprogesteronester mit verstärkter progesteronartiger Wirksamkeit, insbesondere bei peroraler Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie in die 1- und 6-Stellung des Moleküls der Ester des 17a-Hydroxyprogesterons mit aliphatischen Carbonsäuren, die vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen einführt, insbesondere dadurch, daß man die genannten 17oc-Hydroxyprogesteronester zu den entsprechenden 2,6-Dibromiden bromiert und aus letzteren 2 Mol Bromwasserstoff abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromierung in absolutem Dioxan mittels 2 Mol frisch über Phosphorpentoxyd destilliertem Brom unter vermindertem Druck in einem gelinden Stickstoffstrom bei etwa Raumtemperatur durchführt.