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Verfahren zur Herstellung von Orotsäure Die Orotsäure (>J racil-4-carbonsäure)
gewinnt mehr an technischer Bedeutung, seit man die bedeutende biologische Rolle
erkannt hat, die sie als Wachstumsfaktor spielt.
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Eine der klassischen Synthesen für die Orotsäure ist diejenige von
M u 11 e r (Journal für praktische Chemie, Bd.56 [1897], S.488) und Behrend und
Struve (Annalen der Chemie, Bd. 378 [1910/11]# S. 165), die darin besteht, daß man
Harnstoff mit Oxalessigsäure-diäthylester, d. h. der Verbindung C2 H. O O C-C H2-C
0-C O O C2 H5, im folgenden als »neutraler Oxalessigsäureester« bezeichnet, kondensiert,
dann das so erhaltene Produkt einer alkalischen Hydrolyse in der Wärme unterwirft,
die ein Alkalisalz der Orotsäure liefert, aus dem man dann die Orotsäure durch Zugabe
einer Säure in Freiheit setzt. Mehrere Arttoren haben später diese Synthese untersucht,
insbesondere M i t ch e 11 und N y c (Journal of the American Chemical Societv,
69 [1947], S.67-1). Bei diesen bekannten Arbeitsweisen werden Ausbeuten an Orotsäure
von etwa 30% erhalten.
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Es wurde nun gefunden. daß man sehr viel höhere Ausbeuten erhält,
wenn man Harnstoff in Gegenwart von Methanol mit einem hfonoester der Oxalessigsäure,
d. h. einer Verbindung R O O C-C H2-C O-COOH, im folgenden als »saurer Oxalessigsäureester«
bezeichnet, kondensiert. Diese Reaktion liefert ein Kondensationsprodukt, das in
dem Reaktionsmedium unlöslich ist und das sich durch Behandlung mit Alkali in ein
Alkalisalz der Orotsäure umwandelt, das anschließend leicht in die freie Orotsäure
übergeführt werden kann.
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Anstatt als Ausgangssubstanz einen sauren Oxalessigsäureester zu verwenden,
kann man auch von einem Diester der Oxalessigsäure ausgehen, den man durch teilweise
Verseifung in einen sauren Oxalessigsäureester überführt. Hierauf kondensiert man
diesen, ohne ihn aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, in situ mit Harnstoff in
Gegenwart von Methanol. Man erhält dann nach Behandlung mit Alkali und anschließendem
Ansäuern die Orotsäure in Ausbeuten von über 50%.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Falls es nicht anders
angegeben ist, sind die Teile Gewichtsteile. Wenn Volumina angegeben sind, so entsprechen
diese den Gewichtsteilen im gleichen Verhältnis wie g zu ccm.
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Beispiel 1 Man mischt 4 Teile Oxalessigsäuremonoäthylester, der nach
W i s 1 i c e n u s (Annalen der Chemie, Bd. 246 [1888], S.323) hergestellt wurde,
3 Teile Harnstoff und 25 Volumteile Methanol. Man läßt das Gemisch 48 Stunden bei
gewöhnlicher Temperatur stehen, sammelt dann das gebildete unlösliche Kondensationsprodukt,
wäscht es mit siedendem Methanol und trocknet es. Man erhält so 5,3 Teile, die man
20 Stunden lang bei einer Temperatur von 24 bis 26° C mit 53 Volumteilen einer wäßrigen
2 n-Natronlauge behandelt. Anschließend säuert man mit Salzsäure an, wobei man das
Gemisch bei etwa 0° C hält. Die Orotsäure fällt aus. Man saugt ab, wäscht sie und
trocknet sie bei 60° C. Man erhält so 3,5 Teile Orotsäure in Form des Hydrats mit
1 Mol Wasser. Die Ausbeute, bezogen auf sauren Oxalessigsäureester, beträgt somit
80,5% der Theorie. Beispiel 2 Man führt die Kondensation von Harnstoff und saurem
Oxalessigsäureester wie im Beispiel l beschrieben aus. Das Kondensationsprodukt
(5,3 Teile) wird hierauf in der Siedehitze 20 Minuten mit 50 Volumteilen einer wäßrigen
n-Kalilauge behandelt. Nach Ansäuern des Reaktionsgemisches erhält man 3,4 Teile
Orotsäure entsprechend einer Ausbeute von 78% der Theorie.
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Beispiel 3 In einen mit Thermometer, absteigendem Kühler, Rührer und
einem Tropftrichter zur Einführung der Reagenzien versehenen Glaskolben bringt man
440 Teile des Natriumderivats des neutralen Oxalessigsäureesters
(96°/oiges
technisches Produkt) und 2000 Volumteile Methanol ein. Man erhitzt bis zur Lösung
auf dem Wasserbad, kühlt dann, bis die Temperatur 40° C erreicht hat, und setzt
anschließend in 1 Stunde 40 Minuten 376 Volumteile einer 5,33 n-Natriumhydroxydlösung
in Methanol zu. Die Temperatur bleibt hierbei ohne äußere Wärmezufuhr auf 40 bis
42° C, und es bildet sich ein Niederschlag. -Nach beendeter Zugabe rührt man 4 Stunden
weiter, @vobei die Temperatur durch Erhitzen auf einem Wasserbad auf 40° C gehalten
wird. Dann kühlt man ab und versetzt in 35 Minuten mit 750 Volumteilen einer 5,36
n-Salzsäurelösung in Methanol, wobei die Temperatur ständig unterhalb von 25° C
gehalten wird.
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Hierauf setzt man 200 Teile Harnstoff, gelöst in 600 Volumteilen Methanol,
zu und läßt das Gemisch bei gewöhnlicher Temperatur 48 Stunden stehen. Es fällt
eine erste Fraktion des Kondensationsprodukts, vermischt mit Natriumchlorid, aus.
Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 300 Volumteilen Methanol und trocknet
ihn bei 60° C. Man erhält auf diese Weise 422 Teile. Durch weiteres Einengen der
Mutterlaugen erhält man noch eine zweite und dritte Fraktion (insgesamt 96 Teile),
die mit der ersten Fraktion vereinigt werden. Insgesamt erhält man somit 518 Teile
eines Gemisches des Kondensationsprodukts mit Natriumchlorid.
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Das gesamte Gemisch wird in einen mit einem Rührer versehenen Glaskolben
eingebracht. Dann setzt man bei 25° C 2400 Volumteile Wasser und 400 Volumteile
Natronlauge (36° Be) zu und rührt bis zur vollständigen Lösung, wozu etwa 1 Stunde
erforderlich ist. Man läßt bei gewöhnlicher Temperatur über Nacht stehen, versetzt
mit 2 Teilen Entfärbungskohle und filtriert. Das Gemisch wird rasch auf eine Mischung
von 600 Teilen Eis und 500 Volumteilen Salzsäure (22° Be) gegossen. Die Orotsäure
fällt aus. Zur Vervollständigung der Ausfällung läßt man noch 8 Stunden bei 15 bis
20° C stehen, saugt dann ab und wäscht mit destilliertem Wasser. Nach Trocknen bei
80° C erhält man 186 Teile Orotsäure in Form des Hydrats mit 1 Mol Wasser vom F.
332° C. Bezogen auf das Natriumderivat des neutralen Oxalessigsäureesters beträgt
die Ausbeute 53,5° C der Theorie.
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Die so erhaltene Orotsäure ist cremefarben. Man kann sie durch Wiederauflösen
in verdünnter Lauge und Behandlung der Lösung mit ein wenig Kaliumpermanganat entfärben.
Nach Filtrieren und Ausfällen mit Eis und Salzsäure, wie oben beschrieben, erhält
man eine praktisch weiße Orotsäure vom F. 334° C. Die Ausbeute bei der Entfärbung
ist praktisch quantitativ.
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An Stelle der in den Beispielen verwendeten Äthylester (neutrale oder
saure) der Oxalessigsäure können auch andere Ester der Oxalessigsäure mit dem gleichen
technischen Erfolg benutzt werden.