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Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroide Die vorliegende
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnanderivaten der
allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff oder eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe bedeutet.
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Es ist bekannt, daß am Kohlenstoffatom 17 des Steroidgerüstes befindliche
Acetyl-, Glycolyl- und Acyloxyacetylreste für die therapeutische Wirkung derartiger
Steroide verantwortlich sind. Es wurde nun gefunden, daß die Anwesenheit dieser
Reste am Kohlenstoffatom 3 des Pregnanmoleküls diesem antiöstrogene, antirheumatische
und Progesteronwirkung verleiht.
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Die neuen Verbindungen, die auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung
weiterer therapeutisch wirksamer Steroide von Bedeutung sind, werden nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt. Sie werden aus den 3-Halogenderivaten des 5-Pregnen-20-ons
erhalten. Diese ergeben beim Erhitzen unter Rückfluß mit überschüssigem Äthylenglykol
in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure die entsprechenden 20-Äthylenglykolketale.
Die Ketalisierung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Benzol und Chlorofrom,
unter fortlaufender Entfernung des gebildeten Wassers durchgeführt.
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Die 5-Pregnen-3-halogen-20-on-20-äthylen-glykolketale werden dann
durch Umsetzung mit feinverteiltem Magnesium in die entsprechenden Grignardverbindungen
umgewandelt. Als Lösungsmittel eignen sich die für Grignardreaktionen üblicherweise
verwendeten, wieÄthyläther, Benzol und Tetrahydrofuran.
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Um die Bildung des 3-Magnesiumhalogenids des 5-Pregnen-20-on-äthylenglykolketals
zu fördern, ist es zweckmäßig, der Magnesiumsuspension ein Alkyl- (oder Aryl-) Halogenid
zuzusetzen, das leicht mit dem Magnesium reagiert und dessen Oberfläche aktiviert.
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Nach längerem Erhitzen auf die Siedetemperatur des ausgewählten Lösungsmittels
läßt man die Lösung der Grignardverbindung mit überschüssigem Kohlendioxyd reagieren.
Zu diesem Zweck wird wasserfreies Kohlendioxyd in die Lösung geleitet; vorteilhafter
gießt man die Lösung der Grignardverbindung auf Trockeneis. Nach mehrstündigem Stehen
bei Raumtemperatur wird das Additionsprodukt des Kohlendioxyds an die Grignardverbindung
mit einer verdünnten Mineralsäure zersetzt, worauf durch Abdampfen des Lösungsmittels
die 3ß-Carbonsäure erhalten wird. Die 20-ständige Ketogruppe kann durch Behandlung
des 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure 20-äthylenglykolketals mit einer organischen
wäßrigen Säure, wie Essigsäure, oder mit p-Toluolsulfonsäure in wäßrigem Aceton
regeneriert werden.
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Das Chlorid der 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure erhält man vorteilhaft
durch Zugabe von Thionylchlorid zu einer Lösung der Säure in einem inerten Lösungsmittel,
wie Äthyläther, Benzol, Toluol, Chloroform, bei einer zwischen Raumtemperatur und
der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegenden Temperatur.
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Es kann auch durch Zugabe von in den genannten Lösungsmitteln gelöstem
P O C13 oder P C1, hergestellt werden. Unter diesen Bedingungen entsteht
jedoch eine bedeutend größere Menge Harz. Nach Entfernung des überschüssigen Reagens
unter vermindertem Druck wird das Säurechlorid mit überschüssigem Diazomethan in
einem inerten Lösungsmittel, wie Athyläther, Diisopropyläther, Methylenchlorid oder
Benzol, zwischen -15 und +15°C in das Diazoketon umgewandelt, das durch Einengen
des Lösungsmittels auf ein kleines Volumen und Zusatz von Petroläther isoliert wird.
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Das isolierte Diazoketon wird mit verdünnter Mineralsäure in einem
Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem Glykol, in das entsprechende
Ketol umgewandelt, das dann mit einer organischen, 2 bis
7 Kohlenstoffatome
enthaltenden Säure vorteilhaft zwischen 80 und 110°C behandelt werden kann, um es
in einen Ester des 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-ons umzuwandeln. Man erhält somit die
Sterole der obigen allgemeinen Formel, in welcher R eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe
bedeutet.
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Das Diazoketon kann aber auch durch Behandlung mit wasserfreier p-Toluolsulfonsäure
in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol, Methylenchlorid oder Chlorofrom,
in den p-Toluolsulfonsäureester des 5-Pregnen-3ß-glykolyl 20-ons umgewandelt werden,
worauf man ihn durch Behandlung mit einem Alkalihalogenid oder Tetraalkylammoniumhalogenid,
vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Aceton, - Butanon, Methanol oder Äthanol,
in ein 5-Pregnen-3ß-halogenacetyl-20-on überführt, das auch aus dem Diazoketon durch
Behandlung mit wasserfreiem Chlor- oder Bromwasserstoff erhalten werden kann. Die
Reaktion wird durch kurzes Erwärmen auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels beschleunigt.
Die halogenierten Ketone werden darauf durch Behandlung mit Zinkstaub, vorteilhaft
in Essigsäurelösung, in das 5-Pregnen-3ß-acetyl-20-on umgewandelt.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 40 g 5-Pregnen-3ß-chlor-20-on in 1000
ccm wasserfreiem Benzol werden 63 ccm Äthylenglykol und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure
gegeben. Die Lösung wird etwa 20 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt,
wobei man das entstehende Wasser durch einen modifizierten Dean-Starks-Apparat (Organic
Syntheses, Bd.23, 1943, S.38), der im inneren Rohr Phosphorpentoxyd und inaktives
poröses Material zwischen zwei Glaswollstopfen enthält, fortlaufend entfernt. Der
gekühlten Lösung werden nach der Abtrennung der Glykolschicht 6 ccm Pyridin zugesetzt
und die Lösung dreimal mit 60 ccm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Benzollösung
auf ein kleines Volumen eingeengt, dann wird bis zur vollständigen Kristallisation
Methylalkohol zugesetzt. Ausbeute: 40 g 5-Pregnen-3ß-chlor-20-on-20-äthylenglykolketal;
Schmp. 156 bis 157°C; Das so erhaltene und in 900 ccm Äther gelöste
(c = 1,04 in C"H,N). 5-Pregnen-3ß-chlor-20-on-20-äthylenglykolketal (39,65 g = 0,104
Mol) wird innerhalb 3 Stunden mit einer aus Äthylbromid (23 ccm), Äther (90 ccm)
und Magnesiumspänen (17 g = 0,7 Mol) hergestellten Äthylmagriesiumbromidlösung versetzt.
Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß und 24stündigem Stehen wird die Lösung mit
5 ccm Äthylbromid versetzt. Dann wird die gekühlte helle Lösung in einen von außen
auf -70°C gekühlten Kolben dekantiert, der 600 ccm wasserfreien Athyläther und 200
g Trockeneis enthält. Nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die Kühlmischung
entfernt, worauf die Temperatur auf 15°C steigt.
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Das erhaltene Additionsprodukt wird mit 600 ccm 2 n-H, S 04 gespalten
und die Äthylätherlösung mit wäßrigem 2o/oigem Thiosulfat und Wasser neutral gewaschen.
Nach dem Abfiltrieren einer kleinen Menge kristallinen Materials wird die ätherische
Lösung zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand wird in 100 ccm 70o/oiger Essigsäure gelöst, 1 Stunde
auf 100°C erhitzt, mit 100 ccm Wasser verdünnt und gekühlt; das ausgefallene kristalline
Produkt wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 25,4 g; Schmp. 189 bis 200°C. Nach
dem Umkristallisieren aus Äthylacetat, Methylalkohol und Benzol schmilzt die so
erhaltene 5-Pregnen 20-on-3ß-carbonsäure bei 213 bis 215°C;
(c =0,998 in CHCl3). 5 ccm reines Thionylchlorid werden bei 0 bis 5°C einer Suspension
von 5 g 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure in 65 ccm wasserfreiem Benzol zugesetzt.
Die Temperatur steigt innerhalb einer Stunde auf 50 bis 60°C und wird 4 Stunden
gehalten; anschließend wird die Lösung sorgfältig 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Das Benzol und der Thionylchloridüberschuß werden dann unter vermindertem Druck
entfernt, und der Rückstand wird mehrmals in wasserfreiem Benzol gelöst, wobei man
das Benzol jedesmal im Vakuum abdestilliert. Das kristalline Säurechlorid wird in
50 ccm Benzol gelöst und in eine Lösung aus überschüssigem Diazomethan in 350 ccm
Methylenchlorid tropfen gelassen. Während der Zugabe wird die Temperatur auf -15°C
gehalten.
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Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird auf ein kleines
Volumen eingeengt. Durch Zusatz von Petroläther (Sdp. 40 bis 70°C) werden 4,26 g
bei 148 bis 155°C schmelzendes 5-Pregnen-3ß-diazoacety120-on erhalten.
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0,5 g 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on werden in 10 ccm reinem Dioxan
gelöst, dann werden 5 ccm 2 n-HZ S O4 zugesetzt. Nachdem die durch sorgfältiges
Erwärmen auf 40 bis 50°C beschleunigte Stickstoffentwicklung beendigt ist, wird
die Lösung mit 100 ccm Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische
Schicht wird mit wäßrigem 5o/oigem Natriumcarbonat und Wasser neutral gewaschen.
Durch Eindampfen des Lösungsmittels wird ein bei 140 bis 150°C schmelzender Rückstand
erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methylalkohol und aus Methylalkohol
schmilzt das erhaltene 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on bei 148 bis 1510c.
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Durch Umsetzung der Diazoacetylverbindung mit organischen Säuren entstehen
die entsprechenden veresterten Verbindungen. Löst man z. B. 0,5 g 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on
in 5 ccm Eisessig und erwärmt 40 Minuten auf einem Dampfbad, so scheiden sich beim
Verdünnen mit Wasser aus der gekühlten Lösung 0,5 g 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3ß-acetat
(Schmp. 108 bis 114°C) aus. Nach der Umkristallisation aus Methylalkohol schmilzt
das reine Produkt bei 123 bis 124°C;
_ (c = 0,56 in CHC13).
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In der gleichen Weise ergeben 0,5 g 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on
mit 6 ccm Propionsäure 0,48 g des entsprechenden Propionsäureesters (Schmp. 111
bis 114°C).
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Aus 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on und p-Toluolsulfonsäure erhält
man den 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3ß-tosylester.
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Beispiel 2 32,54 g in 800 ccm Benzol gelöstes 5-Pregnen-3ß-chlor-20-on-20-äthylenglykolketal
werden einer aus 20 ccm Methyljodid, 200 ccm Äthyläther und 14 g Magnesiumspänen
hergestellten Methylmagnesiumjodidlösung zugesetzt.
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Nach der Zugabe der Benzollösung wird der Äther abdestilliert und
die Lösung 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird ein Überschuß an wasserfreiem
Kohlendioxyd in die Lösung geleitet. Das gebildete Additionsprodukt wird mit kalter
2n-HCl gespalten und die Benzolschicht mit Wasser, wäßrigem 2o/oigem Na2S203 und
nochmals mit Wasser neutral gewaschen, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird unter vorsichtigem Erwärmen in 500 ccm Aceton gelöst. Nach dem Abkühlen
werden 2 g in 50 ccm Wasser gelöste p-Toluolsulfonsäure zugegeben.
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Nach 15 Stunden wird das Aceton abdestilliert und der Rückstand sorgfältig
mit Wasser gewaschen. Man erhält 20 g 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure, die bei 175
bis
190°C schmilzt . Nach dem Umkristallisieren aus Aceton steigt
der Schmelzpunkt auf 213 bis 215°C.
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6 ccm frisch destilliertes Thionylchlorid werden zwischen 0 und 15°C
2 g der 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure zugesetzt. Nach 3stündigem Stehen bei 0°C
unter gelegentlichem Umrühren steigt die Temperatur auf 30°C. Nach einer halben
Stunde wird der ThionylchloridüberschuB unter vermindertem Druck und wasserfreien
Bedingungen vollständig entfernt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und in eine
auf -15°C gekühlte Lösung von überschüssigem Diazomethan in Äthyläther tropfen gelassen.
Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird auf ein kleines Volumen eingeengt;
das mit Harzen schwach verunreinigte 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on wird durch den
Zusatz von Petroläther ausgefällt. Ausbeute: 1,7 g; Schmp. 148 bis 153°C.
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3 g des oben erhaltenen und in 45 ccm Benzol gelösten 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-ons
werden mit 3,33gwasserfreier, in 45 ccm Benzol gelöster p-Toluolsulfonsäure versetzt.
i/2 Stunde nach Beendigung der Stickstoffentwicklung werden 100 ccm Äthyläther zugefügt
und die Äther-Benzol-Schicht mit Wasser, wäBriger 2o/oiger Natriumcarbonatlösung
und nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand besteht
aus 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3fl-tosylester (3,5 g).
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Dieser Ester kann auch aus 0,5 g in 15 ccm Pyridin gelöstem 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on
und 0,5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid bei -10 bis O' C hergestellt werden.
Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung in 100 ccm 2n-HCl gegossen
und mit 120 ccm Äthyläther extrahiert. Nach dem Waschen der Ätherschicht mit wäBriger
5o/oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser, bis diese neutral ist, wird der Tosylester
durch Eindampfen des Äthers als Öl erhalten.
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Eine Lösung von 2 g 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3ß-tosylester in 15
ccm Aceton wird mit 2 g Na J in 18 ccm Aceton umgesetzt. Nach 1stündigem Erwärmen
auf 40 bis 45°C wird das Aceton im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene jodketon
wird in 20 ccm Essigsäure gelöst und nach Zusatz von 1,5 g Zinkstaub 2 Stunden unter
gelegentlichem Umrühren stehengelassen. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure im
Vakuum wird der Rückstand mit 20 ccm Wasser und 130 ccm Äthyläther extrahiert und
stark geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit 0,5 n-H Cl, Wasser, wäBriger 2o/oiger
Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdampfen
des Äthers wird der halbkristalline Rückstand durch Umkristallisieren aus Methylalkohol
gereinigt. Man erhält 1,3 g 5-Pregnen-3ß-acetyl-20-on; Schmp. 133 bis 134°C;
(c = 0,988 in CHC13).
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Das 5-Pregnen-3ß-acetyl-20-on kann auch über das 3ß-Chloracetyl- bzw.
3ß-Bromacetylpregnen hergestellt werden. Man erhält diese in folgender Weise: 0,5
g 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3ß-tosylester werden 2 Stunden unter RückfluB mit
30 ccm Aceton erhitzt, das 1 g Tetramethylammoniumchlorid enthält. Nach dem Abdestillieren
des Acetons wird der Rückstand mit Wasser und Äthyläther extrahiert und die Ätherschicht
mit wäBriger 2o/oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Der auf
ein kleines Volumen eingeengten Ätherlösung wird Äther zugesetzt. Das ausgeschiedene
kristalline 5-Pregnen-3ß-chloracetyl-20-on wird gesammelt und getrocknet; Schmp.
111 bis 114°C.
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Die 3ß-Chloracetylverbindung kann auch dadurch erhalten werden, daB
man 0,5 g in 40 ccm Methylenchlorid gelöstes 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on mit
20 ccm Methylenchlorid umsetzt, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt
ist. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Methylenchloridschicht mit Wasser,
wäBriger 2o/oiger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen.
Nach dem Trocknen und Eindampfen des Methylenchlorids schmilzt der aus wäBrigem
80o/oigem Methylalkohol und Athyläther-Petroläther umkristallisierte Rückstand bei
114 bis 116°C.
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Man kann auch von der nicht isolierten Diazoacetylverbindung ausgehen
und diese (1 g in Äthyläther) mit wasserfreier HCl umsetzen, die sorgfältig durch
die auf 0°C gekühlte Lösung geleitet wird. Nach Beendigung der durch die Spaltung
des Diazoketons verursachten Stickstoffentwicklung wird die ätherische Lösung mit
wäBriger 2o/oiger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann mit Wasser neutral
gewaschen. Das rohe, durch Abdestillieren des Äthers erhaltene chlorierte Keton
wird durch Filtrieren seiner Benzollösung über aktives Aluminiumhydroxyd gereinigt.
Ausbeute: 700 mg 5-Pregnen-3ß-chloroacetyl-20-on (Schmp. 114 bis 116°C).
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Die 3ß-Bromacetylverbindung erhält man aus 0,5 g in 10 ccm Methylalkohol
suspendiertem Tosylester, der 1 Stunde mit 1,5 g Natriumbromid unter RückfluB erhitzt
wird. Durch Behandlung des Reaktionsproduktes nach dem für die Chloracetylverbindung
beschriebenen Verfahren werden 0,38 g eines Öls erhalten, das nach dem Stehenlassen
in Äthyläther-Petroläther kristallines, bei 98 bis 105°C schmelzendes 5-Pregnen-3ß-bromacetyl-20-on
ergibt.