DE1117572B

DE1117572B - Verfahren zur Herstellung von Alkylaethern sekundaerer Steroidalkohole der Androstan-, Oestran- und Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1117572B
Application number: DESCH26505A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Engelfried; Dr Martin Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1959-08-11
Filing date: 1959-08-11
Publication date: 1961-11-23

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkyläthern sekundärer Steroidalkohole der Androstan-, Oestran- und Pregnanreihe Im Patent 1 062 698 ist die Herstellung von Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole, die am gleichen Kohlenstofatom, welches Sitz der tertiären Hydroxylgruppe ist, eine Äthinylgruppe tragen, insbesondere durch Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammoniak und Alkylhalogeniden beschrieben. Gleichzeitig im Molekül vorhandene sekundäre Hydroxylgruppen werden unter den in dem genannten Patent 1062 698 eingehaltenen Bedingungen nicht oder in nur ganz geringem Umfang veräthert.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß das obenerwähnte Verfahren auch auf die Alkylierung sekundärer Hydroxylgruppen von Steroidalkoholen anwendbar ist. Man verwendet dabei einen Überschuß an Alkalimetall, insbesondere Natrium, und den zur Alkylierung verwendeten Alkylhalogeniden. Ebenso kann es vorteilhaft sein, die Reaktionszeiten gegenüber denjenigen des Hauptpatentes zu verlängern. Das Verfahren ist sowohl auf Verbindungen der Androstan- wie auch auf solche der Östran- und Pregnanreihe anwendbar. Gleichzeitig im Kern vorhandene tertiäre Hydroxylgruppen werden hierbei erwartungsgemäß gleichfalls alkyliert.
Wie bereits im Patent 1062 698 ausgeführt, ist es auch hier vorteilhaft, im Molekül des Ausgangsstoffes vorhandene reaktionsfähige Gruppen, insbesondere Ketogruppen, in bekannter Weise durch intermediäre Überführung in reaktionsträgere funktionelle Derivate, wie Ester, Semicarbazone od. dgl., gegen unerwünschte Einwirkung des Alkylierungsmittels zu schützen oder erst nach der Alkylierung durch anschließende Umwandlung anderer, bekanntermaßen leicht in die letztlich gewünschte Gruppierung abwandelbarer Gruppen in das Steroidmolekül einzuführen.
Es ist zwar bereits bekannt, eine sekundäre Hydroxylgruppe in 17-Stellung von Steroidalkoholen zu methylieren, indem man diese Verbindungen mit Diazomethan behandelt. Das Arbeiten mit diesem Reaktionsmittel bringt jedoch infolge der Giftigkeit dieser Verbindung mancherlei Unbequemlichkeit und ist im technischen Maßstabe kaum durchzuführen.
Beispiel 1 In etwa 40 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz unter Kühlung mit Methylenchlorid-Trockeneis 0,23 g (10 mMol) Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 1,14g (4 mMol) Östradiol-3-monomethyläther in 80 ccm absolutem Äther zugetropft und noch 2 Stunden durchgerührt. Nach Stehen über Nacht im Kältebad werden 0,93 ccm Methyljodid in 10 ccm Äther zugetropft, und es wird 3 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen, dann mit Essigsäure angesäuert und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Auskochen des Ätherrückstandes mit Methanol werden 1,10 g Östradiol-3,17-dimethyläther vom F. 160 bis 162°C erhalten. Beispiel 2 In etwa 75 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz bei -80 bis -60°C 0,57 g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe wird eine Lösung von 2,88 g 3-Methoxy-42,5(Io)-östradien-17ß-ol in 50 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht durchgerührt. Dann werden 1,9 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugetropft, und es wird noch 6 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen und mit Essigsäure angesäuert, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und gewaschen. Der erhaltene rohe 3,17-Dimethyläther wird ohne Reinigung mit 150 ccm Methanol, 12 ccm Wasser und 2,9 ccm konzentrierter Salzsäure 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird in Eiswasser eingerührt und ausgeäthert. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Aus dem erhaltenen öligen Rückstand erhält man nach Chromatographie an Kieselsäuregel etwa 53 % der Theorie 19-Nor-testosteron-methyläther, der nach weiterer Reinigung durch Umkristallisieren aus Hexan bei 108 bis 109'C schmilzt.
An Stelle von Tetrahydrofuran kann auch Diäthyläther als Lösungsmittel verwendet werden. An Stelle der oben angegebenen Aufarbeitung kann auch wie folgt verfahren werden: Das nach Aufgießen auf Eis und Ansäuern mit Essigsäure ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach Zusatz von ätherischer Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird wie oben chromatographiert und liefert gleichfalls 19-Nor-testosteron-methyläther vom gleichen Schmelzpunkt wie oben.
Beispiel 3 In 300 ccm flüssiges Ammoniak werden unter Kühlung mit Methylenchlorid-Trockeneis 1,15 g (= 50 mMol) Natrium nach Zugabe einer Spur Ferrisalz zugegeben. Nach Verschwinden der Blaufärbung werden 3,15 g (= 10 mMol) 17a-Äthinyld S-androsten-3ß,17ß-diol in 50 ccm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Istündigem Durchrühren werden 3,12 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugegeben, und es wird noch 3 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt abfiltriert und neutral gewaschen. Man erhält ein Rohprodukt, das etwa 80 °/o der für 17oc-Äthinyl-3ß,17ß-dimethoxy-d5-androsten berechnete Methoxylmenge enthält. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der reine Dimethyläther bei 154 bis 155°C. Beispiel 4 In etwa 75 ccm flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60°C nach Zugabe einer Spur Ferrisalz 0,57g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 2,88 g 3-Methoxyd2,5(1o)-östradien-I7ß-ol in 50 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht durchgerührt. Dann werden 2,4 ccm Äthyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugetropft, und es wird noch 6 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung mit 150 ccm Methanol, 12 ccm Wasser und 2,9 ccm konzentrierter Salzsäure 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgut wird in Eiswasser eingerührt und ausgeäthert. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Aus dem erhaltenen öligen Rückstand erhält man nach Chromatographie und Umkristallisieren aus Hexan 19-Nor-testosteron-äthyläther vom Schmelzpunkt 116,5 bis 118,5°C. Absorption im ultravioletten Licht: 8240 = 16670.
Beispiel 5 In etwa 150 ccm flüssiges Ammoniak werden 0,69 g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung werden 1,79g 4 5-Androsten-3ß,17ß-diol in 100 ccm Tetrahydrofuran unter Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden wird eine Lösung von 2,5 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach weiteren 2 Stunden gießt man auf Eis und säuert mit Essigsäure an. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und neutral gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselsäuregel (mit 10 °/o Wasser) und Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan erhält man 3ß,17ß-Dimethoxy-ds-androsten vom F. = 136 bis 137,5°C. Als Nebenprodukt erhält man ein Gemisch der beiden Monomethyläther. (Nach Oppenauer-Oxydation und anschließender Chromatographie erhält man daraus die bereits bekannten Methyläther von Dehydroepiandrosteron bzw. von Testosteron vom F. 140,5 bis 142,5°C bzw. 127 bis 128'C.) Beispiel 6 In etwa 250 bis 300 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einiger Ferrisalzkristalle 1,38 g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung läßt man eine Lösung von 6,65 g Testosteronäthylenketal in 200 ccm Tetrahydrofuran unter Rühren zutropfen. Nach 16 Stunden werden 5 ccm Methyljodid, welche in 20 ccm Tetrahydrofuran gelöst sind, zugegeben. Nach weiteren 5 Stunden gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, säuert mit Essigsäure an, filtriert das ausgeschiedene Reaktionsprodukt nach 1 bis 2stündigem Stehen ab und wäscht neutral. Zur Abspaltung der Äthylenketalgruppe wird das Rohprodukt mit 200 ccm Methanol, 14 ccm Wasser und 7 g Oxalsäure 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der freigesetzte Testosteronmethyläther mit Eiswasser gefällt, abfiltriert und gewaschen. Laut Methoxylbestimmung im Rohprodukt ist etwa 97°/jge Verätherung eingetreten. Zur Reinigung wird der Rohäther über Aluminiumoxyd fraktioniert filtriert. Die Eindampfrückstände der Filtrate werden aus Hexan umkristallisiert. Der reine Testosteronmethyläther schmilzt dann bei 124,5 bis 126° C. Absorption im ultravioletten Licht: 8241 = 16470.
Beispiel 7 In 300 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz 60 mMol Kalium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 20 mMol Androstan-17ß-ol-3-onäthylenketal in 200 ccm Tetrahydrofuran zugegeben. Man läßt über Nacht im Kältebad weiterrühren und gibt dann 80 mMol Methyljodid in 20 ccm Tetrahydrofuran zu. Nach 5 Stunden wird die Reaktion abgebrochen. Man gießt das Reaktionsgut auf Eis. Nach schwachem Ansäuern mit Essigsäure wird das ausgeschiedene Umsetzungsprodukt abfiltriert und gewaschen. Die Äthylenketalabspaltung wird analog Beispie16 vorgenommen. Die Methoxylbestimmung im Rohprodukt spricht für eine nahezu vollständige Verätherung. Zur Reinigung wird wie oben (Beispiel 6) verfahren. Der reine Androstan-17ß-ol-3-on-methyläther schmilzt bei 119 bis 120° C (aus Hexan).
Beispiel 8 10 mMol Testan-17ß-ol-3-on-äthylenketal werden analog Beispie17 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach fraktionierter Filtration über Aluminiumoxyd (Brockmann) werden 70°/o und mehr der Theorie 17ß-Methoxy-testan-3-on erhalten. Die analysenreine Verbindung schmilzt bei 89 bis 90,5° C (Pentan).
Beispiel 9 Unter analogen Bedingungen, wie im Beispie17 beschrieben, erhält man aus Dehydroepiandrosteronäthylenketal Dehydroepiandrosteronmethyläther. Rohausbeute 94°/a der Theorie (aus der Methoxylbestimmung errechnet). Der reine Methyläther schmilzt bei 139 bis 140,5° C (Hexan).
Beispiel 10 1-Methyl-d 1-androsten-17ß-ol-3-on wird analog Beispie17 über das Äthylenketal in den Methyläther übergeführt. Das Rohprodukt, aus dessen Methoxylgehalt sich eine 65 °/oige Verätherung errechnet, wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt. Das reine 1-Methyl-17ß-methoxy-d 1-androsten-3-on schmilzt bei 132 bis 133°C. Absorption im ultravioletten Licht: e240 = 13100.
Beispiel 11 In 130 ccm flüssiges Ammoniak werden etwa l g Kalium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 2,47g d b-Pregnen-3ß-ol in 100 ccm Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Nach 15stündigem Durchrühren im Kältebad werden 2,04 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiteren 5 Stunden wird die Reaktionsflüssigkeit auf Eis gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und neutral gewaschen. Nach Chromatographie an Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Pentan schmilzt das reine 3ß-MethoxydLpregnen bei 126 bis 127° C. Absorption im ultravioletten Licht: E" = 2610.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Alkyläthern sekundärer Steroidalkohole der Androstan-, Östran und Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man die genannten Alkohole durch Einbringen in eine, zweckmäßig in Gegenwart einer Spur Ferrisalz bereitete Alkalimetall-Lösung in flüssigem Ammoniak in das entsprechende Alkoholat überführt und letzteres dann anschließend mit einem entsprechenden Alkylhalogenid umsetzt, wobei man sowohl das Alkalimetall als auch das Alkylhalogenid in molarem Überschuß anwendet und die Reaktionszeit gegenüber den zur Herstellung von Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole erforderlichen zweckentsprechend verlängert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im Molekül des Ausgangsstoffes vorhandene reaktionsfähige Gruppen, insbesondere Ketogruppen, in bekannter Weise durch intermediäre Überführung in reaktionsträgere funktionelle Derivate gegen unerwünschte Einwirkung des Alkylierungsmittels schützt oder daß man derartige Gruppen, wo ihre Anwesenheit im Endprodukt gewünscht wird, erst nach der Alkylierung, nämlich durch anschließende Umwandlung anderer, bekanntermaßen leicht in die letztlich gewünschten abwandelbarer Gruppen in das Steroidmolekül einführt.