DE1089387B

DE1089387B - Process for the preparation of antihypertensive 4-phenyl-1-piperazine alkyl carbamates

Info

Publication number: DE1089387B
Application number: DEP19536A
Authority: DE
Inventors: Robert Ford Parcell
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1956-10-22
Filing date: 1957-10-22
Publication date: 1960-09-22

Description

Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkenden 4-Phenyl-1-piperazinalkylcarbamaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-l-piperazinalkylcarbamaten und deren Salzen, die als freie Basen die allgemeine Formel aufweisen, in der R Chlor oder einen Alkoxy-, Alkenylmercapto- oder Alkylmercaptorest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, Wasserstoff oder ein Chloratom in 3- oder 5-Stellung darstellt, n eine ganze Zahl von 2 bis 6, R2 Wasserstoff oder den Methylrest und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.Process for the preparation of hypotensive 4-phenyl-1-piperazine alkyl carbamates The invention relates to a process for the preparation of 4-phenyl-1-piperazine alkyl carbamates and their salts which, as free bases, have the general formula in which R is chlorine or an alkoxy, alkenyl mercapto or alkyl mercapto radical having 1 to 5 carbon atoms, R is hydrogen or a chlorine atom in the 3- or 5-position, n is an integer from 2 to 6, R2 is hydrogen or the Methyl radical and R3 is an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms.

Nach der Erfindung werden diese Verbindungen hergestellt, indem man die der angegebenen Formel entsprechenden Piperazinoalkanole mit einem Carbdmylester oder Carbamylhalogenid oder mit einem Isocyanat nach üblichen Methoden umsetzt.According to the invention, these compounds are prepared by the piperazinoalkanols corresponding to the formula given with a carbamyl ester or carbamyl halide or with an isocyanate by conventional methods.

Man kann die Verfahrensprodukte sowohl als freie Basen als auch als deren Salze isolieren. Die Salze sind besonders wertvoll, weil sie leicht umkristallisiert und gereinigt werden können. Die Herstellung erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. durch Zusammengeben der Base mit der gewünschten Säure in, Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, in dem das angestrebte Salz unlöslich ist. Die Isolierung des Salzes, z. B. durch Filtrieren oder Dekantieren, ist dann leicht. Bevorzugt sind die Salze des Chlorwasserstoffs, Bromwasserstoffs sowie die der Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Zitronensäure.You can use the process products both as free bases and as isolate their salts. The salts are particularly valuable because they are easily recrystallized and can be cleaned. The production takes place according to known methods, for. B. by combining the base with the desired acid in the presence of a suitable one organic solvent in which the desired salt is insoluble. The isolation of the salt, e.g. B. by filtering or decanting, is then easy. Preferred are the salts of hydrogen chloride, hydrogen bromide and sulfuric acid, Phosphoric acid, acetic acid or citric acid.

Die Produkte nach der Erfindung besitzen, wie gefunden wurde, eine hervorragende Wirksamkeit. Sie setzen die Erregbarkeit des zentralen Nervensystems herab und sind bei oraler Verabreichung zur Behandlung der Hypertension und zur Verhütung von Übelsein und Erbrechen wertvoll.The products according to the invention have been found to have one excellent effectiveness. They put the excitability of the central nervous system and are used orally for the treatment of hypertension and for Preventing nausea and vomiting is valuable.

Die als Ausgangsstoffe erforderlichen 4-Phenyl-l-piperazinalkanole kann man dadurch herstellen, daß man ein geeignet substituiertes Phenylpiperazin mit z. B. Äthylenoxyd, Acrylsäuremethylester, y-Brombuttersäureäthylester, 5-Brompentanol-l-acetat und 5-Carbomethoxyvalerylchlorid umsetzt und, falls notwendig, das Kondensationsprodukt reduziert oder verseift. Die im Kern substituierten Phenylpiperazine kann, man herstellen, indem man das betreffende im Kern substituierte Anilin als Hydrohalogenid mit Bis-(ß-halogenäthyl)-amin-Hydrohalogenid bei erhöhter Temperatur kondensiert. Diese Methoden sind bekannt. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird kein Schutz begehrt.The 4-phenyl-l-piperazine canols required as starting materials can be prepared by using a suitably substituted phenylpiperazine with z. B. ethylene oxide, methyl acrylate, γ-bromobutyric acid ethyl ester, 5-bromopentanol-1-acetate and 5-carbomethoxyvaleryl chloride and, if necessary, the condensation product reduced or saponified. The phenylpiperazines substituted in the core can be prepared by having the aniline in question substituted in the core as a hydrohalide with bis (ß-haloethyl) amine hydrohalide condensed at elevated temperature. These methods are known. For the production No protection is sought for the raw materials.

Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert. Beispiel 1 Eine Lösung aus 25g 4-o-n-Propylmercaptophenyl-1-piperazinpentanol, 75 ccm Benzol und 7 g Äthylisocyanat läßt man 4 Tage bei Raumtemperatur (20 bis 23°C) stehen. Das Reaktionsgemisch dampft man auf dem Dampfbad ein und wandelt den Rückstand mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid um, das man aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äther umkristallisiert, wobei man 4-o-n-Propyhmercaptophenyl-l-piperazinpentanol-N-äthylcarbamat-Monohydrochlorid vom F.160 bis 161,5°C erhält. Die Base besitzt einen Kp.o,2 = 124 bis 127°C.The invention is illustrated by the examples. Example 1 One Solution of 25g 4-o-n-propylmercaptophenyl-1-piperazinepentanol, 75 ccm benzene and 7 g of ethyl isocyanate are allowed to stand for 4 days at room temperature (20 to 23 ° C.). That The reaction mixture is evaporated on the steam bath and the residue is converted with a Equivalent of hydrogen chloride in isopropanol into the monohydrochloride, which you get from a mixture of isopropanol and ether recrystallized, 4-o-n-Propyhmercaptophenyl-l-piperazinepentanol-N-ethylcarbamate monohydrochloride from 160 to 161.5 ° C. The base has a boiling point of 2 = 124 to 127 ° C.

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird eine Lösung von 500 g o-Aninobenzthiol in 600 ccm Methanol mit einer Lösung von 168 g Natriumhydroxyd in 200 ccm Wasser versetzt und die anfallende Lösung auf 35 bis 40°C abgekühlt. Im Laufe von 30 Minuten gibt man 492 g n-Propylbromid zu und kühlt, falls notwendig, um die Temperatur bei oder etwas unter 75°C zu halten. Sobald die Zugabe beendet ist, wird die Kühlung unterbrochen und das anfallende Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch vermischt man mit 21 Wasser und 1 1 Benzol, rührt gut durch und trennt. Die Benzolschicht wäscht man mit verdünnter Natronlauge, dampft sie ein und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Ein Gemisch aus 380 g Destillationsprodukt (o-Propylmercaptoanilin, Kp.l 97 bis 99°C), 203 g Bis-(ß-bromäthyl)-amin-Hydrobromid und 300 ccm Chlorbenzol erhitzt man unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß. Das Chlorbenzol treibt man durch Wasserdampfdestillation ab, macht den Rückstand mit wäßriger Natronlauge stark alkalisch und zieht ihn mit Benzol aus. Das Benzol treibt man durch Verdampfen ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 1-o-Propylmercaptophenylpiperazin vom Kp.o,2 = 124 bis 127°C; Ausbeute 760f0. Nun erhitzt man ein Gemisch aus 95 g 1-o-Propylmercaptophenylpiperazin, 84 g 5-Brompentanol-l-acetat, 70 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 400 ccm Aceton unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und weitere 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch erneut und verdampft das Filtrat auf dem Dampfbad. Den Rückstand löst man in 700 cm3 Methanol, gibt 10 g Natriummethylat zu und dampft die Lösung wiederum ein. Den Rückstand verdünnt man mit 500 cm3 Benzol und wäscht zweimal mit 200 cm3 Wasser. Die Benzollösung dampft man ein und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält 4-o-Propylmercaptophenyl-l-piperazinopentanol vom Kp.a,l = 175 bis 200°C. Ausbeute 80 °/o.A solution of 500 g of o-aninobenzthiol is used to produce the starting material in 600 cc of methanol with a solution of 168 g of sodium hydroxide in 200 cc of water added and the resulting solution cooled to 35 to 40 ° C. Over the course of 30 minutes 492 g of n-propyl bromide are added and, if necessary, the mixture is cooled to the temperature or to keep something below 75 ° C. Once the addition is complete, the cooling will cease interrupted and the resulting mixture stirred for a further hour. The mixture it is mixed with 21 water and 1 l benzene, stirred well and separated. The benzene layer it is washed with dilute sodium hydroxide solution, evaporated and the residue is distilled under reduced pressure. A mixture of 380 g of distillation product (o-Propylmercaptoaniline, boiling point 97 to 99 ° C), 203 g of bis (ß-bromoethyl) amine hydrobromide and 300 cc of chlorobenzene are heated under reflux for 4 hours while stirring. The chlorobenzene if one drives off by steam distillation, the residue is made up with aqueous sodium hydroxide solution strongly alkaline and strips it off with benzene. The benzene is driven off by evaporation and the residue is distilled in vacuo. 1-o-Propylmercaptophenylpiperazine is obtained from b.p. 2 = 124 to 127 ° C; Yield 760f0. A mixture of 95 g is now heated 1-o-propylmercaptophenylpiperazine, 84 g of 5-bromopentanol-1-acetate, 70 g of anhydrous Potassium carbonate and 400 cc of acetone with stirring under reflux for 18 hours. The reaction mixture is filtered and refluxed for a further 18 hours. Then it is filtered reap the reaction mixture and evaporate the filtrate on the steam bath. The residue it is dissolved in 700 cm3 of methanol, 10 g of sodium methylate are added and the solution is evaporated turn a. The residue is diluted with 500 cm3 of benzene and washed twice with 200 cm3 of water. The benzene solution is evaporated and the residue is distilled under reduced pressure. 4-o-Propylmercaptophenyl-1-piperazinopentanol is obtained from Bp.a, l = 175 to 200 ° C. Yield 80%.

Läßt man gemäß Beispiel 1 eine Lösung von 7 g Äthylisocyanat, 25 cm3 Benzol und 25 g 4-o-n-Propylmercaptophenyl-l-piperazinopröpanöl oder eine Lösung von 10 g Äthylisocyanat und 50 cm3 Benzol mit 30,6 g 4-o-Äthoxyphenyl-1-piperazinohexanol reagieren und führt die-bei 107 bis 108 bzw. 111 bis 113°C schmelzenden Reaktionsprodukte in deren Hydrochloride über, dann erhält man das 4-o-n-Propyhnercaptophenyl-1-piperazinopropanol-N-äthylcarbamatester-Hydrochlorid vom F. 158 bis 160°C und das 4-o-Äthoxyphenyl-1-piperazinohexanol-NT-äthylcarbamatester-Hydrochlorid vom F. 97 bis 99°C. Beispiel 2 Ein Gemisch aus 34g 4-o-n-Propylmercaptophenyl-1-piperazinopentanol, 11g Äthylcarbamat und 85 cm3 Toluol erhitzt man unter Rückfluß und destilliert 20 cm3 des Reaktionsgemisches ab. Man gibt 2 g Aluminiumisopropylat zu und trennt den Alkohol mit Hilfe einer 35 cm hohen Destillationskolonne im Verlaufe von etwa 1 Stunde azeotrop ab. Den Rückstand verdünnt man mit 500 cm3 Benzol, schüttelt ihn zweimal mit heißem Wasser aus und filtriert durch Diatomeenerde. Die Benzolschicht dekantiert man, engt sie durch Destillation auf etwa 150 cm3 ein, verdünnt sie mit Petroläther, kühlt sie ab und filtriert sie. Man erhält so 4-o-Propylmercaptophenyl-l-piperazinopentanolcarbamatester vom F.92 bis 93°C. Ausbeute 75°/0. Durch Umsetzen mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol erhält man das salzsaure Salz, das nach seiner Reinigung durch Umkristallisieren aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch bei 160 bis 161,5°C schmilzt.If, as in Example 1, a solution of 7 g of ethyl isocyanate, 25 cm3 Benzene and 25 g of 4-o-n-propylmercaptophenyl-1-piperazinopropene oil or a solution of 10 g of ethyl isocyanate and 50 cm3 of benzene with 30.6 g of 4-o-ethoxyphenyl-1-piperazinohexanol react and leads to the reaction products melting at 107 to 108 or 111 to 113 ° C in their hydrochloride, then the 4-o-n-Propyhnercaptophenyl-1-piperazinopropanol-N-ethyl carbamate ester hydrochloride is obtained from 158 to 160 ° C and the 4-o-ethoxyphenyl-1-piperazinohexanol-NT-ethyl carbamate ester hydrochloride from 97 to 99 ° C. Example 2 A mixture of 34 g of 4-o-n-propylmercaptophenyl-1-piperazinopentanol, 11 g of ethyl carbamate and 85 cm3 of toluene are heated under reflux and distilled 20 cm3 of the reaction mixture. 2 g of aluminum isopropoxide are added and the Alcohol with the help of a 35 cm high distillation column in the course of about 1 Hour azeotropically. The residue is diluted with 500 cm3 of benzene and shaken twice with hot water and filtered through diatomaceous earth. The benzene layer if you decant it, it is concentrated by distillation to about 150 cm3, and it is diluted with Petroleum ether, cool it down and filter it. This gives 4-o-propyl mercaptophenyl-1-piperazinopentanol carbamate ester from 92 to 93 ° C. Yield 75 ° / 0. By reacting with one equivalent of hydrogen chloride the hydrochloric acid salt is obtained in isopropanol, which is purified by recrystallization melts from an isopropanol-ether mixture at 160 to 161.5 ° C.

In gleicher Weise können die nachstehenden Phenylpiperazincarbamatester hergestellt werden. Schmelzpunkt °C 4-o-Äthoxyphenyl-l-piperazin- hexanolcarbamatester ............ 111 bis 113 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazin- propanolcarbamatester-Hydrochlorid 140 bis 141 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazin- propanol-N-methylcarbamatester- Hydrochlorid .......... ....... 181 bis 184 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazn- propanol-N-äthylcarbamatester- Dihydrochlorid .................. 201 bis 203 Schmelzpunkt °C 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazin- pentanolcarbamatester-Hydrochlorid 175 bis 178 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazin- propanolcarbamatester ........... 170 bis 171 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazin- pentanolcarbamatester ........... 132 bis 134 Beispiel 3 Ein Gemisch aus 37g 4-o-n-Propyhnercaptophenyl-1-piperazinopropanol, 12g Äthylcarbamat und 80 cm3 Toluol wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und wie im Beispie12 mit Aluminiumisopropylat behandelt. Der anfallende 4-o-Propyhnercaptophenyl-l-piperazinopropanolcarbamatester schmilzt bei 107 bis 108° C.The following phenylpiperazine carbamate esters can be prepared in the same manner. Melting point ° C 4-o-ethoxyphenyl-l-piperazine hexanol carbamate ester ............ 111 to 113 4-o-methoxyphenyl-l-piperazine propanol carbamate ester hydrochloride 140 to 141 4-o-methoxyphenyl-l-piperazine propanol-N-methylcarbamate ester- Hydrochloride .......... ....... 181 to 184 4-o-methoxyphenyl-l-piperazn- propanol N-ethyl carbamate ester Dihydrochloride .................. 201 to 203 Melting point ° C 4-o-methoxyphenyl-l-piperazine pentanol carbamate ester hydrochloride 175 to 178 4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazine- propanol carbamate ester ........... 170 to 171 4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazine- pentanol carbamate ester ........... 132 to 134 Example 3 A mixture of 37 g of 4-one propyhnercaptophenyl-1-piperazinopropanol, 12 g of ethyl carbamate and 80 cm 3 of toluene is heated to reflux temperature and treated with aluminum isopropoxide as in Example. The resulting 4-o-propyhnercaptophenyl-l-piperazinopropanol carbamate ester melts at 107 to 108 ° C.

Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt herstellen: Ein Gemisch aus 95 g 1-o-Propylmercaptophenylpiperazin und 37 g Acrylsäuremethylester läßt man 16 Stunden in einem Eisbad stehen, wobei die Temperatur, wenn das Eis schmilzt, bis auf 20° C ansteigt. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit gleichem Volumen Äther und gibt es langsam unter Rühren in eine Aufschlämmung von 16 g Lithiumaluminiumhydrid in 11 Äther. Man rührt das Reaktionsgemisch nach der Zugabe noch 30 Minuten und zersetzt es dann mit 17 ccm Wasser, 11 ccm 20°/jger Natronlauge und wieder mit 59 ccm Wasser. Das Reaktionsgemisch filtriert man und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand destilliert man unter vermindertem Druck. Man erhält 4-o-n-Propylmercaptophenyl=1-piperazinopropanol vom Kp.o"5 = 175 bis 190° C und F. 59 bis 62° C. Ausbeute 80 °/o. Beispiel 4 Ein Gemisch aus 47,2 g 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazinoäthanol und 19 g Äthylcarbamat in 100 cm3 Toluol behandelt man gemäß Beispiel 2 mit 2 g Aluminiumisopropylat und setzt das Reaktionsprodukt mit Chlorwasserstoff in Isopropanol um, wobei man 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazinoäthanolcarbamatester-Monohydrochlorid erhält, das, aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert, bei 110 bis I11° C schmilzt.The starting material can be prepared as follows: A mixture of 95 g of 1-o-propyl mercaptophenylpiperazine and 37 g of methyl acrylate are left for 16 Stand in an ice bath for hours, keeping the temperature up when the ice melts rises to 20 ° C. The reaction mixture is diluted with an equal volume of ether and slowly adding it to a slurry of 16 g lithium aluminum hydride with stirring in 11 ethers. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes after the addition Then decompose it with 17 ccm of water, 11 ccm of 20% sodium hydroxide solution and again with 59 cc of water. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The residue it is distilled under reduced pressure. 4-o-n-propylmercaptophenyl = 1-piperazinopropanol is obtained from b.p. o "5 = 175 to 190 ° C and m.p. 59 to 62 ° C. Yield 80 ° / o. Example 4 A Mixture of 47.2 g of 4-o-methoxyphenyl-l-piperazinoethanol and 19 g of ethyl carbamate in 100 cm3 of toluene is treated according to Example 2 with 2 g of aluminum isopropylate and the reaction product reacts with hydrogen chloride in isopropanol, 4-o-methoxyphenyl-1-piperazinoethanol carbamate ester monohydrochloride being used obtained, which, recrystallized from an isopropanol-ether mixture, at 110 to I11 ° C melts.

Das hierzu erforderliche 4-o-Methoxyphenylpiperazinoäthanol kann man herstellen, indem man ein Gemisch aus 25 g o-Methoxyphenylpiperazin und 5 g Athylenoxyd in 50 ccm Äthanol 4 Tage bei Raumtemperatur stehenläßt und dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilhert. Beispiel 5 Ein. Gemisch aus 23,6 g 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazinoäthanol, 12,5 g Athyl-N-äthylcarbamat, 2 g Äluminiumisopropylat und 100 ccm Toluol bringt man in einen 500 ccm fassenden Kolben und erhitzt auf Rückflußtemperatur. Das azeotrope Gemisch aus Toluol und Äthanol wird abdestilliert, der Rückstand mit 350 cm3 Benzol verdünnt und dreimal mit verdünnter Natronlauge ausgewaschen. Die Lösung wird mit Holzkohle behandelt, filtriert, das Filtrat auf ein Dampfbad gebracht und die Lösungsmittel abgetrieben. Den Rückstand, 4-o-Methoxyphenyl 1-piperazinoäthanol-N-äthylcarbamatester, führt man mit Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Dihydrochlorid vom F. 194 bis 195° C über.The 4-o-methoxyphenylpiperazinoethanol required for this can be used prepare by adding a mixture of 25 g of o-methoxyphenylpiperazine and 5 g of ethylene oxide Let stand in 50 cc of ethanol for 4 days at room temperature and then the solvent distilled off under reduced pressure. Example 5 a. Mixture of 23.6 g of 4-o-methoxyphenyl-l-piperazinoethanol, Bring 12.5 g of ethyl N-ethyl carbamate, 2 g of aluminum isopropylate and 100 cc of toluene is placed in a 500 cc flask and heated to reflux temperature. The azeotropic Mixture of toluene and ethanol is distilled off, the residue with 350 cm3 of benzene diluted and washed three times with dilute sodium hydroxide solution. The solution is with Treated charcoal, filtered, the filtrate placed on a steam bath and the solvents aborted. The residue, 4-o-methoxyphenyl 1-piperazinoethanol-N-ethyl carbamate ester, is carried out with hydrogen chloride in isopropanol in the dihydrochloride of F. 194 bis 195 ° C above.

Beispiel 6 Eine Lösung aus 15 g 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazinopentanol und 4 g Äthylisocyanat in 50 cm3 Benzol läßt man 3 Tage bei 20 bis 23° C stehen. Das Reaktionsgemisch dampft man auf dem Dampfbad ein, verdünnt den Rückstand mit Petroläther und digeriert ihn wiederholt mit frischem Petroläther. Das zurückbleibende Öl führt man mit einer äquivalenten Menge Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid über und kristallisiert dieses aus einem Isopropanol-Äther-Genüsch um. Man erhält 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazinopentanol-N-äthylcarbamat-Monohydrochlorid vom F. 153 bis 154° C, Ausbeute 85 °/o.Example 6 A solution of 15 g of 4-o-methoxyphenyl-1-piperazinopentanol and 4 g of ethyl isocyanate in 50 cm3 of benzene are left to stand for 3 days at 20 to 23 ° C. The reaction mixture is evaporated on the steam bath and the residue is diluted with Petroleum ether and digest it repeatedly with fresh petroleum ether. The leftover Oil leads one with an equivalent amount of hydrogen chloride in isopropanol into the monohydrochloride and this crystallizes from an isopropanol-ether-mixture around. 4-o-Methoxyphenyl-1-piperazinopentanol-N-ethyl carbamate monohydrochloride is obtained from mp 153 to 154 ° C, yield 85%.

Beispiel 7 Eine Lösung aus 28 g 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazinopentanol, 10 g Butylisocyanat und 75 cm3 Benzol läßt man 24 Stunden bei Raumtemperatur (20 bis 22° C) stehen. Das Reaktionsprodukt führt man mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid über, wobei man Äther zugibt, um die Ausfällung einzuleiten. Man erhält 4-o-Methoxyphenyl-1-piperazinopentanol-N-butylcarbamat-Monohydrochlorid, das, aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert, bei F. 137 bis 138° C schmilzt. Ausbeute 80 °/o.Example 7 A solution of 28 g of 4-o-methoxyphenyl-1-piperazinopentanol, 10 g of butyl isocyanate and 75 cm3 of benzene are left for 24 hours at room temperature (20th up to 22 ° C). The reaction product is carried out with one equivalent of hydrogen chloride in isopropanol into the monohydrochloride, adding ether to the precipitation initiate. 4-o-Methoxyphenyl-1-piperazinopentanol-N-butylcarbamate monohydrochloride is obtained, that, recrystallized from an isopropanol-ether mixture, at 137 to 138 ° C melts. Yield 80%.

Beispiel 8 Eine Lösung aus 28 g 4-o-Methoxyphenyl-l-piperazinopentanol und 18 g Dimethylcarbamylchlorid in 75 cm3 Chlorbenzol erhitzt man 48 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab und verdünnt mit Äther, bis Kristallisation eintritt. Den Niederschlag filtriert man ab, löst ihn in Isopropanol und engt die Lösung auf etwa 100 cm3 ein, Das Konzentrat verdünnt man mit 600 cm3 Äther, kühlt ab und filtriert. Man erhält 4-o-Phenyl-l-piperazinopentanoldimethylcarbamat-Monohydrochlorid vom F.153,5 bis 155°C. Ausbeute 70 °/o. Beispiel 9 Ausgehend von einem Gemisch aus 45 g 4-o-Chlorphenyl-l-piperazinohexanol und 14 g Äthylcarbamat in 100 cm3 Toluol erhält man gemäß Beispiel 2 unter Verwendung von 2 g Aluminiumisopropylat 4-o-Chlorphenyl-1-piperazinohexanolcarbamatester vom F. 93 bis .94° C. Ausbeute 85 %.Example 8 A solution of 28 g of 4-o-methoxyphenyl-1-piperazinopentanol and 18 g of dimethylcarbamyl chloride in 75 cm3 of chlorobenzene are heated for 48 hours Reflux temperature. The reaction mixture is cooled and diluted with ether until Crystallization occurs. The precipitate is filtered off and dissolved in isopropanol and the solution is concentrated to about 100 cm3. The concentrate is diluted with 600 cm3 Ether, cool and filtered. 4-o-Phenyl-1-piperazinopentanol dimethyl carbamate monohydrochloride is obtained from 153.5 to 155 ° C. Yield 70%. Example 9 Starting from a mixture of 45 g of 4-o-chlorophenyl-1-piperazinohexanol and 14 g of ethyl carbamate in 100 cm3 of toluene 4-o-chlorophenyl-1-piperazinohexanol carbamate ester is obtained according to Example 2 using 2 g of aluminum isopropoxide from m.p. 93 to 94 ° C. Yield 85%.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 357,2 g 5-Carbomethoxyvalerylchlorid gibt man tropfenweise unter Rühren, und unter Kühlung in einem Eisbad in. eine Lösung von 786,7 g 1-o-Chlorphenylpiperazin in 3,51 Benzol. Die Zugabe wird so bemessen, daß die Temperatur bei 152° C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird auf 35° C erwärmt, 1 Stunde gerührt, die Lösung filtriert und der Niederschlag gut mit Benzol und Äther ausgewaschen. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser, konzentriert sie auf etwa 1,51 und gibt das Konzentrat im Verlaufe von 3 Stunden unter Rühren in. eine Aufschlämmung von 170 g Lithiumaluminiumhydrid in 61 trockenem Äther. Das Reaktionsgemisch rührt man 5 Stunden und zersetzt es dann mit 150 cm3 Wasser, 134 cm3 20°/oiger Natronlauge und nochmals mit 626 cm3 Wasser. Das Gemisch filtriert man, engt es auf etwa 800 cm3 auf dem Dampfbad ein und verdünnt mit Petroläther auf 1300 cm3 unter Kühlung und kräftigem Rühren. Den entstehenden Niederschlag filtriert man ab und wäscht ihn mit Petroläther. Man erhält 4-o-Chlorphenyl-l-piperazinohexanol vom F. 60 bis 63° C. Ausbeute 75 °/o.The starting material can be prepared as follows: 357.2 g of 5-carbomethoxyvaleryl chloride are added dropwise with stirring and with cooling in an ice bath into a solution of 786.7 g of 1-o-chlorophenylpiperazine in 3.51 of benzene. The allowance is calculated in such a way that that the temperature is kept at 152 ° C. When the addition is complete, it is turned on 35 ° C heated, stirred for 1 hour, the solution filtered and the precipitate well with Washed out benzene and ether. The combined extracts are washed with water and concentrated it to about 1.51 and gives the concentrate over the course of 3 hours with stirring in. a slurry of 170 g lithium aluminum hydride in 61 dry ether. That The reaction mixture is stirred for 5 hours and then decomposed with 150 cm3 of water, 134 cm3 of 20% sodium hydroxide solution and again with 626 cm3 of water. The mixture is filtered it is concentrated to about 800 cm3 on the steam bath and diluted with petroleum ether to 1300 cm3 with cooling and vigorous stirring. The resulting precipitate is filtered off one off and washing it with petroleum ether. 4-o-Chlorophenyl-1-piperazinohexanol is obtained from 60 to 63 ° C. Yield 75%.

Beispiel 10 Eine Lösung aus 28 g 4-o-Propylmercaptophenyl-1-piperazinbutanol, 10 g Äthylisocyanat und 50 cm' Benzol läßt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann verdampft man das Lösungsmittel auf dem Dampfbad. Den als Rückstand verbleibenden 4-o-Propylmercaptophenyl-l-piperazinbutanol-N-äthylcarbamatester führt man mit einer äquivalenten Menge Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid über, das, aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert, bei 129 bis 130° C schmilzt.Example 10 A solution of 28 g of 4-o-propylmercaptophenyl-1-piperazinebutanol, 10 g of ethyl isocyanate and 50 cm 'of benzene are allowed to stand at room temperature for 18 hours. Then the solvent is evaporated on the steam bath. The residue left over 4-o-Propylmercaptophenyl-l-piperazinebutanol-N-ethyl carbamate ester is carried out with a equivalent amount of hydrogen chloride in isopropanol into the monohydrochloride, which, recrystallized from an isopropanol-ether mixture, melts at 129 to 130 ° C.

Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt herstellen: Man löst 97 g 1-o-Propyhnercaptophenylpiperazin und 81 g y-Brombuttersäureäthylester in 700 cm3 Aceton, die 138g wasserfreies Kaliumcarbonat enthalten. Man erhitzt das Gemisch 16 Stunden unter kräftigem Rühren unter Rückfluß, Nach dem Abkühlen filtriert man das Gemisch und engt das Filtrat auf dem Dampfbad ein. Das Konzentrat löst man in 300 bis 400 cm3 Benzol, behandelt die Lösung mit Holzkohle, filtriert und engt das Filtrat auf ein. Volumen von 100 bis 150 cm3 ein. Die Lösung gibt man in eine Aufschlämmung aus 15g Lithiumaluminiumhydrid in 1 1 Äther. Nach der Zugabe der Benzollösung rührt man das Gemisch weitere 30 Minuten und zersetzt es zunächst durch Zugabe von 16 cm3 Wasser, dann von 12 cm3 20°/oiger Natronlauge und schließlich von 54 cm3 Wasser. Man. rührt die Lösung, filtriert sie und verdampft die Lösungsmittel aus dem Filtrat. Den Rückstand unterwirft man einer Vakuumdestillation, wobei man 4-o-Propylmercaptophenyl-1-piperazinobutanol als eine bei 0,25 mm und 170° C siedende Fraktion erhält. Ausbeute 700/0.. Beispiel 11 2 g Aluminiurnisopropylat gibt man zu einem Gemisch aus 31,5 g 4-o-Allylmercaptophenyl-l-piperazinopentanol und 11 g Äthylcarbamat in. 150 cm3 Toluol. Das sich bildende Äthanol wird durch eine Destillationskolonne abgetrieben. Sobald die Temperatur des Destillats 100° C überschreitet, gibt man 250 cm3 Benzol zum Rückstand, wäscht mit heißem Wasser, filtriert und verdampft das Lösungsmittel auf dem Dampfbad. Den Rückstand ver-4ünnt man mit Petroläther und kristallisiert das kristallin anfallende 4-o-Allylmercaptophenyl-l-piperazinopentanoläthylcarbamat aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch um. Durch Digerieren der Base mit einem Äquivalent ,Chlorwasserstoff in Isopropanol erhält man deren Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch bei 155 bis 156° C schmilzt.The starting material can be prepared as follows: 97 g are dissolved 1-o-Propyhnercaptophenylpiperazin and 81 g of γ-bromobutyric acid ethyl ester in 700 cm3 Acetone, which contain 138g of anhydrous potassium carbonate. The mixture is heated 16 hours with vigorous stirring under reflux. After cooling, it is filtered the mixture and concentrate the filtrate on the steam bath. The concentrate is dissolved in 300 to 400 cm3 of benzene, treats the solution with charcoal, filters and concentrates it Filtrate on a. Volumes from 100 to 150 cm3. The solution is put into a slurry from 15g lithium aluminum hydride in 1 liter of ether. After adding the benzene solution, stir the mixture is then decomposed for a further 30 minutes by adding 16 cm3 of water, then of 12 cm3 of 20% sodium hydroxide solution and finally of 54 cm3 of water. Man. stir the solution, filter it and evaporate the solvents from the filtrate. The residue is subjected to vacuum distillation, with 4-o-propylmercaptophenyl-1-piperazinobutanol obtained as a fraction boiling at 0.25 mm and 170 ° C. Yield 700/0 .. example 11 2 g of aluminum isopropylate are added to a mixture of 31.5 g of 4-o-allyl mercaptophenyl-1-piperazinopentanol and 11 g of ethyl carbamate in 150 cm3 of toluene. The ethanol that forms is through a distillation column driven off. As soon as the temperature of the distillate is 100 ° C exceeds 250 cm3 of benzene to the residue, washed with hot water, filtered and evaporated the solvent on the steam bath. Dilute the residue one with petroleum ether and crystallizes the 4-o-allyl mercaptophenyl-1-piperazinopentanolethylcarbamate which is obtained in crystalline form from a benzene-petroleum ether mixture. By digesting the base with one equivalent Hydrogen chloride in isopropanol gives its hydrochloride, which after recrystallization melts from an isopropanol-ether mixture at 155 to 156 ° C.

Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt herstellen: Eine Lösung von 248 g Natriumhydroxyd in 500 cm3 Wasser gibt man zu einer Lösung von 751,2 g 2-Amin.obenzthiol in 1 1 Methanol. Man fügt tropfenweise 726 g Allylbromid hinzu, wobei man die Temperatur auf Rückflußtemperatur hält. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde, verdünnt mit 21 Wasser und zieht mit 1,51 Äther aus. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und Natronlauge und verdampft den Äther. Den Rückstand destilliert man und sammelt das o-Allylmercaptoanilin als die bei 1,4 mm und 99 bis 100° C siedende Fraktion.The starting material can be prepared as follows: A solution of 248 g of sodium hydroxide in 500 cm3 of water are added to a solution of 751.2 g of 2-aminobenzthiol in 1 l of methanol. 726 g of allyl bromide are added dropwise while increasing the temperature holds at reflux temperature. The reaction mixture is stirred for 1 hour and diluted with 21 water and pulls out with 1.51 ether. The extract is washed with water and sodium hydroxide solution and evaporates the ether. The residue is distilled and the o-allyl mercaptoaniline is collected than the fraction boiling at 1.4 mm and 99 to 100 ° C.

714 g o-Allyhnercaptoanüin und 692 g Bis-(ß-bromäthyl)-amin-Hydrobromid in 1200 cm3 Chlorbenzol erhitzt man auf 100° C. Man unterbricht das Erhitzen und gibt, wenn die Reaktion nachläßt (was durch Fallen der Temperatur angezeigt wird), schnell 217 g Triäthylamin hinzu. Weitere 217 g Triäthylamin setzt man im Laufe einer halben Stunde zu, worauf man das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation abtreibt. Den Rückstand verdünnt man mit 30°/oiger Natronlauge und zieht mit Äther aus. Die Ätherschicht wäscht man mehrmals mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet sie und verdampft den Äther. Den Rückstand destilliert man im Vakuum und fängt 1-o-Allylmercaptophenylpiperazin als die bei 0,25 mm und 80° C siedende Fraktion auf.714 g of o-Allyhnercaptoanüin and 692 g of bis (ß-bromoethyl) amine hydrobromide in 1200 cm3 of chlorobenzene is heated to 100 ° C. The heating is interrupted and gives when the reaction subsides (which is indicated by a drop in temperature), quickly added 217 g of triethylamine. Another 217 g of triethylamine is set in the course half an hour, after which the mixture is refluxed for 2 hours and then driving off the solvent by steam distillation. The residue it is diluted with 30% sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether layer it is washed several times with dilute sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated the ether. The residue is distilled in vacuo and 1-o-allyl mercaptophenylpiperazine is collected than the fraction boiling at 0.25 mm and 80 ° C.

Man erhitzt ein Gemisch aus 94 g 1-o-Allylmercaptophenylpiperazin, 42 g 5-Brompentanol-l-acetat und 350 cm3 Benzol unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß. Man dampft 270 cm3 Benzol ab, verdünnt den Rückstand mit 700 cm3 Äther und filtriert. Das Filtrat dampft man aus dem Dampfbad ein und fügt 400 cm3 Methanol mit 2 g Natriumäthylat zu. Das Reaktionsgemisch dampft man wiederum ein und verdünnt den Rückstand mit 600 cm3 Äther. Die Ätherlösung wäscht man dreimal mit 100 cm3 Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann trennt man das Trockenmittel ab und dampft die Lösung wiederum ein. Man erhält 4-o-Allylmercaptophenyl-l-piperazinopentanol. Ausbeute 700/0.A mixture of 94 g of 1-o-allyl mercaptophenylpiperazine is heated, 42 g of 5-bromopentanol-1-acetate and 350 cm3 of benzene with stirring for 16 hours under reflux. 270 cm3 of benzene are evaporated off and the residue is diluted with 700 cm3 Ether and filtered. The filtrate is evaporated from the steam bath and 400 cm3 are added Methanol with 2 g of sodium ethylate is added. The reaction mixture is again evaporated and dilute the residue with 600 cm3 of ether. The ethereal solution is washed three times with 100 cm3 of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Then separates the desiccant is removed and the solution is again evaporated. 4-o-Allyl mercaptophenyl-1-piperazinopentanol is obtained. Yield 700/0.

Beispiel 12 31,5 g 4-o-Allylmercaptophenyl-l-piperazinopentanol löst man in 150 cm3 Benzol, gibt 10 g Äthylisocyanat hinzu und läßt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man erhält 4-o-Allyhnercaptophenyl-l-piperazinpentanol-N-äthylcarbamat in einerAusbeute von 75"/,. Sein Monohydrochlorid schmilzt bei 150 bis 151° C.Example 12 Dissolves 31.5 g of 4-o-allyl mercaptophenyl-1-piperazinopentanol one in 150 cm3 of benzene, 10 g of ethyl isocyanate are added and the reaction mixture is left Stand at room temperature for 24 hours. 4-o-Allyhnercaptophenyl-1-piperazinepentanol-N-ethyl carbamate is obtained in a yield of 75 ". Its monohydrochloride melts at 150 to 151 ° C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of antihypertensive 4-phenyl-l-piperazine alkyl carbamates of the general formula in which R is chlorine or an alkoxy, alkenyl mercapto or alkyl mercapto radical having 1 to 5 carbon atoms, R is hydrogen or a chlorine atom in the 3- or 5-position, Ra is hydrogen or a methyl radical and R3 is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and n is one is an integer from 2 to 6, or salts thereof, characterized in that 4-phenyl-1-piperazine canols of the general formula in which R and R1 have the meaning given, according to methods known per se with isocyanates of the general formula or with carbamic acid chlorides of the general formula or the carbamyl radical by transesterification with an ethyl carbainate of the general formula introduces. Contemplated publications: British Patent No. 721,417;. Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Vol. 8 (1952) pp. 141, 142 and 143; Journal of the American Chemical Society, Vol. 76, (1954) p. 6078; J. Am. Pharm. Ass. ", Vol. 45 (1956), IV, No. 6.