DE1014545B - Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-, N-Alkenyl- oder N-Aralkyl-3-oxymorphinanen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff durch Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste substituierten 3-Oxymorphinanen. Diese Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, die je nach der Wahl des Substituenten und je nach ihrem optischen Aufbau verschieden sind.

Das neue Verfahren besteht darin, daß man einen Äther des l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolins in an sich bekannter Weise spaltet, das entstandene l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolin in bekannter Weise in seine optischen Antipoden trennt, diese mit Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogeniden in die2-Alkyl-, 2-Alkenyl- oder2-Aralkyl-l-(p-oxybenzyl)-1, 2, 3, 4, S, 6, 7, S-octahydroisochinoline bzw. deren Salze überführt und diese durch Erhitzen mit Säure ebenfalls *5 in an sich bekannter Weise cyclisiert.

Die Herstellung von 3-Oxymorphinanen aus beispielsweise hydrierten Isochinolinäthern ist zwar schon zum Beispiel aus der deutschen Patentanmeldung F 8232 IVc/12p (Patent 904176) bekannt, und auch die einzelnen Stufen des Verfahrens erfolgen nach an sich bekannten Methoden (vergleiche z. B. die Alkylierung und Aralkylierung von Isochinolinen einerseits und den Ringschluß zu den Morphinanen andererseits [deutsches Patent 904 176]). Weiter wurde schon in dem deutschen Patent 933 628 darauf hingewiesen, daß es vorteilhaft sei, eine Trennung der Racemate nicht erst beim Endprodukt, sondern bereits in einer Vorstufe des Verfahrens durchzuführen; überraschenderweise scheiterten aber alle Versuche zur optischen Aufspaltung des l-(p-Methoxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolins. Trotz der Durchführung des Versuches nach den in den Absätzen 2 und 3 des nachstehenden Beispiels 1 beschriebenen Angaben war es nicht möglich, ein anderes Produkt als eine Base mit dem optischen Drehwert [d]n = 0 zu erhalten. Dagegen wurde gefunden, daß sich das l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolin unterden gleichen Bedingungen leicht in seine optischen Antipoden spalten läßt. Man erhält sowohl die rechts- wie auch die linksdrehende Verbindung in je etwa 80%iger Ausbeute. Mit dem vorliegenden Verfahren wurde nun ein Weg gefunden, der die optische Aufspaltung in einer Frühstufe der Herstellung von 3-Oxymorphinanen und zugleich die Herstellung von optisch aktiven Morphinanen ermöglicht, die nach den bisher bekannten Verfahren nicht oder nur schwer zugänglich waren.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Äther des l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolins können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Cyclohexen-(l)-yl-äthylamin mit an der Oxygruppe verätherter p-Oxyphenylessigsäure, Cyclisierung des entstandenen Amids zum entsprechend verätherten l-(p-0xybenzyl)-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroisochinolin und Hydrierung zur entsprechenden Octahydroverbindung gewonnen werden.

Verfahren

zur Herstellung von N-Alkyl-, N-Alkenyl- oder N-Aralkyl-3-oxymorphinanen

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 12. November 1953

Dr. Joseph Hellerbach und Dr. Otto Schneider,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

Die Spaltung der Äthergruppe erfolgt durch Erwärmen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure in Eisessig, durch Erwärmen mit Pyridinhydrochlorid oder 2-Methyl-5-äthylpyridinhydrochlorid, durch Behandlung mit methanolischer Kalilauge unter Druck bei erhöhter Temperatur oder im Falle eines Benzyläthers durch Hydrierung.

Um die N-substituierten 3-Oxymorphinane in ihren optisch aktiven Formen zu gewinnen, führt man das !-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolin vor dessen Umsetzung mit den Alkyl-, Alkenyl- bzw. Aralkylhalogeniden in den erwünschten optischen Antipoden über.. Dies kann in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise d-Weinsäure, erfolgen. Zu diesem Zweck versetzt man das (p-Oxybenzyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolin, vorteilhafterweise in Methanol, mit der äquimolekularen Menge von d-Weinsäure, worauf zunächst das rechtsdrehende l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolintartrat .auskristallisiert. Der linksdrehende Antipode kann durch Einengen der Mutterlaugen und Kristallisation des Rückstandes aus Wasser als Tartrat gewonnen werden. Die optisch aktiven Tartrate werden durch Behandlung mit verdünnten Alkalien, z. B. mit verdünntem Ammoniak, in die entsprechenden aktiven Basen übergeführt.

Alsdann werden die optisch aktiven l-(p-Oxybenzyl)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinoline durch Um-

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Setzung mit Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogeniden in Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß gekocht, wobei die am Stickstoff entsprechend substituierten, optisch das bsi der Kondensation abgespaltene Wasser mit einem aktiven l-(p-Oxybeazyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroiso- Wasserabscheider dem Reaktionsgemisch entzogen wird, chinoline umgewandelt. Bsim Erwärmen dieser Verbin- Nachdem 18 Raumteile Wasser abgespalten worden sind, düngen mit Säuren, z. B. mit Phosphorsäure oder Brom- 5 entfernt nun das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum wasserstoffsäure, gewinnt man die am Stickstoff substi- und kristallisiert den Rückstand aus Isopropylalkohol. tuierten, optisch aktiven 3-Oxymorphinane. Diese Ver- Das gewonnene p-Bsnzyl-oxy-phenylessigsäure-fcyclobindungen reagieren basisch und bilden mit Säuren, wie h3xen-(l)-yl-äthyl]-amid vom S;hmslzpunkt 103' erhitzt Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure man zusammen mit 184 Gswichtsteilen Phosphoroxy- oder Weinsäure, wasserlösliche Salze. Sie besitzen wart- io chlorid in 1400 Raumteilen absolutem Bsnzol 2 Stunden volle therapeutische Eigenschaften und können je nach auf 80°. Nach dam Abkühlen wird die benzolische Lösung dem Substituenten am Stickstoff und je nach dem op- 2 Stunden mit Eiswasser geschüttelt und die wäßrige tischen Aufbau als Zwischenprodukte Schmsrzlinderungs- Lösung nachher unter Eiskühlung vorsichtig mit konzenmittel, Mittel gegen Rheumatismus, Hustenmittel odsr trierter Natronlauge gegenüber Phsnolphthalein alkalisch zur Bekämpfung der unerwünschten Nebenwirkungen der 15 gemacht. Man nimmt die abgeschiedene Base in Äther zentral angreifendsn Schmsrzlinderungsmittel verwendet auf, wäscht den Äther mit Wasser neutral, trocknet ihn werden. mit Natriumsulfat und dampft den Äther ab. Der Rück-Ein bedeutungsvoller Vorteil des neuen Verfahrens liegt stand wird darauf in der sechsfachen Menge Methanol darin, daß es die Spaltung in die optischen Antipoden gelöst und in Gegenwart von 150 Gewichtsteilen Raneyin einer Frühstufe der Morphinanherstellung durch- 20 Nickel mit Wasserstoff hydriert, worauf nach Aufnahme zuführen ermöglicht. Wenn man nämlich nach dem der für 1 Mol berechneten Wasserstoffmenge die Hybisher bekannten Verfahren die Racematspaltung erst drierung zum Stillstand kommt. Man trennt die methadurchführt, wenn das Morphingerüst gebildet worden ist, nolische Lösung des gebildeten l-(p-Benzyloxybenzyl)-schleppt man den unerwünschten optischen Antipoden 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 - octahydroisochinolins durch Abbis zum Schlüsse mit, um ihn dann als nicht verwertbar 25 nutschen vom Raney-Nickel, setzt nun 5°/_oige Palladiumverwerfen zu müssen, wodurch die Wirtschaftlichkeit des kohle zu und hydriert wieder mit Wasserstoff, wodurch Verfahrens ungünstig beeinflußt wird. Überdies ist der ein weiteres Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Das unerwünschte Antipode ein Abfallprodukt, da ein optisch nach Toluol riechende Hydrierungsprodukt stellt, nach aktives Morphinan nicht racemisiert werden kann. Bsim dem Abtrennen vom Katalysator und der Entfernung neuen Verfahren dagegen kann der unerwünschte Anti- 30 des Methanols und Toluols, ein hellgelb gefärbtes zähes pode frühzeitig, nämlich als Isochinolin, abgetrennt und Öl dar, das nach dem Anreiben mit Aceton kristallisiert, durch Racemisierung der Verarbeitung zur gewünschten Das entstandene l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-Verbindung wieder zugänglich gemacht werden. Bei octahydroisochinolin schmilzt bei 152 bis 154°; dasHydrovielen der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen be- chlorid, aus Wasser umkristallisiert, bei 209 bis 211°; stimmt der optische Aufbau ausschlaggebend die pharma- 35 Ausbeute 50 ⁰Z₀.

kologischen Eigenschaften der Verfahrenserzeugnisse; so 243 Gewichtsteile des l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6,7, sind z. B. (—)-3-Oxy-N-msthylmorphinan und dessen S-octahydroisochinolins werden in 1950 Raumteilen Meniedere Alkyläther stark schmerzlindernd wirksam, thanol gelöst und auf 0^c abgekühlt. Diese Lösung verwährend die entsprechenden (-(-^-Verbindungen anti- setzt man mit einer eiskalten Lösung von 150 Gewichtsrheumatische bzw. hustenlindernde Eigenschaften be- 40 teilen d-Weinsäure in 1200 Raumteilen Methanol und läßt sitzen. die Mischung 72 Stunden bei O³ stehsn. Das auskristalli-Ferner gestattet die Erfindung in verhältnismäßig ein- sierte rechtsdrehsnde l-(p-Oxybsnzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-iacher Weiss die Herstellung von Morphinanderivaten mit octahydroisochinolin-tartrat wird von der methanolischen verschiedenen Stickstoffsubstituenten; man muß lediglich Lösung möglichst vollständig abgetrennt und mit kaltem ein entsprechendes Halogenid benutzen; so führen 45 Methanol gewaschen. Bsim Einengen des methanolischen Alkylierungsmittel zu den N-Alkyl- (z. B. N-Methyl) Filtrates im Wasserstrahlvakuum auf etwa 1500 Raummorphinanen. Verwendet man als Aralkylhalogenid ein teile, Animpfen mit dem eben gewonnenen (+)-Tartrat Bsnzylhalogenid, so gelangt man zum 3-Oxy-N-bsnzyl- und Stehenlassen bsi 0° kristallisiert der Rest des (-J-)-Tarmorphinan, aus welchem durch hydrierende Abspaltung trats, Ausbeute 90°/₀.

■der Benzylgrupps das bisher schwer zugängliche 3-Oxy- 50 Aus absolutem Alkohol umkristallisiert, schmilzt das

morphinan leicht und in guter Ausbeute gewonnen werden (4-)-l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochi-

kann; da sich 3-Oxymorphinan leicht in N-Substitutions- nolin-tartrat bei 200°; [a]² _D ⁾⁰ = + 104° ±2° (c = 1 in

produkte, welche zum großen Teil wichtige pharma- Methanol); es bildet farblose, feine, in Wasser und

kologische Eigenschaften besitzen, überführen läßt, hat Methanol lösliche Nadeln. Durch Zugabe von ver-

•das nach dem vorliegenden Verfahren erhältliche 3-Oxy- 55 dünntem Ammoniak zur wäßrigen Lösung des Tartrates

N-benzylmorphinan die Bedeutung einer Schlüssel- wird das (-(-)-l-(p-Oxybenzyl-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octa-

verbindung. Mit Phenyläthylhalogenid entsteht das bis- hydroisochinolin gewonnen, das, aus Aceton umkristalli-

her unbekannte3-Oxy-N-(phenyläthyl)-morphinan. Ver- siert, bei 162 bis 164° schmilzt; [a]£° = + 164,5° ±2°

wendet man als Alkenylhalogenid ein Allylhalogenid, so (c = 1 in Methanol). Die Base kristallisiert in langen

gelangt man erfmdungsgemäß zu dem bisher nur auf 60 flachen Nadeln, die verhältnismäßig leicht in Methanol ;

umständlichem Wege zugänglichen 3-Oxy-N-allylmor- und Chloroform, schwer in Aceton, Äther und Benzol

phinan, das die atemlähmende Wirkung von Morphin und löslich sind; Ausbeute 95 ⁰Z₀.

von anderen zentralwirkenden Schmerzlinderungsmitteln Das nach dem Abtrennen des (-f-)-Tartrats verbleibende

aufhebt. Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der

Beispiel 1 ^6s Rückstand in 800 Raumteilen heißem Wasser gelöst.

Nach dem Abkühlen setzt sofort die Kristallisation des

232 Gewichtsteile p-Benzyloxy-phenylessigsäure werden (—)-Tartrates ein. Aus absolutem Alkohol umgelöst,

in 4000 Raumteilen Xylol aufgeschlämmt und unter schmilzt das (—)-l-(p-Oxybenzyl)-l,2,3, 4, 5, 6, 7, 8-octa-

Kühlung mit 125 Gewichtsteilen Cyclohexen-(l)-yl-äthyl- hydroisochinolin — tartrat bei 217 bis 218°; [a]|¹⁰ = ;

amin (schweizerische Patentschrift 280 674) versetzt. Das 70 —93,5° ±2° (c = 1 in Methanol). Die durch Zusatz von

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verdünntem Ammoniak gewonnene (—)-Base zeigt die 218°. Aus der wäßrigen Lösung des Oxalats wird die Base

gleiche Drehung mit (—)-Vorzeichen und den gleichen durch Zusatz von verdünntem Ammoniak gewonnen; sie

Schmelzpunkt wie die (+)-Base. schmilzt aus Aceton umkristallisiert bei 152 bis 154°; das

243 Gewichtsteile (+)-l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, Hydrochlorid bei 209 bis 211°. (Das Pyridinhydrochlorid 7, 8-octahydroisochinolin werden in 2400 Raumteilen 5 kann bei der Anwendung der gleichen Gewichtsmengen

wasserfreiem Benzol mit 152 Gewichtsteilen pulverisier- und Bedingungen durch 2-Methyl-5-äthyl-pyridinhydro-

tem, wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren in chlorid ersetzt werden.) Das entstandene l-(p-Oxybenzyl)-

Stickstoffatmosphäre auf 40° erwärmt (Badtemperatur). 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin wird sodann wie

Bei dieser Temperatur läßt man langsam 156 Gewichtsteile im Beispiel 1 in das (—)-3-Oxy-N-methylmorphinan über-

Methyljodid zutropfen und rührt die Mischung anschlie- io geführt. Die Gesamtausbeute über 5 Stufen beträgt etwa

ßend weitere 4 Stunden. Zu dem noch warmen Reaktions- 15 bis 25 %.

produkt tropft man dann Wasser zu, bis die anorganischen Beismel 3
Salze gelöst sind, und wäscht die Benzollösung mit Wasser.

Nach dem Entfernen des Benzols durch Destillation wird 257 Gewichtsteile l-(p-Methoxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, der Rückstand in Aceton gelöst und unter Eiskühlung 15 7, 8-octahydroisochinolin werden zusammen mit einer mit wäßriger, gleichbleibend siedender Bromwasserstoff- Lösung von 514 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in säure bis zur kongosauren Reaktion angesäuert. Das aus- 1650 Raumteilen Methanol 5 Stunden auf etwa 200° im fallende (—)-l-(p-Oxybenzyl)-2-methyl-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, Druckgefäß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf 8-octahydroisochinolin-hydrobromid schmilzt nach dem mit 1600 Raumteilen Wasser verdünnt und das Methanol Umkristallisieren aus Alkohol—Äther bei 219 bis 220°; 20 im Wasserstrahlvakuum bei 50° abdestilliert. Man sättigt [a]%^so = 22,0° ±2° (c = 1 in Methanol); Ausbeute 90%. nun die eisgekühlte, klare, wäßrige Lösung mit gasförmi-Zu derselben Verbindung gelangt man durch Umsetzung gem Kohlendioxyd, wodurch das l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, des (+)-l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroiso- 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin allmählich ausgeschieden chinoline mit Formaldehyd und nachfolgende katalytische wird. Diese Base wird in Äther aufgenommen, die Äther-Hydrierung. 25 lösung mit Wasser gewaschen und nach dem Abdestillieren

Man schlämmt das (—)-l-(p-Oxybenzyl)-2-methyl- des Äthers der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin-hydrobrornid in Das reine (p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroiso-

Wasser auf und nimmt die nachZugabe von 3n-Ammoniak chinolin schmilzt bei 152 bis 154°, das Hydrochlorid bei

abgeschiedene Base in Äther auf. Nach dem Trocknen 209 bis 211°. Es wird wie im Beispiel 1 in das (—)-3-Oxy-

und Entfernen des Äthers durch Destillation wird der 30 N-methylmorphinan übergeführt. Die Gesamtausbeute

Rückstand mit der fünffachen Menge 100%iger Phosphor- über 5 Stufen beträgt 15 bis 25 %.

säure 72 Stunden auf 130° erhitzt. Man kühlt dann das .

Reaktionsgemisch auf 100° ab, fügt 1000 Raumteilen 3n- Beispiel 4

Salzsäure zu und erhitzt es eine weitere Stunde auf 130° Das nach dem Beispiel 1 erhältliche (—)-l-(p-Oxy-(Badtemperatur). Das Gemisch wird nun in Wasser ge- 35 benzyl)-!, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin vom gössen und unter Eiskühlung mit konzentriertem Ammo- Schmelzpunkt 162 bis 164°, [a]f° = —164,5° ±2° (c = 1 niak gegenüber Phenolphthalein schwach alkalisch ge- in Methanol) wird mit Methyljodid und Kaliumcarbonat macht. Die abgeschiedene Base nimmt man in Äther auf nach den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen in das und wäscht diesen mit Wasser. Nach der Entfernung des (+)-l-(p-Oxybenzyl)-2-methyl-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahy-Äthers durch Destillation wird der Rückstand mit der 40 droisochinolin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 219 bis äquivalenten Menge d-Weinsäure in Wasser versetzt. Das 220°, [af_D"° = +22,0° ± 2° (c = 1 in Methanol) übergebildete (—)-3-Oxy-N-methylmorphinan-tartrat kristal- geführt.

lisiert mit 2 Mol Wasser und schmilzt bei 114 bis 115°; Dieses rechtsdrehende Hydrobromid wird nach den für

Md³⁰ = —13,8° (c = 3 in Wasser); Ausbeute 55%. Das den (—)-Antipoden im Beispiel 1 beschriebenen Bedin-

kristallwasserfreie Tartrat schmilzt bei 205 bis 208° und 45 gungen zum (+)-3-Oxy-N-methylmorphinan cyclisiert.

die daraus mit Ammoniak hergestellte freie Base bei 198 Dessen rechtsdrehendes, weinsaures Salz enthält 1 Mol

bis 199°; [a]|°° = —56,0° (c = 3 in Alkohol). Kristallwasser und schmilzt bei 183 bis 185°; [af_D°^a =

Für die Herstellung des Ausgangsstoffes wird im Rah- +34,6° (c = 3 in Wasser). Die freie (+)-3-Oxy-N-methyl-

men der Erfindung Schutz nicht begehrt. morphinanbase schmilzt bei 198 bis 199° und zeigt eine

50 Drehung von [a]l°° = + 56,4° (c = 3 in Alkohol).

257 Gewichtsteile l-(p-Methoxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, Beispiel 5

7, 8-octahydroisochinolin (schweizerische Patentschrift 243 Gewichtsteile (+)-l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 280 674) werden zusammen mit der dreifachen Gewichts- 7, 8-octahydroisochinolin, dessen Herstellung im Beispiel 1 menge Pyridinhydrochlorid 7 Stunden auf 190° erhitzt. 55 beschrieben wird, werden in 2400 Raumteilen absolutem Man kühlt das Reaktionsgemisch auf etwa 100° ab und Benzol mit 152 Gewichtsteilen pulverisiertem, wasserversetzt es mit 200 Teilen Wasser; bei guter Kühlung und freiem Kaliumcarbonat unter Rühren in Stickstoffunter Rühren wird nun das Gemisch durch Zugabe von atmosphäre auf 80° erhitzt. Bei dieser Temperatur läßt konzentriertem Ammoniak gegenüber Phenolphthalein man langsam 132 Gewichtsteile Allylbromid zutropfen alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base mit Äther 60 und rührt anschließend die Mischung noch 4 Stunden, ausgezogen. Nach dem Waschen der Ätherlösung mit Zu dem noch warmen Reaktionsgemisch setzt man dann Wasser und Entfernen des Äthers destilliert man den tropfenweise Wasser zu, bis die Salze gelöst sind, und größten Teil des Pyridins im Wasserstrahlvakuum ab. wäscht die Benzollösung mit Wasser. Nach dem Entfernen Der Rückstand wird in 200 Raumteilen Alkohol gelöst des Benzols durch Destillation wird der Rückstand in und unter Kühlung mit 127 Gewichtsteilen Oxalsäure in 65 Aceton gelöst und unter Eiskühlung mit wäßriger, gleich-300 Raumteilen Alkohol versetzt; man läßt die Mischung bleibend siedender Bromwasserstoffsäure bis zur kongoüber Nacht bei 0° kristallisieren. Nach dem Abtrennen sauren Reaktion langsam angesäuert. Das gebildete der Mutterlauge wird das erhaltene racemische l-(p-Oxy- (—)-l-(p-Oxybenzyl)-2-allyl-l, 2, 3,4, 5,6, 7,8-octahydrobenzyl)-l, 2,3,4, 5,6,7,8-octahydroisochinolin-oxalat aus isochinolin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 224 bis 226° Wasser umkristallisiert; es hat den Schmelzpunkt 216 bis 70 kristallisiert sofort. Nach dem Umkristallisieren aus

Wasser schmilzt es bei 228 bis 229° (im evakuierten SchmelzpunktrÖhrchen); [α]² ₀ ^ίο = — 56,5° ±2° (c = 1 in Methanol); Ausbeute 88°/₀.

Man schlämmt das (—)-l-(p-Oxybenzyl)-2-allyl-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolin-hydrobromid in Wasser auf und nimmt die nach Zugabe von 3 n-Ammoniak abgeschiedene Base in Äther auf. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand mit der fünffachen Menge 100°/₀iger Phosphorsäure 72 Stunden

kohle in Methanol hydriert.] Beim 72stündigen Erhitzen der freien Base mit der dreifachen Gewichtsmenge 100 %-iger Phosphorsäure auf 130° wird diese zu (—)-3-0xy-N-propylmorphinan vom Schmelzpunkt 162 bis 167° 5 cyclisiert; das Hydrobromid schmilzt bei 195 bis 196° nach dem Umkristallisieren aus Wasser; [a]f° = — 44,7° ±2° (c = 2 in Wasser).

Aus dem nach dem Beispiel 1 erhältlichen (—)-l-(p-Oxybenzyl)-!, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin

Hydrobromid schmilzt bei 195 bis 196° nach dem Umkristallisieren aus Wasser; [et]²,⁰⁰ = +44,5° ±2° (c = 2 in Wasser).

Beispiel 7

valenten Menge d-Weinsäure kristallisiert aus Alkohol das in Wasser leicht lösliche (—)-Tartrat vom Schmelzpunkt 176 bis 177°; [a]f^so = — 39,16° (c = 1 in Mesa

auf 130° erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch dann io winnt man auf die für den (—)-Antipoden beschriebene auf 100° ab, fügt 1000 Raumteile 3n-Salzsäure zu Weise das (+)-l-(p-Oxybenzyl)-2-propyloctahydroisochi- und erhitzt es eine weitere Stunde auf 130° (Ölbad- nolin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 189 bis 191°; temperatur). Nun gießt man das Gemisch in Wasser ein [a]f° = + 39,4° ±2° (c = 1 in Methanol). Nach der und macht es unter Eiskühlung mit konzentriertem Überführung in die freie Base und 72stündigem Erhitzen Ammoniak gegenüber Phenolphthalein schwach alkalisch. 15 mit Phosphorsäure auf 130° erhält man das (+)-3-Oxy-Die abgeschiedene Base nimmt man in Äther auf und N-propylmorphinan vom Schmelzpunkt 162 bis 167°; das wäscht den Äther mit Wasser, verjagt diesen und verreibt
den Rückstand mit Aceton, wobei sofort das (—)-3-Oxy-N-aHylmorphinan kristallisiert; es hat den Schmelzpunkt
180 bis 182° und den Drehwert [a]%° = —88,9° (c == 3
in Methanol); Ausbeute 55 °/₀. Bei der Zugabe der äqui-

" 243 Gewichtsteile (+)-l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin, dessen Herstellung im Beispiel 1 beschrieben wird, werden in 2400 Raumteilen wasser-

nol); das Hydrobromid schmilzt bei 220 bis 221° und hat 35 freiem Benzol mit 152 Gewichtsteilen pulverisiertem, den Drehwert [α]²,⁰⁰ = — 58,8° ±2° (c = 2 in Wasser); wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren in Stickstoff-Ausbeute 87 °/₀. atmosphäre auf 80° erhitzt. Bei dieser Temperatur tropft Das (+)-3rOxy-N-allylmorphinan wird auf gleichem man langsam 139 Gewichtsteile Benzylchlorid zu und Wege hergestellt. Das nach dem Beispiel 1 erhältliche rührt die Mischung anschließend noch 4 Stunden. Zu der (—)-l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochi- 30 noch warmen Reaktionsmischung gibt man dann tropfennolin vom Schmelzpunkt 162 bis 164°, [α]"⁰ = —164,5° weise Wasser bis zur Lösung der Salze zu und wäscht die (c = 1 in Methanol), wird unter der Anwendung der für Benzollösung mit Wasser. Nach dem Abdampfen des den (—) -Antipoden bereits beschriebenen Mengen von Benzols wird der Rückstand in Aceton gelöst und unter Allylbromid und Kaliumcarbonat und unter den gleichen Eiskühlung mit wäßriger, gleichbleibend siedender Brom-Bedingungen in das (4-)-l-(p-Oxybenzyl)-2-allyl-l, 2, 3, 4, 35 wasserstoffsäure bis zur kongosauren Reaktion langsam 5,6,7, S-octahydroisochinolin-hydrobromid vom Schmelz- angesäuert. Nach dem Einengen wird das abgeschiedene punkt 228 bis 229° (im evakuierten Schmelzpunktröhr- (—)-l-(p-Oxybenzyl)-2-benzyl-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahychen) und dem Drehwert [ajf ° = +56,6° ± 2° (c = 1 in droisochinolin-hydrobromid aus Methyläthylketon umMethanol) übergeführt. kristallisiert. Es schmilzt bei 180 bis 181° und hat den Unter den für den (—)-Antipoden beschriebenen Bedin- 40 Drehwert [α]²/⁰ = —36,6° ±2° (c = 1 in Methanol); gungen wird das (-j-)-l-(p-Oxybenzyl)-2-allyloctahydro- Ausbeute 84%.

isochinolin zum (+)-3-Oxy-N-allylmorphinan vom Man suspendiert das gewonnene (—)-l-(p-Oxybenzyl)-

Schmelzpunkt 180 bis 182°, [α]|'° = + 89° ±2° (c = 1 in 2-benzyl-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin-hydro-Methanol) cyclisiert. Das Hydrobromid schmilzt bei bromid in Wasser und nimmt die nach Zugabe von 3n-219 bis 220°, [a]^° = + 57,4°±2° (c = 1 in Methanol); 45 wäßrigem Ammoniak abgeschiedene Base in Äther auf.

Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand mit der fünffachen Menge 100°/₀iger Phosphorsäure 72 Stunden auf 130° erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 100° ab, fügt 1000 Raumteile 3n-Salz-7, 8-octahydroisochinolin (hergestellt nach dem Verfahren 50 säure zu und erhitzt die Mischung eine weitere Stunde des Beispiels 1) werden in 2400Raumteilen wasserfreiem auf 130° (Ölbadtemperatur). Das Cyclisierungsprodukt Benzol mit 152 Gewichtsteilen pulverisiertem, wasser- wird nun in Wasser gegossen und die Mischung unter Eisfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren in Stickstoff- kühlung mit konzentriertem Ammoniak gegenüber Pheatmosphäre auf 40° erwärmt (Badtemperatur). Bei dieser nolphthalein schwach alkalisch gemacht. Die abgeschie-Temperatur tropft man langsam 135 Gewichtsteile Propyl- 55 dene Base nimmt man in Äther auf und wäscht diesen bromid zu und rührt die Mischung anschließend weitere mit Wasser. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der 4 Stunden. Zu dem noch warmen Reaktionsgemisch tropft Rückstand aus Isopropylalkohol oder aus verdünntem man dann Wasser zu, bis die Salze gelöst sind, und wäscht Methanol kristallisiert. Das (—)-3-Oxy~N-benzylmorphidie Benzollösung mit Wasser. Nach dem Abdampfen des nan schmilzt bei 170 bis 171° (im evakuierten Schmelz-Benzols wird der Rückstand in Aceton gelöst und unter 60 punktröhrchen) und hat den Drehwert [α]²,²° = — 92,2° Eiskühlung mit wäßriger, gleichbleibend siedender Brom- ±2° (c = 1 in Methanol); Ausbeute 50 %. wasserstoffsäure bis zur kongosauren Reaktion ange- Aus dem nach dem Beispiel 1 erhältlichen (—)-l-(p-Oxy-

säuert. Das gebildete (—)-l-(p-Oxybenzyl)-2-propyl-l, 2, benzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin gelangt 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin-hydrobromid schmilzt man bei der Umsetzung mit Benzylchlorid in Gegenwart nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äther bei 189 65 von Kaliumcarbonat auf die gleiche Weise zum (-j-)-l-(p-Ms 191° und hat den Drehwert [a]² _D ²⁰ = — 39,2° ±2° Oxybenzyl)-2-benzyl-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochi-(c = 1 in Methanol). [Zur gleichen Verbindung gelangt nolin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 180 bis 181°; man, wenn man das im Beispiel 5 beschriebene (—)-l-(p- [c^d³⁰ = + 36° ±2° (c = 1 in Methanol). Die freie Base Oxybenzyl)-2-allyl-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochino- wird mit Phosphorsäure nach der bei der Herstellung des lin-hydrobromid in Gegenwart von 5%iger Palladium- 70 (—)-Antipoden beschriebenen Methode cyclisiert. Das

die Ausbeute ist ähnlich wie in der (—)-Reihe.

Beispiel 6
243 Gewichtsteile (-f)-l-(p-Oxybenzyl)-!, 2, 3, 4, 5, 6,

Claims (1)

1. 9 10

   (-f-)-3-Oxy-N-benzyhnorphinan verhält sich physikalisch Dieses wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit

   gleich wie der (—)-Antipode mit Ausnahme des optischen Phosphorsäure in das (—)-3-Oxy-N-(/?-phenyläthyl)-mor-

   Drehwertes, der entgegengesetzt gleich groß ist. phinan übergeführt; es hat, aus Dimethylformamid um-

   Durch Hydrierung mit Wasserstoff in Methanol, in kristallisiert, den Schmelzpunkt 243 bis 245°; das Hydro-

   Gegenwart von 5°/_oiger Palladiumkohle, kann der Benzyl- 5 bromid schmilzt, aus Wasser und Alkohol umkristallisiert,

   rest von den optisch aktiven 3-Oxy-N-benzylmorphinanen bei 300 bis 301°; [α]²/⁰ = —60,1° (c = 3,27 in reinem

   in Form von Toluol abgespalten werden, wobei die Hy- Alkohol).

   drierung nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff zum Ρατ™ταν·ϊριιπρηρ

   Stillstand kommt. Nach der Abtrennung des Katalysators rATENTANSPRUCHE.

   und dem Abdampfen des Methanols und des entstandenen io 1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-, N-Al-

   Toluols wird der Rückstand mit Aceton angerieben, wobei kenyl- oder N-Aralkyl-3-oxymorphinanen, dadurch

   sofort Kristallisation einsetzt. Das gewonnene (—)-3-Oxy- gekennzeichnet, daß man einen Äther des l-(p-Oxy-

   morphinan schmilzt, aus Methanol—Aceton umgelöst, bei benzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydroisochinolins in an

   270 bis 272°; [α]"⁰ = —42° ±2° (c = 1 in Methanol). sich bekannter Weise spaltet, das entstandene l-(p-

   Der andere Antipode hat den gleichen Schmelzpunkt und 15 Oxybenzyl)-1,2, 3,4, 5,6, 7, S-octahydroisochinolin in

   einen Drehwert von -|-42° ±2°. Das Racemat schmilzt bekannter Weise in seine optischen Antipoden trennt,

   bei 247 bis 248°. diese mit Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogeniden in

   die optisch aktiven 2-Alkyl-, 2-Alkenyl- oder 2-Ar-

   Beispiel 8 alkyl-l-(p-oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, S, 6, 7,8-octahydroiso-

   ao chinoline bzw. deren Salze überführt und diese durch

   243,34 Gewichtsteile des nach dem Beispiel 1 herge- Erhitzen mit Säure ebenfalls in an sich bekannter

   stellten (+)-l-(p-Oxybenzyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahy- Weise cyclisiert.

   droisochinolins werden in 1500 Raumteilen wasserfreiem 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

   Benzol aufgeschlämmt und mit 92,53 Gewichtsteilen zeichnet, daß man als Aralkylhalogenid ein Benzyl-

   /3-Phenyläthylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch 25 halogenid oder ein Phenyläthylhalogenid und als

   wird unter Rückfluß gekocht, bis die Base vollständig Alkenylhalogenid ein Allylhalogenid verwendet,

   gelöst ist, und dann durch Destillation vom Benzol befreit. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

   Man erhitzt nun den Rückstand 15 Stunden in einem Öl- zeichnet, daß man die Trennung in die optischen Anti-

   bad von 100°. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von poden mit einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise

   Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Äther ausgezogen. 30 d-Weinsäure, durchführt. Diesen dampft man nach wiederholtem Waschen mit

   Wasser und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat In Betracht gezogene Druckschriften: ab und löst den Rückstand in Aceton. Nach der Zugabe Deutsche Patentanmeldung Nr. F 8232 IVc/12p; von Oxalsäure kristallisiert sofort das (—)-l-(p-Oxy- schweizerische Patentschriften Nr. 279 776, 280 674, benzyl)-2-(j8-phenyläthyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro- 35 299 229, 301 667, 301 668, 301 669, 301 670. isochinolin-oxalat; es hat, aus Isopropylalkohol umkristallisiert, den Schmelzpunkt 158 bis 159°; [a]² _D ²° = — 55,33° Entgegengehaltene ältere Rechte: (r == 1 in Methanol). " Deutsches Patent Nr. 933 628. "

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