DE1076138B - Verfahren zur Herstellung eines neuen kristallisierten Pantothensaeureesters - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen kristallisierten PantothensaeureestersInfo
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Description
DEUTSCHES
Die einfachen Pantothensäureester — Methyl- und Äthylester —· sind seit längerer Zeit bekannt (vgl. beispielsweise
Reichstein und Grüssner,, HeIv. chim. acta, 23, S. 650 [1940]). Diese Ester wirken beim
Warmblüter ähnlich wie Pantothensäure, haben jedoch dieser gegenüber den Vorteil besserer Fettlöslichkeit,
welche für die meisten Anwendungen Voraussetzung ist.
Die bis heute bekannten Ester haben jedoch den großen Nachteil, daß sie ölig und infolgedessen
schwierig rein darstellbar sind. Sie sind auch ziemlich unbeständig. So hat denn 'bis heute kein Pantothensäureester
praktische Verwendung gefunden.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß der neue Pantothensäurementhylester die nachteiligen Eigenschaften
der bisher bekannten Pantothensäureester nicht aufweist. Er läßt sich leicht kristallin erhalten,
ohne Schwierigkeiten ganz rein gewinnen, ist unter normalen Bedingungen unbeschränkt beständig und
besitzt eine ungewöhnliche hohe Fettlöslichkeit, wie sie bei den bis heute gebrauchten Pantothenyl-Verbindüngen
nie beobachtet wurde. Damit ist ein dringendes Bedürfnis nach einem festen, exakt dosierbaren,
tablettierbaren, fettlöslichen und wirksamen Pantothensäurederivat befriedigt.
Die folgende Tabelle zeigt die Gegenüberstellung der Löslichkeiten von zwei vorbekannten Pantothenyl-Derivaten
(1 und 2) mit dem erfindungsgemäßen Verfahrensprodukt (3).
Verfahren zur Herstellung
eines neuen kristallisierten
Pantothensäureesters
Anmelder:
Bracco Industria Chimica S. p. A.,
Mailand (Italien)
Mailand (Italien)
Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich
und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte,
Heidelberg, Bismarckstr. 17
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 9. Apiil 1958
Schweiz vom 9. Apiil 1958
Dr. Ernst Felder und Dr. Davide Pitre,
Mailand (Italien),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
Löslichkeiten von Pantothenyl-Derivaten in g/100 ecm Lösungsmittel bei 24° C
| Produkt | "Wasser | Äthanol | Chloroform | Aceton | Ligroin | Olivenöl |
| 1. Calcium-D-panto- thenat ....: |
100 100 unlöslich |
unlöslich 100 100 |
unlöslich unlöslich 100 |
unlöslich unlöslich 100 |
unlöslich unlöslich 0,5 bis 1 |
unlöslich unlöslich 6 bis 8 |
| 2. D-Panthenol 3. D-Pantothensäure- L-menthylester .... |
Die pharmakologische Untersuchung hat ergeben, daß der Pantothensäurementhylester ein völlig ungiftiger
Stoff ist. Die DL50, bei der Maus bestimmt, beträgt
i. p. = 10 g/kg, während die notwendige Dosis zur Erzielung biologischer Aktivitäten sehr gering ist
und bei 5 bis 10 mg/kg liegt, woraus sich ein ungewöhnlich guter therapeutischer Index ergibt. Die Untersuchung
ergab ferner, daß Panthensäurementhylester beim Warmblüter auch in quantitativer Hinsicht
praktisch dieselbe Aktivität entwickelt wie freie Panthensäure im Gegensatz beispielsweise zum Panthenol.
An der Maus lassen sich nach p. o. Verabreichung von Panthensäurementhylester etwa 90% der Theorie im
Urin als aktive Panthensäure wiederfinden, nach i. p. Verabreichung 80% der Theorie, während unter gleichen
Bedingungen der Panthenolalkohol nach p. o. Verabreichung nur 15%, nach i. p. Verabreichung
53% der Theorie aktive Pantothensäure ergibt. Es wurde auch gefunden, daß der neue Pantothensäurementhylester,
insbesondere D-Pantothensäure-L-menthylester,
eine gute therapeutische Wirkung bei der Behandlung von Erkältungskrankheiten besonders der
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Luftwege ausübt, die vorwiegend auf die expektorationsfördernde und schleimhautregenerierende Wirkung
des Präparates zurückzuführen ist.
In der Klinik wurden mit einer 5 bis 10°A> D-Pantothensäure-L-menthylester
enthaltenden Einreibesalbe bei der Behandlung von Bronchitis ausgezeichnete Resultate
erzielt. Die Verträglichkeit der Salbe ist selbst bei Säuglingen befriedigend. Der neue Pantothensäurementhylester
soll sowohl für therapeutische als auch für kosmetische Zwecke Verwendung finden. Die Herstellung
des Pantothensäurementhylesters geht aus von Pantolacton. Man kann Pantolacton durch Umsatz
mit /S-Alaninmenthylester direkt in den Pantothensäurementhylester
überführen. Der Aufbau des Pantothensäurementhylesters kann aber auch in mehreren
Stufen erfolgen, indem man beispielsweise
a) Pantolacton zunächst mit Ammoniak und hierauf mit Acrylsäurementhylester umsetzt oder indem
man
b) Pantolacton zunächst in an sich bekannter Weise in die Pantothensäure überführt, diese in ein beliebiges
gemischtes Pantothensäureanhydrid, z. B. Pantothensäureazid, Pantothensäureäthoxycarbonat,
überführt und dieses schließlich durch Umsatz mit Menthol in den Pantothensäurementhylester
umwandelt oder indem man
c) Pantolacton mit einem /?-Alaninester zum entsprechenden
Pantothensäureester umsetzt und den letzteren durch Umesterung mit Menthol in den
Pantothensäurementhylester überführt.
Weniger gut gelingt die direkte Veresterung von Pantothensäure mit Menthol.
Bei den oben beschriebenen Umsätzen kann man sowohl D- als auch D,L-Pantolacton und andererseits
L- und D,L-Menthol bzw. L- und D,L-Mentholderivate einsetzen. Sowohl der D-Pantothensäure-L-menthylester
als auch der D,L-Pantothensäure-D,L-menthylester und der D,L-Pantothensäure-L-menthylester
lassen sich leicht kristallin erhalten.
5,2 Gewichtsteile D-Pantolacton und 9,08 Gewichtsteile /S-Alanin-L-menthylester, gewonnen nach üblichen
Methoden, mit sehr guten Ausbeuten beispielsweise durch Umsatz von Phthalyl-/?-alaninchlorid mit
L-Menthol zum Phthalyl-yS-alanin-L-menthylester
(Schmelzpunkt 1020C, [a]2 D°° = -25,6° [c = 5% in
Benzol]) und Behandlung desselben mit Hydrazin in Amylalkohol bei Siedetemperatur (Siedepunkt 116
bis 119°C/2Torr, Schmelzpunkt des Oxalates 191° C),
werden 5 Stunden unter Rühren auf 50° C erwärmt. Das glasige Reaktionsprodukt wird in 100 Volumteilen
Methanol aufgenommen und mit einem Kationenaustauscher bis zur Entfärbung von zugesetztem
Phenolphthalein-Indikator behandelt. Nun wird das Harz abfiltriert und das Filtrat vollständig zur
Trockne verdampft. Der Rückstand (12 Teile, das sind 85% der Theorie) besteht aus fast reinem D-Pantothensäure-L-menthylester
und schmilzt bei 64° C; [α] ο00 = -5° (c = 2% in Alkohol). Zur Reinigung
läßt sich das Rohprodukt aus 50°/oigem Alkohol mit Methylenchlorid extrahieren und/oder mit guter Ausbeute
aus viel Hexan Umkristallisieren. Das reine Produkt schmilzt bei 68 bis 69° C; [α] f= -24,5
(c = 2fl/o in Alkohol). D-Pantothensäure-L-menthylester
ist leicht löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Äthylenchlorid,
Benzol, dagegen wenig löslich in Wasser und kaltem Petroläther.
16,5 Gewichtsteile d,l - Pantolacton und 28 Gewichtsteile /?-Alanin-L-menthylester werden 5 Stunden
bei 500C gerührt; hierauf wird in Methanol aufgenommen
und durch Zusatz von 5 Gewichtsteilen eines Kationenaustauschers das pH auf 7,2 eingestellt.
Hierauf wird das Harz abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus viel Hexan unter
Impfen umkristallisiert. Der so erhaltene D,L-Pantothensäure-L-menthylester
schmilzt bei 65 bis 66° C; [ct]2 0°° = -45° (c = 2Vo in Alkohol).
5,06 Gewichtsteile d,b-Pantolacton und 10 Gewichtsteile
ß- Alanin- d,l -menthylester — erhalten analog dem β -Alanin -L -menthylester (s. Beispiel 1),
Siedepunkt 114 bis 115° C/2 Torr, Schmelzpunkt_des
Oxalates 186° C — werden 5 Stunden bei 500C gerührt,
in Methanol mit einem Kationenaustauscher neutralisiert, vom Lösungsmittel befreit, durch Trocknen
im Vakuum zur Kristallisation gebracht und aus viel Hexan umkristallisiert.
Der so erhaltene D,L-Pantothensäure-D,L-menthylester schmilzt bei 91 bis 92° C. Er ist löslich in Methanol,
Äthanol und Chloroform, sehr gut löslich in Äthylacetat, löslich in Äther, dagegen wenig löslich
in Wasser. Im kalten Hexan lösen sich 2 g im Liter.
Wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, gewinnt man auch den D-Pantothensäure-d,l-menthylester.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen kristallisierten Pantothensäureesters, dadurch gekennzeichnet,
daß man Pantolacton mit /?-Alaninmenthylester umsetzt.
2. Ausführungsform des Verfahrens nach An-Spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den
Umsatz von Pantolacton zum Pantothensäurementhylester stufenweise vornimmt, indem man
a) Pantolacton in bekannter Weise zuerst mit Ammoniak und hierauf mit Acrylsäurementhylester
umsetzt oder indem man
b) Pantolacton zunächst in bekannter Weise in Pantothensäure überführt, diese in ein beliebiges
gemischtes Pantothensäureanhydrid umwandelt und letzteres mit Menthol umsetzt oder indem man
c) Pantolacton mit einem /5-Alaninester zum entsprechenden
Pantothensäureester umsetzt und diesen mit Menthol umestert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man D- oder D,L-Pantolacton
und L- oder D,L-Menthol bzw. ein L- oder d,l-Mentholderivat als Ausgangsverbindungen verwendet.
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