DE1108222B - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenylaethyl-tetrahydroisochinolin-verbindungen und deren Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

H 37243 IVb/12ρ

ANMELDETAG: 22. AU G U S T 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 8. JUNI 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 - Phenyläthyl- tetrahydroisochinolinverbindungen der allgemeinen Formel

CHoO-

CH

N-CH,

CH-Ro

CH₂

in welcher R₁ Fluor, Chlor oder Brom, R₂ Wasserstoff oder einen geradlinigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und die unbestimmte Stellung der Reste R₁ bedeutet, daß sie eine beliebige Stellung im Benzolring haben können, sowie von Salzen dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man l-Alkanoyl-2-(ß-acylamino-äthyl)-4,5-dimethoxybenzol mit einem halogensubstituierten Benzaldehyd kondensiert, das gebildete Styrylketon zum entsprechenden 3,4-Dihydroisochmolinderivat cyclisiert, dieses reduziert, das entstandene substituierte 1-Phenäthyl-l^^^-tetrahydroisochinolin am Stickstoffatom methyliert und das N-Methylderivat gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Die als Ausgangsverbindungen benötigten Acetophenonabkömmlinge können nach den Angaben in der deutschen Patentschrift 1088986 hergestellt werden.

In der ersten Reaktionsstufe wird ein 1-Alkanoyl-2-(ß-acylamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-benzol mit einem halogensubstituierten Benzaldehyd kondensiert. Als Kondensationsmittel verwendet man zweckmäßig ein alkalisches Mittel, z. B. Alkaliamid, Alkalialkoholat oder wäßriges Alkalihydroxyd. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, vorteilhaft in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, oder einem niederen Alkohol, wie Methanol, durchgeführt. Die gebildeten substituierten Styrylketone sind meist gut kristallisierende Verbindungen.

In der nächsten Verfahrensstufe werden die Styrylketone zu den entsprechenden, substituierten 1-Styryl-3,4-dihydroisochinolinen cyclisiert. Dabei wird der am Stickstoffatom befindliche Acylrest abgespalten und das intermediär entstehende substituierte Styryl-[2-(^-amino-äthyl)-phenyl]-keton unter Wasserabspaltung zum Ring geschlossen. Die Cyclisierung wird durch Behandlung mit einem sauren Mittel, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, durchgeführt. Geeignete Cyclisierungsmittel sind z. B.

Verfahren zur Herstellung

von l-Phenyläthyl-tetrahydroisochinolin-

verbindungen und deren Salzen

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 4. September 1958

Dr. Hedwig Besendorf, Basel,

Dr. Arnold Brossi, Riehen,

und Dr. Otto Schnider, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

Lösungen von Mineralsäuren oder Phosphoroxychlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man die Styrylketone mit verdünnter Salzsäure in Gegenwart von Essigsäure unter Rückfluß kocht. Meist kristallisierten die mineralsauren Salze der l-Styryl-3,4-dihydroisochinoHne schon beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus. Andernfalls kann man durch Aufkochen des Niederschlags mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, die Kristallisation erreichen. Zur Gewinnung von reinen, kristallinen l-Styryl-3,4-dihydroisochinolinen braucht man nicht von kristallisierten Styrylketonen auszugehen; man kann unmittelbar die die Styrylketone enthaltende Lösung verwenden, wobei man durch Ansäuern und anschließendes Kochen unmittelbar zu den kristallinen l-Styryl-3,4-dihydroisochinolinen gelangt.

Die entsprechenden substituierten 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline werden durch Hydrierung der mineralsauren Salze der l-Styryl-3,4-dihydroisochinolinverbindungen bei Raumtemperatur und dem herrschenden Atmosphärendruck in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B.

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eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, hergestellt. Werden «-alkylierte l-Styryl-3,4-dihydroisochinoline zu den entsprechenden a-alkylierten 1-Phenäthyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinen reduziert, so entsteht dabei ein zweites Asymmetriezentrum. Es sind somit zwei stereoisomere Racemate möglich, deren Auftrennung erforderlichenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie geschehen kann.

In der letzten Reaktionsstufe werden die substituierten l-Phenäthyl-l^S^-tetrahydroisochinolinverbindungen am sekundären Stickstoffatom methyliert. Eine zweckmäßige Ausführungsform der Methylierung besteht darin, daß man die substituierten 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline als freie Basen mit wäßriger Formaldehydlösung behandelt und anschließend katalytisch, z. B. unter Verwendung von Raney-Nickel, mit Wasserstoff im neutralen oder sauren Medium hydriert.

Die erhaltenen substituierten l-Phenäthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline sind basische, meist kristalline Verbindungen, die mit den gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Halogenwasserstoffsäuren, und mit den gebräuchlichen organischen Säuren, wie Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, kristalline wasserlösliche Salze bilden.

Sowohl die Basen als auch deren Salze besitzen wertvolle analgetische und spasmolytische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.

Beispiel 1

81 g 2-(_jß-Acetylamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und 42 g p-Chlorbenzaldehyd werden in 250 ecm Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit 30 ecm 3n-Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von Wasser zur Lösung bis zur Trübung läßt man sie etwa 30 Minuten stehen. Nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 105 g 2-(ß-Acetylamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-(4'-chlorbenzyliden)-acetophenon vom Schmelzpunkt 155 ⁰C. Die Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol liegen bei 226 und 308 mn. (Der Extinktionskoeffizient ε ist 15800 und 25100.) In analoger Weise wurden hergestellt:

2-(j5-AcetyIamino - äthyl) - 4,5- dimethoxy-(2'- chlorbenzyliden)-acetophenon vom Schmelzpunkt 132° C; Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol bei 222 und 284ηιμ (ε = 14500 und 17900);

2-((3-Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-(3',4'-dichlorbenzyliden)-acetophenon vom Schmelzpunkt 160° C; Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol bei 234 und 299 ΐημ (ε = 16000 und 20400);

2-(ß - Acetamino - äthyl)- 4,5- dimethoxy-(3'-chlorbenzyliden)-acetophenon vom Schmelzpunkt 135° C; Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol bei 232 und 294 ιημ (ε = 11100 und 15000);

2-(^-Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-(2',4'-dichlorbenzyliden)-acetophenon vom Schmelzpunkt 150° C; Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol bei 242 und 319 ηιμ (ε = 12100 und 14600).

Man löst 105 g2-(j8-Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-(4'-chlor-benzyliden)-acetophenon in 100 ecm Eisessig, gibt 720 ecm 20%ige volumen- ? gewichts- ? wäßrige Salzsäure zu und kocht 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgenutscht, getrocknet und anschließend aus einem Gemisch Methanol und Äther, das 90% Methanol enthält, umgelöst. Man erhält 95 g goldgelbe Kristalle von l-(4'-Chlorstyryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 196° C. Die Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol liegen bei 236 und 340 πιμ (ε = 15600 und 17000).

In analoger Weise wurden hergestellt:

1 - (2' -Chlor- styryl) - 6,7-dimethoxy -3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200° C; Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol 241 und 331 πιμ (ε = 10100 und 17000);

isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 160 bis 162° C; Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol bei 240 und 335 ΐημ (ε = 13 700 und 18 700);

1 -(3'-chlor - styryl) - 6,7-dimethoxy - 3,4 - dihydro - isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200° C; UltraviolettabsorptionsmaximuminÄthanolbei325m_Au. (ε = 17000);

l-(2',4'-Dichlor-styryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216° C; Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol bei 242 und 319 πιμ (ε = 12100 und 14600).

Man löst 95 g l-(4'-Chlor-styryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid in 3500 ecm 80-volumprozentigem wäßrigem Methanol und hydriert in Gegenwart von 500 mg Platinoxyd. Es wird die für 2 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingeengt und mit Aceton aufgekocht. Man erhält 72 g l-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-1, 2, 3, 4 - tetrahydroisochinolin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 238° C. Das Ultraviolettabsorptionsmaximum in Äthanol liegt bei 283 πιμ (ε = 3 800). Die aus der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids durch Zugabe von Sodalösung freigesetzte Base kristallisiert nach einigem Stehen. Sie schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei 69 bis 70° C.

In analoger Weise wurden hergestellt:

1 - (2'- Chlor-phenäthyl) - öj-dimethoxy-l^^^-tetrahydroisochinolinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 189° C;

1 -(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 230° C;

hydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 203 bis 205° C;

l-(2',4'-Dichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 250° C;

l-(4'-Brom-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 233 bis 235° C;

l-(4'-Fluor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 bis 229° C;

60 g l-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin werden in 250 ecm Methanol gelöst und mit 20 ecm einer 38gewichtsprozentigen wäßrigen Formaldehydlösung versetzt. Nach 2stündigem Stehen der Lösung bei Raumtemperatur wird sie unter Zusatz von 10 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Es werden 7500 N-ccm Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingeengt und der kristalline Rückstand aus Methanol—Wasser umgelöst. Man erhält 54 g l-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als farblose Blättchen, die bei 110 bis 111° C schmelzen. Das in Acetonlösung der Base durch Versetzen mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert nach der Zugabe von Äther; Schmelzpunkt 105_bis 106⁰C; die Ultraviolettabsorptionsmaxima in Äthanol liegen bei 283 und 287 τημ (ε = 3830). Schmelzpunkt des Pikrates 151⁰C.

In analoger Weise wurden hergestellt:

l-(2'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-l,2, S^-tetrahydroisochinolin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 164° C;

l-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 94⁰C; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 120⁰C;

l-(3'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-l,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 112⁰C;

l-(2',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 108⁰C;

1 -(4'-Brom-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 116°C;

1 -(4'-Fluor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 127 bis 129⁰C; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 109⁰C.

Beispiel 2

7,2 g des nach Beispiel 1 hergestellten l-(4'-Chlorstyryl) - 6,7 - dimethoxy - 3,4 - dihydroisochinolin - hydro chlorids werden in 300 ecm 90%igem wäßrigem Methanol in der Wärme gelöst und dann anteilweise mit insgesamt 2 g Natriumborhydrid versetzt. Die anfänglich orangerote Lösung wird entfärbt. Nach ihrem Einengen wird sie mit Wasser versetzt und stehengelassen. Die so erhaltene kristalline Base wird aus Methanol—Wasser umgelöst. Man erhält 4,5 g l-(4'-Chlor-styryl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 144° C. Das aus der Acetonlösung der Base durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert nach der Zugabe von Äther; Schmelzpunkt 243⁰C. Das Ultraviolettabsorptionsmaximum der Base in Äthanol liegt bei 260 ηιμ (e = 29000).

Die katalytisch^ Hydrierung der Base oder des Hydrochlorids liefert das im Beispiel 1 beschriebene l-^'-Chlor-phenäthyty-oJ-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Beispiel 3

40 g 2-(/3-Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-propiophenon werden nach Beispiel 1 mit 20 g p-Chlorbenzaldehyd kondensiert. Man erhält in quantitativer Ausbeute 2 - (ß - Acetamino - äthyl) - 4,5 - dimethoxy a-(4'-chlor-benzyliden)-propiophenon vom Schmelzpunkt 126° C. Dessen Cyclierung in einem Essigsäure-Salzsäure-Gemisch nach Beispiel 1 ergibt l-(4'-Chlora-methyl-styryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin als öliges Hydrochlorid, welches nach Beispiel 1 in alkoholischer Lösung katalytisch hydriert wird, wobei man das l-(4'-Chlor-«-methyl-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhält. Wird die wäßrige Lösung des Hydrochlorids alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Benzol aufgenommen, so erhält man nach Verdampfen des Benzols und Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropyl- 6g äther eines der beiden möglichen Racemate vom Schmelzpunkt 138° C. Das aus der Acetonlösung der Base durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas bereitete Hydrochlorid schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol—Äther bei 203 bis 204⁰C. Die Methylierung des sekundären Amins nach Beispiel 1 liefert l-(4'-Chlora-methyl-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin als eines der beiden möglichen Racemate. Schmelzpunkt des Hydrobromides: 194⁰C. Das Ultraviolettabsorptionsmaximum in Äthanol liegt bei 283 πιμ (ε = 3830).

Das als Ausgangsmaterial benötigte Propiophenon kann wie folgt hergestellt werden:

21 g l-Äthyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin (E. Späth et al., Monatshefte der Chemie, 51. [1929], S. 199) werden in 50 ecm absolutem Pyridin gelöst. Dazugibt man 25 ecm Essigsäureanhydrid und erwärmt das Gemisch während einer Stunde auf dem Wasserbade. Nach dem Einengen der Lösung kristallisiert l-Äthyüden^-acetyl-o^-dimethoxy-l^S^-tetrahydroisochinolin aus, welches aus Essigester—Petroläther umgelöst wird (Schmelzpunkt 99⁰C). Das erhaltene Produkt wird nun in 100 ecm 3 η-Salzsäure unter leichtem Erwärmen gelöst. Hernach setzt man gesättigte Sodalösung zu bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion, wobei 2-(_Jö-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy-propiophenon ausfällt, welches nach Filtrieren, Trocknen und Umlösen aus Essigester—Petroläther bei 118⁰C schmilzt.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:
   1. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyläthyltetrahydroisochinolinverbindungen der allgemeinen Formel

   CH₅O —
   CH₃O-'

   ,N-CH,

   CH-R₂

   und deren Salzen, in welcher R₁ Fluor, Chlor oder Brom, R₂ Wasserstoff oder einen geradlinigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und die unbestimmte Stellung der Reste R₁ bedeutet, daß diese eine beliebige Stellung im Benzolring haben können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Alkanoyl-2-((S-acylamino-äthyl)-4,5-dimethoxybenzol mit einem halogensubstituierten Benzaldehyd kondensiert, das gebildete Styrylketon in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln zur 3,4-Dihydroisochinolinverbindung cyclisiert, diese in an sich bekannter Weise reduziert, das entstandene substituierte l-Phenyläthyl-l^^^-tetrahydroisochinolin in an sich bekannter Weise am Stickstoffatom methyliert und die N-Methylverbindung erforderlichenfalls in ein Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das substituierte Styrylketon in Gegenwart einer Mineralsäure als Kondensationsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäure, cyclisiert.

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