DE10296335T5

DE10296335T5 - Pharmazeutische Formulierungen

Info

Publication number: DE10296335T5
Application number: DE10296335T
Authority: DE
Inventors: Geoffrey Guy; Brian Whittle
Original assignee: G W PHARMA Ltd SALISBURY; GW Pharma Ltd
Current assignee: G W PHARMA Ltd SALISBURY; GW Pharma Ltd
Priority date: 2001-02-14
Filing date: 2002-02-14
Publication date: 2004-04-15
Also published as: EP2298283A3; NO20033556L; HK1056509A1; MXPA03007215A; GB0319041D0; NO20033556D0; KR100886668B1; PT1361864E; JP2005512943A; KR20030074835A; JP4467883B2; EP2298284A3; GB2388543A; EP2286793A3; CA2438097C; EP2292211A3; ZA200306074B; HU227452B1; AU2002231970B2; EP2292211A2

Abstract

Pharmazeutische Formulierung für die Verwendung bei der Verabreichung eines lipophilen Medikaments via eine Schleimhautoberfläche, wobei die Formulierung wenigstens ein lipophiles Medikament und wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel enthält, wobei die Formulierung bei Hydratisierung eine Emulsion bildet, die das lipophile Medikament enthält, das in der Lage ist, an der Schleimhautoberfläche zu haften und die eine gesteuerte bzw. kontrollierte Abgabe des Medikaments gestattet.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung bei der Verabreichung von Medikamenten, insbesondere lipophilen Medikamenten, via Schleimhautoberflächen.
Medikamente, die über den Mund aufgenommen und heruntergeschluckt werden, werden als erstes in das Blut absorbiert, das den Gastrointestinaltrakt durchströmt. Die venöse Drainage von dem Gastrointestinaltrakt verläuft in das Blut, das die Leber durchströmt. Dies bedeutet, dass Medikamente, die aus dem Lumen des Gastrointestinaltrakts absorbiert werden, unmittelbar in die Leber gelangen – dem hauptsächlichsten Entgiftungsorgan des Körpers. Zusätzlich zum Schutz des Organismus vor aufgenommenen Toxinen metabolisiert die Leber auch Medikamente, die auf die gleiche Weise behandelt werden. Blut aus der Leber kehrt dann zur linken Seite des Herzens über die hepatische Pfortader zurück und erreicht den Rest des Körperkreislaufs. Diese erste Passage durch die Leber kann zur Entfernung eines wesentlichen Teils des aufgenommenen Medikaments führen. Die Wirkung der ersten Passage ist für einige Arzneimittel ausgeprägter als für andere; im Fall von Cannabinoiden wird mehr als 90 % der aufgenommenen Dosis während der ersten Passage entfernt.
Bestimmte Bereiche des Verdauungskanals haben eine venöse Drainage, die keine erste Passage durch die Leber beinhaltet. Diese Bereiche (die Schleimhautmembran der Wangenhöhle, unter der Zunge und der Nasenrachen sowie auch das distale Rektum) drainieren direkt in die linke Seite des Herzens. Die Vermeidung der Wirkung der ersten Passage ist die Begründung für die Verwendung von bukkalen, nasalen und sublingualen Formulierungen und auch von Suppositorien. Jede dieser Formulierungstypen hat die nachfolgenden Vor- und Nachteile:
Suppositorien sind Gegenstand von Restriktionen in Bezug auf Hygiene und Akzeptanz bzw. Befolgung bei/durch den Patienten.
Formulierungen, die für eine Verabreichung an die Nasenschleimhäute vorgesehen sind, können Schmerzen oder reflexhaftes Niesen verursachen und verursachen in extremen Fällen eine Irritation und Schädigung der Nasenschleimhäute.
Sublinguale Formulierungen können den Speichelfluss stimulieren und es ist für Patienten schwierig, das Schlucken zu vermeiden, wenn substantielle Mengen an Speichel produziert werden. Bukkale Formulierungen können Gegenstand der gleichen Beschränkungen sein.
Sowohl sublinguale als auch bukkale Formulierungen sind abhängig von dem wirksamen Transfer eines Medikaments von einem hydrophilen Vehikel zu der Schleimhautmembran der sublingualen oder bukkalen Schleimhäute. Der Transfer eines Medikaments durch die Interstiziae zwischen oder durch Epithelzellen wird prinzipiell durch die Lipidlöslichkeit des Medikaments bestimmt bzw. beeinflusst. Wenn ein Arzneimittel wasserunlöslich ist, ist dies eine weitere Barriere gegen die Absorption aus dem sublingualen Bereich. Es gibt daher physikalische und biologische Beschränkungen in Bezug auf die therapeutische Verwendbarkeit bzw. Nützlichkeit von lipophilen Medikamenten, wie beispielsweise Cannabis und Cannabinoide, die über den Mund gegeben und geschluckt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen, die insbesondere nützlich bzw. verwendbar sind für die Verwendung zur Verabreichung von lipophilen Medikamenten via eine Schleimhautoberfläche, wie beispielsweise die sublinguale Schleimhaut oder die bukkale Schleimhaut.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird daher eine pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Verabreichung eines lipophilen Medikaments via eine Schleimhautoberfläche zur Verfügung gestellt, die wenigstens ein lipophiles Medikament und wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel enthält, worin bei Hydratisierung die Formulierung eine Emulsion ausbildet, die das lipophile Medikament enthält, das in der Lage ist, an einer Schleimhautoberfläche zu haften und die eine kontrollierte bzw. gesteuerte Abgabe des Medikaments gestattet.
Durch direkte Experimente wurde gezeigt, dass lipophile Medikamente wirksam in engen Kontakt mit der absorbierenden Schleimhautmembran gebracht werden können, wenn sie in eine selbstemulgierende Formulierung formuliert werden.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen: Ein "selbstemulgierendes Mittel" ist ein Mittel, das eine Emulsion unter minimaler Energieanforderung ausbildet, wenn es mit einer alternativen Phase konfrontiert wird. Im Gegensatz dazu ist ein emulgierendes Mittel im Unterschied zu einem selbstemulgierenden Mittel eines, das zusätzliche Energie benötigt, um eine Emulsion auszubilden. Im Fall der hier offenbarten Sprühformulierungen kommt es zur Selbstemulgierung durch den Kontakt mit der alternativen Phase (Speichel).
Ein "primäres" (selbst)emulgierendes Mittel ist eines, dessen primäre Funktion die eines (selbst)emulgierenden Mittels ist.
Ein "sekundäres" (selbst)emulgierendes Mittel ist eines, dessen Sekundärfunktion die eines (selbst)emulgierenden Mittels ist. Das sekundäre (selbst)emulgierende Mittel kann eine weitere Funktion aufweisen, z. B. als Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler oder als viskositätserhöhendes Mittel.
Im Allgemeinen wird ein selbstemulgierendes Mittel eine lösliche Seife, ein Salz oder ein sulfatierter Alkohol, insbesondere ein nicht-ionischer, oberflächenaktiver Stoff oder eine quaternäre Verbindung sein. Diese sind oft als selbstemulgierende Sorten bzw. Qualitäten bekannt (SE-Sorte bzw. -Qualität), z. B. SE-Glycerylmonooleat und SE-Glycerylmonostearat.
Das "Hydrophil-lipophile Gleichgewichts"-System (HLB), das Gleichgewicht zwischen den hydrophilen und lipophilen Teilen eines oberflächenaktiven Moleküls, wird als eine Basis für rationale Mittel zum Auswählen und Klassifizieren von emulgierenden Mitteln verwendet. In dem HLB-System erhält jedes emulgierende Mittel eine Zahl zwischen 1 und 20 (vergleiche: pharmazeutischer Kodex). Emulgierende Mittel mit HLB-Werten von zwischen 3 und 6 sind lipophil und bilden Wasser-in-Öl-Emulsionen, wohingegen Werte von 8 bis 18 überwiegend hydrophile Eigenschaften und die Ausbildung von Öl-in-Wasser-Emulsionen anzeigen. Die bevorzugten emulgierenden Mittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung zeigen im Allgemeinen HLB-Werte von zwischen 8 und 18.
Überraschenderweise verursachen die erfindungsgemäßen Formulierungen keine reflexartige Speichelabsonderung, da Speichelsekret in die Dosiseinheit hineingezogen wird und in situ eine emulgierte Masse bildet. Ferner haftet die so gebildete Masse an und formt eine Schicht auf der Schleimhautoberfläche, typischerweise den bukkalen und/oder sublingualen Schleimhäuten, und stellt dadurch eine Formulierung mit kontrollierter bzw. gesteuerter Freisetzung zur Verfügung.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Formulierung nicht ein durch ein Treibmittel versprühtes Aerosol oder flüssiges Spray.
Die Herstellung von flüssigen Formulierungen für eine oropharyngeale Zufuhr von Cannabinoiden wirft eine Reihe von Problemen auf. Erstens ist es notwendig, wenigstens 1,0 mg, bevorzugter wenigstens 2,5 mg und noch bevorzugter wenigstens 5 mg Cannabinoide pro 0,1 ml der flüssigen Formulierung in einer Dosiseinheit zuzuführen, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Diesbezüglich kann ein Patient bis zu 120 mg Cannabinoid/Tag benötigen, durchschnittlich 40 mg/Tag, die in maximal sechs Dosen genommen werden.
Im Fall einer sublingualen oder bukkalen Zufuhr bedeutet dies die Zufuhr dieser Menge an aktivem Inhaltsstoff in einer Menge an Formulierung, die nicht durch den Patienten heruntergeschluckt wird, wenn der aktive Inhaltsstoff durch die Schleimhaut hindurch absorbiert werden soll.
Obwohl solche Mengen durch Lösen des Cannabinoids in Ethanol als Lösungsmittel erreicht werden können, erzeugen hohe Konzentrationen an Ethanol ein stechendes Gefühl und sind jenseits der Grenze der Tolerierbarkeit.
Es besteht somit ein Bedürfnis danach, ein Hilfslösemittel bzw. einen Lösungsvermittler zu verwenden, um die Menge an Ethanol zu reduzieren, während es noch möglich ist, dass ausreichende Mengen an Cannabinoid gelöst werden können.
Der Anmelder hat herausgefunden, dass die Auswahl an einem Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler begrenzt ist und ausgewählt werden sollte aus entweder:

i) einem Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler, das bzw. der als ein Löslichkeitsverbesserer wirkt, oder
ii) einem Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler, das bzw. der eine lösende Wirkung hat, die ausreichend ist, dass sich genug Cannabinoid in einer Dosiseinheit löst, d. h. wenigstens 1,0 mg/0,1 ml der Formulierung, und das bzw. der gestattet, dass die Menge an anwesendem Lösungsmittel auf ein Niveau reduziert werden kann, das innerhalb der Grenzen der Tolerierbarkeit für den Patienten liegt.

Besonders geeignete Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler im Bezug auf obiges i) sind Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate, insbesondere Cremophor.
Besonders geeignete Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler im Bezug auf obiges ii) sind Propylenglycol und Glycerol.
Die erfindungsgemäße Formulierung ist besonders bevorzugt eine feste Darreichungsform, wie beispielsweise ein festes Gel (z. B. ein Gel, das flexibel ist, aber Dimensionsstabilität aufweist), Pastille, gepresste Tablette, Bonbon, Kapsel, usw. oder ein Gelspray.
Die Dosierungseinheiten weisen vorzugsweise eine homogene Zusammensetzung auf, vom Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschossen sind aber auch mehrlagige bzw. mehrschichtige Dosierungseinheiten, die aus Lagen bzw. Schichten unterschiedlicher Zusammensetzung ausgebildet sind, beispielsweise zweischichtige bzw. zweilagige Tabletten und Gels, wie sie in den beigefügten Beispielen erläutert werden, in denen die unterschiedlichen Lagen bzw. Schichten unterschiedliche aktive Inhaltsstoffe enthalten und/oder unterschiedliche Freisetzungscharakteristika zeigen.
Gelspray-Formulierungen können auch ein oder mehrere Lösungsmittel und optional auch ein oder mehrere Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler enthalten.
Geeignete Lösungsmittel für die Verwendung in Gelspray-Formulierungen schließen Ethanol ein. Geeignete Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler schließen Glycerol ein.
Gelsprays können von "flüssigen" Formulierungen auf der Basis der Viskosität unterschieden werden. Gelsprays sind im Allgemeinen viskoser als einfache ethanolische Lösungen. Typischerweise beträgt die Viskosität eines Gelsprays im Bereich von 10000 – 20000 Centipois.
Geeignete selbstemulgierende Mittel, die in die erfindungsgemäßen Formulierungen eingeschlossen sein können, schließen unter anderem jene Substanzen ein, die als primäre und sekundäre emulgierende Mittel in Tabelle 2 angeführt sind. Bevorzugte selbstemulgierende Mittel schließen ein Glycerylmonooleat und Glycerylmonostearat (insbesondere die selbstemulgierende Sorte bzw. Qualität). Bei Glycerylmonooleat und Glycerylmonostearat (den nicht selbstemulgierenden Sorten bzw. Qualitäten) ist es üblich, beispielsweise eine kleine Menge an Alkali zuzugeben, um ein "selbstemulgierendes" Mittel zu erzeugen.
Für feste Dosierungsformulierungen beträgt die Menge an selbstemulgierenden/selbstemulgierenden Mittel(n), die in der Formulierung eingeschlossen ist, vorzugsweise wenigstens 5 Gew.-%, noch bevorzugter wenigstens 10 Gew.-% der Formulierung.
Für Gelspray-Formulierungen beträgt die Menge an selbstemulgierendem/selbstemulgierenden Mittel(n), die in der Formulierung eingeschossen ist, vorzugsweise wenigstens 2 Gew.-%, noch bevorzugter wenigstens 5 Gew.-% der Formulierung.
Die Gesamtmenge an selbstemulgierendem Mittel variiert im Allgemeinen im Verhältnis zu der Gesamtmenge an aktivem Inhaltsstoff (lipophilem Medikament), der in der Formulierung eingeschlossen ist; umso größer die Menge an aktivem Inhaltsstoff ist, umso größer ist die Menge an selbstemulgierendem/selbstemulgierenden Mittel(n). Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind dazu vorgesehen, Mengen größer als 1 % an aktiven Inhaltsstoff aufzunehmen. Besonders bevorzugt sollten die relativen Anteile an selbstemulgierendem/selbstemulgierenden Mittel(n) zu aktivem Inhaltsstoff zwischen 1 % selbstemulgierendem Mittel pro 10 % aktivem Mittel und 1 % selbstemulgierendem Mittel pro 5 % aktivem Mittel liegen. Die Gesamtmenge an selbstemulgierendem/selbstemulgierenden Mittel(n) kann auch variiert werden, um eine Formulierung mit den gewünschten Desintegrationseigenschaften im Mund herzustellen, da es experimentell beobachtet wird, dass das Vergrößern der Menge an selbstemulgierendem Mittel eine länger werdende Desintegrationszeit bewirkt (siehe Beispiel 14).
Die Formulierung kann weiter ein oder mehrere die Viskosität erhöhende Mittel enthalten. Geeignete die Viskosität erhöhende Mittel schließen jene ein, die in der weiter unten wiedergegebenen Tabelle 2 aufgelistet sind.
Vorzugsweise sind das/die die Viskosität erhöhende(n) Mittel keine Blockcopolymere von Oxyethylen und Oxypropylen. Noch bevorzugter sind die die Viskosität erhöhenden Mittel keine nichtionischen oberflächenaktiven Mittel. Im letzteren Fall können diese Formulierungen selbstemulgierende Mittel enthalten, die nichtionische oberflächenaktive Mittel sind, enthalten aber zusätzlich wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel, das nicht ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Formulierung wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel enthalten, dass durch den Einfluss bzw. die Aktivität eines Enzyms gelöst wird, das im Speichel vorhanden ist. Beispiele für derartige, die Viskosität erhöhende Mittel schließen ein Stärken, beispielsweise vorgelatinierte Stärke, die durch den Einfluss bzw. Aktivität von im Speichel vorhandener Amylase gelöst wird.
Die Einbeziehung von die Viskosität erhöhenden Mitteln, die für einen enzymatischen Aufbau empfänglich sind, kann zur Ausbildung einer in situ-Masse führen, die das lipophile Medikament enthält, das die Charakteristika für eine Optimierung der Absorption von der Wangenhöhle und den sublingualen Schleimhäuten aufweist. Dies hat den Vorteil, dass feste Gels rasch gelöst werden können (beispielsweise innerhalb von Minuten).
Eine große Vielzahl an hydrophilen, die Viskosität erhöhenden Mitteln sind in pharmazeutischen Präparaten verwendet worden und es ist bekannt, dass Gels, die durch Hydratisierung dieser Substanzen gebildet wurden, eine elektrische Oberflächenladung aufweisen können. Tabelle 2 listet einige Mittel auf (ohne dass der Bereich der Erfindung darauf beschränkt wäre), die diese Eigenschaft aufweisen, und weist jene aus, die für Präparate, die für orale Verabreichung vorgesehen sind, eine amtliche Zulassung erhalten haben. Soweit dies bekannt ist, wird in der Tabelle auch das Vorzeichen der Oberflächenladung angegeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Formulierung wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel enthalten, das, wenn es hydratisiert ist bzw. wird, ein Gel mit einer positiven Oberflächenladung ausbildet, und wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel, das, wenn es hydratisiert ist bzw. wird, ein Gel mit einer negativen Oberflächenladung ausbildet. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform kann die Formulierung wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel enthalten, das, wenn es hydratisiert wird bzw. ist, ein Gel mit einer positiven Oberflächenladung ausbildet, das eine Gelatine oder eine Glycogelatine ist, und wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel, das, wenn es hydratisiert ist bzw. wird, ein Gel mit einer negativen Oberflächenladung ausbildet, das eine Stärke, eine vorgelatinierte Stärke, Akazin, Akaziengummi oder Polydextrose ist.
Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass durch selektive Zugabe von Materialien, die Gels mit entgegengesetzter elektrischer Ladung erzeugen, es möglich ist, die Löslichkeitscharakteristika der resultierenden Mischung zu modifizieren und die Freisetzungsrate von Medikament aus dieser Formulierung zu kontrollieren bzw. zu steuern, insbesondere durch Solubilisierung von wenigstens einer Komponente durch das im Speichel vorhandene amylolytische Enzym.
Es ist möglich, die physikalischen Eigenschaften der Darreichungsform durch Variieren der Gesamtmenge an die Viskosität erhöhenden Mitteln und auch durch das Variieren des Anteils von den Materialien, die Gels mit positiver und negativer Oberflächenladung ausbilden, zu modifizieren. Im Allgemeinen hat ein Erhöhen der relativen Menge von positiv geladenem, die Viskosität erhöhendem Mittel (z. B. Gelatine oder Glycogelatine) die Wirkung einer Verlangsamung der Auflösung / Dispersion im Mund, wohingegen ein Anheben der relativen Menge von negativ geladenem, die Viskosität erhöhendem Mittel (z. B. Stärke oder vorgelatinierte Stärke) die Wirkung einer Beschleunigung der Auflösung/Dispersion im Mund hat (vgl. Beispiel 14). Der Anteil an positiv und negativ geladenen, die Viskosität erhöhenden Mitteln, die in der Formulierung eingeschlossen sind, kann daher variiert werden, um eine Darreichungsform herzustellen, die die gewünschten Freigabecharakteristika zeigt.
Bei festen Darreichungsformen beträgt die Gesamtmenge an die Viskosität erhöhendem/erhöhenden Mittel(n) (einschließlich irgendwelcher gelbildender Mittel), die in der Formulierung eingeschlossen ist/sind, vorzugsweise mehr als 60 Gew.-% der Formulierung.
Bei Gel-Spray-Darreichungsformen beträgt die Gesamtmenge an die Viskosität erhöhendem/erhöhenden Mittel(n), das/die in der Formulierung enthalten ist/sind, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% der Formulierung, am meisten bevorzugt mehr als 2 Gew.-% der Formulierung. Bevorzugte die Viskosität erhöhende Mittel für die Einbeziehung in Gel-Spray-Formulierungen schließen beispielsweise Carboxymethylcellulose ein.
Wie jeweils anwendbar, können weitere Arzneimittelträger bzw. Hilfsstoffe in die erfindungsgemäßen Formulierungen eingeschlossen sein. Beispielsweise können die Formulierungen ein oder mehrere Antioxidationsmittel einschließen. Bevorzugte Antioxidationsmittel schließen ein α-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol (BHA) usw. Die Formulierung kann auch ein oder mehrere farbgebende bzw. farbbildende Mittel enthalten. Geeignete farbgebende bzw. farbbildende Mittel schließen beispielsweise Curcumin oder Chlorophylle ein.
Die beigefügten Beispiele erläutern Formulierungen, die die Absorption von stark lipophilen Medikamenten durch die Schleimhäute der Wange und der sublingualen Epithelien optimieren und die zu dem erforderlichen pharmacogenetischen Profil für eine optimale therapeutische Wirkung führen. Die Formulierungen enthalten wenigstens eine selbstemulgierende Komponente, die in Kontakt mit Speichel eine visköse Emulsion ausbildet, die reversibel an der Schleimhautmembran haftet ohne Irritation oder Beschädigung zu verursachen oder eine exzessive Speichelbildung zu stimulieren. Wenn die Darreichungsform in die Unterkiefer- oder Oberkiefer-Fossae eingeführt oder unter die Zunge platziert wird, hydratisiert sie und haftet an den Schleimhäuten. Die so gebildete hydratisierte emulgierte Masse verbleibt in Kontakt mit einem großen Bereich der bukkalen und sublingualen Schleimhäute und setzt über eine gewisse Zeitdauer Medikament frei.
Die kontrollierten bzw. gesteuerten Freisetzungscharakteristika der Formulierung, d. h. die Desintegrationszeit (Desintegration umfasst Zerfall, Zersetzung und Auflösung), kann durch Variieren der relativen Mengen der in der Formulierung enthaltenden Arzneimittelträger bzw. Hilfsstoffe variiert werden, insbesondere durch die Mengen an selbstemulgierenden Mitteln und die die Viskosität erhöhenden Mitteln, sofern diese vorhanden sind. Die Desintegrationscharakteristika können daher variiert werden, um dem in der Formulierung enthaltenden lipophilen Medikament angepasst zu werden, da es wünschenswert ist, dass die Formulierung über eine Zeitdauer in Kontakt mit der Schleimhautoberfläche verbleibt, die ausreichend ist, dass im wesentlichen das gesamte lipophile Medikament durch die Schleimhautoberfläche in den Körperkreislauf absorbiert werden kann. Die Geschwindigkeit, mit der das lipophile Medikament absorbiert wird, ist offensichtlich von der Natur des Medikaments abhängig. Im Fall von Cannabinoiden wird eine signifikante Absorption durch die bukkale oder sublinguale Schleimhaut in einer Zeitdauer von etwa 10 Minuten erzielt. Es ist daher wünschenswert, dass eine Formulierung für die Zufuhr von Cannabinoiden über wenigstens diese Zeitdauer im wesentlichen intakt und in Kontakt mit der Schleimhautoberfläche bleibt.
Am meisten bevorzugt desintegrieren erfindungsgemäße Formulierungen vollständig innerhalb einer Zeitdauer von 0,1 – 60 Minuten auf, noch bevorzugter innerhalb 0,5 – 15 Minuten, es wurden jedoch Formulierungen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung hergestellt, bei denen die Desintegrationszeit wenigstens 90 Minuten beträgt.
Tabelle 1 listet Beispiele von Medikamenten auf, die in die erfindungsgemäßen Formulierungen eingeschlossen sein können. Verbindungsklassen werden in Fettdruck wiedergegeben. Die Beispiele der Verbindungen dienen nur der Erläuterung, nicht jedoch einer Einschränkung der Erfindung. Ein Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen mit einer Dosierungseinheit von weniger als 10 mg in geeigneter Weise in Form von kleinen Tabletten gegeben werden, wie in Beispiel 6 beschrieben ist. Verbindungen, deren Dosierungseinheit größer ist, werden in geeigneter Weise in die Gelformulierungen eingeschlossen, die größere Dosierungseinheiten an Medikament aufnehmen können.
Tabelle 1
Tabelle 2 listet pharmazeutisch verträgliche Arzneimittelträger bzw. Hilfsstoffe und Arten von Arzneimittelträger bzw. Hilfsstoffe auf, die eingeschossen werden können (ohne die Erfindung darauf zu beschränken) um ein geeignetes Maß an Viskosität zu ergeben, wenn die Dosierungseinheit in Kontakt mit Speichel gebracht wird. Die Darreichungsform kann durch Fusion oder Kompression in eine versiegelbare Form gebracht werden, um Licht und Luft auszuschließen.
Tabelle 2 listet Verbindungsklassen und Beispiele von Mitteln auf, die verwendet werden können um Emulgierung, Adhäsion an der Schleimhaut und eine Erhöhung der Viskosität herzustellen. Die Angabe als primärer (1°) oder sekundärer (2°) Emulgator wird aus Gründen der Vereinfachung verwendet. Viele dieser Mittel können alleine oder in Kombination verwendet werden, um die Rolle eines primären oder sekundären Emulgators zu erfüllen.
Tabelle 2
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung für die Verwendung bei der Verabreichung eines lipophilen Medikaments via einer Schleimhautoberfläche zur Verfügung gestellt, wobei die Formulierung wenigstens ein lipophiles Medikament, wenigstens ein Lösungsmittel, wenigstens ein Co-Solvent, das vorzugsweise auch ein Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler ist, und wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel, wobei bei Hydratisierung die Formulierung eine Emulsion ausbildet, die das lipophile Medikament enthält, das in der Lage ist, an einer Schleimhautoberfläche zu haften und die eine kontrollierte bzw. gesteuerte Freigabe des Medikaments gestattet, dadurch gekennzeichnet, dass die in der Formulierung enthaltene Gesamtmenge an Lösungsmittel und Co-Solvent größer ist als 55 Gew.-% der Formulierung.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann dies Formulierung eine flüssige Darreichungsform, beispielsweise ein Aerosol, ein Flüssigspray oder Tropfen sein. Das technische Prinzip der Zuführung eines lipophilen aktiven Inhaltsstoffs zu einer Schleimhaut oberfläche in einer selbstemulgierenden Formulierung, die an der Schleimhaut über eine ausreichen lange Zeit haftet, um Absorption des lipophilen Medikaments zu gestatten, kann somit auf flüssige Darreichungsformen ausgedehnt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine flüssige Formulierung, die via eines durch Pumpwirkung erzeugten Sprays verabreicht wird.
Ein durch Pumpwirkung erzeugtes Spray hat sich als besonders günstig herausgestellt, wenn es um die Zufuhr von Cannabinoiden geht. In der Tat haben die Menschen früher durch Pumpwirkung erzeugtes Spray als für die Zufuhr von Medikamenten ungeeignet betrachtet und die Menschen haben ihre Aufmerksamkeit auf Lösungsmittelsysteme fokussiert, die ein Treibmittel enthalten.
Als man erkannt hat, dass es Nachteile mit derartigen Systemen gibt, einschließlich der Geschwindigkeit der Zufuhr, haben die Fachleute versucht, dies durch Verlangsamen des Treibmittels durch Veränderung der Austrittsöffnung zu lösen. Die Anmelder haben herausgefunden, dass sie durch Verwenden eines Pumpsprays bei ihren Formulierungen in der Lage sind, ein Spray zu erzeugen, in dem die Teilchen eine mittlere aerodynamische Teilchengröße von zwischen 15 und 45 Mikrometer, noch bevorzugter zwischen 20 und 40 Mikrometer und eine Durchschnitt von etwa 33 Mikrometer aufweisen. Dies steht im Kontrast zu Teilchen mit einer mittleren aerodynamischen Teilchengröße von zwischen 5 und 10 Mikrometer, wenn diese unter Verwendung eines unter Druck stehenden Systems zugeführt werden.
Vergleichstests durch den Anmelder haben in der Tat gezeigt, dass ein derartiges Sprühsystem unter Pumpwirkung Vorteile aufweist, da es in der Lage ist, die aktiven Komponenten zu einem größeren Oberflächenbereich innerhalb des Zielbereichs zuzuführen. Dies wird unter Bezug auf das beigefügte Beispiel 12 erläutert.
Die Variation bei der Teilchenverteilung und des besprühten Bereichs wurde durch direktes Experiment nachgewiesen. Eine Formulierung, wie sie im beigefügtem Beispiel 12 beschrieben ist, wurde in eine Sprühvorrichtung unter Pumpwirkung gefüllt (Valois Gläschentyp VP7100, bewegt). Die gleiche Formulierung wurde in einen unter Druck stehenden Container gefüllt, der mit HFA134a angetrieben wurde.
Beide Behälter wurden bei einem Abstand von 50 mm von einem Blatt dünnen Papiers, das in einem rechten Winkel zur Richtung der Bewegung des Strahls gehalten wurde, (teil)entleert. Das Muster des in beiden Fällen bei einer Entnahme von 100 μl erzeugten Sprühmusters wurde dann gegen das Licht visualisiert. In beiden Fällen war das Entladungsmuster kreisrund und zeigten folgende Messergebnisse:
Das unter Druck stehende Spray erzeugte eine Flüssigkeitslache im Zentrum des Bereichs. Das Spray unter Pumpwirkung ergab ein gleichmäßigeres Muster der Lachenbildung und ein geringeres Maß an "Zurückprallen". Es gab auch einen signifikant größeren Bereich, der durch das Spray unter Pumpwirkung bedeckt wurde. Die Bedingungen unter denen dieser Test durchgeführt wurde, sind relevant für die praktische Verwendung der Vorrichtung. Ein größerer Bereich an bukkaler Schleimhaut kann durch das Spray unter Pumpwirkung erreicht werden im Vergleich zu dem unter Druck stehenden Spray.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die in der Formulierung vorhandene Gesamtmenge an Lösungsmittel und Co-Solvent, ohne Treibmittel, mehr als 65 Gew.-%, noch bevorzugter mehr als 70 Gew.-%, noch bevorzugter mehr als 75 Gew.-%, noch bevorzugter mehr als 80 Gew.-%, noch bevorzugter mehr als 85 Gew.-% der Formulierung. Am meisten bevorzugt beträgt die in der Formulierung vorhandene Gesamtmenge an Lösungsmittel und Co-Solvent im Bereich von 80 Gew.-% bis 95 Gew.-% der Formulierung.
Bevorzugte Lösungsmittel für die Verwendung in dieser Formulierung sind niedrige Alkylalkohole (C₁-C₄), am meisten bevorzugt Ethanol.
Bevorzugte Co-Solvente für die Verwendung in diese Formulierung schließen ein Propylenglycol, Glycerol, Makrogole und auch Co-Solvente die auch Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler sind, von denen bevorzugte Beispiele polyoxyhydrogenierte Rizinusöle sind. Es liegt im Bereich der Erfindung, dass "Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler" und "selbstemulgierendes Mittel", die in der Formulierung enthalten sind, die gleiche chemische Substanz sind.
In Bezug auf diese Anmeldung bezieht sich der Ausdruck "Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler" auf eine Substanz, die vorzugsweise die Löslichkeit des aktiven Inhaltsstoffes (d. h. des lipophilen Medikaments) in der Formulierung erhöht. In der Formulierung gemäß diesem zweiten Aspekt der Erfindung kann ein Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler eingeschlossen sein, um das Problem der Verbesserung der Löslichkeit des aktiven Inhaltsstoffs (lipophiles Medikament) in Formulierungen zu verbessern, die eine beschränkte Menge an Ethanol enthalten. Somit hat die Zugabe eines Hilfslösemittels bzw. Lösungsvermittlers im Allgemeinen die Wirkung, die Menge an aktivem Inhaltsstoff, die in die Formulierung inkorporiert werden kann zu erhöhen, während die Tolerierbarkeit für den Patienten erhalten bleibt.
Der Vorteil der Verwendung eines Co-Solvents wird insbesondere gut erläutert unter Bezug auf Formulierungen, in denen das lipophile Medikament ein oder mehrere Cannabinoide enthält. Cannabinoid hat im Allgemeinen eine begrenzte Löslichkeit in vielen Lösungsmitteln und dies verursacht eine Limitierung der Menge an Cannabinoiden, die in pharmazeutische Formulierungen inkorporiert werden können. Beispielsweise können Aerosolsprays, die Ethanol plus ein Treibmittel enthalten, nur 0,7 mg THC pro 0,1 ml der flüssigen Formulierung stabilisieren. Folglich müssen mehrfache Anwendungen dieser Formulierungen dem Patienten verabreicht werden, um eine pharmazeutische signifikante Dosis des aktiven Cannabinoids zu erzielen. Die Zugabe eines Co-Solvents, das ein besseres Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler ist als Standarttreibmittel, beispielsweise Propylenglycol, Glycerol, ein Makrogol oder ein polyoxyhydrogeniertes Rizinusöl, wie es durch die vorliegende Erfindung gelehrt wird, ermöglicht die Inkorporation einer viel größeren Menge an aktiven Cannabinoiden, was im Gegenzug bedeutet, dass es möglich ist, eine pharmazeutisch relevante Dosis an Cannabinoid in einer einzelnen Anwendung der Formulierung zu verabreichen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Formulierung Ethanol als ein Lösungsmittel und Propylenglycol als Co-Solvent. In dieser Ausführungsform beträgt das Verhältnis von dem in der Formulierung vorhandenen Ethanol zu Propylenglycol vorzugsweise im Bereich von 4:1 bis 1:4 und am meisten bevorzugt 1:1.
In einer weiteren bevorzugen Ausführungsform enthält die Formulierung Ethanol als ein Lösungsmittel und ein polyoxyhydrogeniertes Rizinusöl (am meisten bevorzugt Cremophor RH40) als ein Co-Solvent/Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler. Bei dieser Ausfihrungsform beträgt die in der Formulierung vorhandene Menge an polyoxyhydrogeniertem Rizinusöl vorzugsweise zwischen 5 Gew.-% und 55 Gew.-%, noch bevorzugter zwischen 20 Gew.-% und 40 Gew.-% und am meisten bevorzugt 30 Gew.-% der Gesamtmenge an polyoxyhydrogeniertem Rizinusöl plus Ethanol (Gewichtsprozent), die in der Formulierung vorhanden ist. Die Gesamtmenge an polyoxyhydrogeniertem Rizinusöl plus Ethanol kann bis zu 97 Gew.-% der Formulierung betragen.
Geeignete selbstemulgierende Mittel, die in diese Formulierung eingeschossen werden können, sind jene, die in der Tabelle 2 aufgelistet sind und die oben im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt der Erfindung beschrieben wurden. Am meisten bevorzugt sind Glycerylmonooleat und Glycerylmonostearat (vorzugsweise die selbstemulgierende Form bzw. Qualität).
In dieser Formulierung beträgt die Gesamtmenge an selbstemulgierenden Mitteln vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% der Formulierung.
Weitere Arzneimittelträger bzw. Hilfsstoffe können in der Formulierung eingeschossen sein, wie beispielsweise Antioxidationsmittel, Farbmittel etc., wie oben beschrieben wurde. Am meisten bevorzugt enthält die Formulierung kein Treibmittel, so wie es üblicherweise in einer durch ein Treibmittel angetriebenen Aerosolformulierung vorhanden ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform können erfindungsgemäße flüssige und Gel-Spray-Formulierungen für die Anwendung an die bukkalen Schleimhäute angepasst sein.
Als ein Ergebnis direkter Untersuchungen wurde herausgefunden, dass unter bestimmten Umständen Limitierungen in Bezug auf die Anwendbarkeit von Medikamenten auf die Schleimhautoberfläche unter der Zunge existieren, welche die Verwendbarkeit von sublingualen Applikationen beschränken. Einige hoch lipidlösliche Medikamente (einschließlich Cannabinoide und Extrakte von Cannabis) können nur durch Lösen in (grundsätzlich) nicht wässrigen Lösungsmitteln in Lösung gebracht werden. Diese Lösungsmittel, wie beispielsweise Propylenglycol, Ethanol (mit oder ohne Zugabe von Glycolen) und Lösungshilfsmittel bzw. Lösungsvermittlern, sind pharmazeutisch verträglich, können aber, wenn sie auf die sublingualen Schleimhäute getropft oder gesprüht werden (und in Abhängigkeit von der Konzentration an Ethanol) eine stark stechende Empfindung erzeugen. Die so erzeugte stechende Empfindung kann reflexhaftes Schlucken verursachen. Das Ergebnis davon ist, dass ein Teil der Dosis durch die Stimulation des Schluckreflexes dann heruntergeschluckt werden kann. Ein variabler Anteil der Dosis wird aus dem Gastrointestinaltrakt unterhalb des Niveaus des Oropharynx absorbiert und ist Gegenstand der Variabilität der Absorption auf Grund der Wirkung der ersten Passage. Diese Faktoren führen zu einer variablen Absorption von Medikamenten durch das, was man als den sublingualen Weg vermutet.
Es wurde herausgefunden, dass die Verabreichung von Lösungen oder emulgierbaren Formulierungen direkt auf die bukkale Oberfläche, entweder als Tropfen oder vorzugsweise als ein Spray unter Pumpwirkung, das Problem der ersten Passage löst und eine Anzahl von weiteren unerwarteten Vorteilen aufweist, als da wären:

(1) Wenn ein konventionelles unter Druck stehendes Aerosol in den oropharyngealen Raum gesprüht wird, kann eine Teilchenwolke beobachtet werden, die aus dem Mund austritt, was einen Verlust an Medikament anzeigt. Dies kann durch direktes Sprühen auf die bukkale Oberfläche vermieden werden, weg von dem Bereich unter der Zunge. Das Problem kann noch vollständiger durch das Verwenden eines Sprays unter handbetätigter Pumpwirkung (PAS) angegangen werden. Das PAS funktioniert bei einem niedrigeren Druck, erzeugt ein Spray mit einem größeren mittleren aerodynamischen Durchmesser (z. B. zwischen 15 und 45 Mikrometer) und kann anstatt zu den sublingualen Bereichen des Mundes zu den bukkalen Bereichen geleitet bzw. gerichtet werden;
(2) Vermeidung oder Minimierung der nichtakzeptierbaren stechenden Empfindung (die bukkale Schleimhaut ist in dieser Hinsicht weniger empfindsam als der sublinguale Bereich);
(3) Substantielle Immobilisierung der Medikamentendosis in Kontakt mit der bukkalen Oberfläche, was eine Absorption von einer Stelle ermöglicht, die nicht durch normale Speichelbildung gestört ist. Nach der Verabreichung kehrt die bukkale Schleimhaut zu ihren normalen Position in Anlagerung an die äußere Zahnfleischoberfläche des Oberkiefers oder des Unterkiefers zurück und wird dort in einer Tasche in Kontakt mit den absorbierenden Oberflächen gehalten;
(4) Minimierung des Verlusts an Dosis durch Herunterschlucken. Der Schluckreflex wird durch bukkale Verabreichung nicht stimuliert und da sich das Medikament in einem geschlossenen Raum befindet, ist es für den Patienten möglich, erzeugten Speichel normal herunterzuschlucken ohne die bukkale Tasche zu stören;
(5) der Bereich unter der Absorptionskurve (AUC) ist für Cannabinoide bei sublingualen und bukkalen Formulierungen ähnlich. Nach bukkaler Verabreichung gibt es eine substantielle Verringerung bei der Menge des ersten (11-Hydroxy-)Metaboliten der Cannabinoide. Dies bestätigt, dass ein größerer Anteil an Cannabinoid/aktivem Inhaltsstoff durch die Schleimhaut absorbiert wird als durch den sublingualen Bereich. Ein höheres Maß an Absorption findet von den bukkalen Schleimhäuten als von den sublingualen Schleimhäuten statt, wenn der Verwendung der nachfolgend beschriebenen bukkalen Formulierungen gefolgt wird (vgl. Beispiel 12).

Die Natur des lipophilen Medikaments
Die Beispiele verdeutlichen den Weg, auf dem sublinguale und bukkale Formulierungen aus schwer zu handhabbaren, lipophilen Arzneimittelsubstanzen, wie beispielsweise Cannabinoiden oder Glyceridtrinitrat (GTN) hergestellt werden können. Die Verwendbarkeit bzw. Nützlichkeit der Erfindung ist jedoch nicht auf diese Klasse an aktiven Inhaltsstoffen beschränkt und Tabelle 1 listet einige der aktiven Inhaltsstoffe durch Bezugnahme auf die Klasse und einzelne Arzneimittel auf die gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert werden können.
Soweit Medikamente in Wasser löslich sind, ist es möglich, das Medikament über das Epithel des Wangenraums und die sublingualen Schleimhäute zu verteilen. Vorausgesetzt dass das Medikamentenmolekül (wenn es ionisiert ist) eine geeignete Ionisationskonstante aufweist, wird es durch das Epithel durchtreten und in den Körperkreislauf absorbiert werden. Ungeladene Lipidmoleküle werden nur dann in und durch die oropharyngealen Schleimhäute treten, wenn Sie in unmittelbaren Kontakt mit den Schleimhäuten gebracht werden.
Sofern Medikamente wasserunlöslich sind, ist eine Dispersion von öligen Materialien in der wässrigen Umgebung des Mundes nicht optimal. Wenn ölige Medikamente in unmittelbaren Kontakt mit den Schleimhäuten gebracht werden, existiert die Möglichkeit einer Absorption durch das Epithel. Ölige Substanzen verursachen jedoch im Allgemeinen ein unangenehmes Gefühl im Mund und es ist notwendig, sie zu formulieren, um dieses Problem zu überwinden. Emulsionen erzeugen ein Gefühl im Mund, das für die meisten Patienten akzeptabler ist als Öl. Die Compliance (d. h. zeitweise Abstinenz von Schlucken bzw. Herunterschlucken) ist daher verbessert.
Cannabinoide, die aktiven Bestandteile von Cannabis, sind in nichtpolaren Lösungsmitteln löslich (d. h. in Substanzen wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan und hohen Konzentrationen von Alkohol); sie haben auch eine begrenzte Löslichkeit in Glycolen. Einige dieser Lösungsmittel sind pharmazeutisch nicht verträglich und die pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel müssen in hohen Konzentrationen verwendet wer den, um Lösungen zu erzeugen, die an den oralen Schleimhäuten angewandt werden können. Die Löslichkeit in einigen dieser Lösungsmittel ergibt zwangsweise eine obere Grenze der Dosis, die unter Verwenden konventioneller pharmazeutischer Formulierungsverfahren gegeben werden kann.
Um von den sublingualen/bukkalen Schleimhäuten absorbiert zu werden, ist es notwendig, dass das Cannabinoid in unmittelbaren Kontakt mit der Oberfläche der Schleimhautzellen gebracht wird. Die Formulierung muss bis zu einem gewissen Grad „benetzbar" sein. Tetrahydrocannabinol (THC) ist bei Raumtemperatur eine ölige Flüssigkeit; Cannabinol ist eine in Öl lösliche Festsubstanz. Beide haben eine sehr geringe Löslichkeit in wässrigen Arzneimittelträgern bzw. Hilfsmitteln.
Durch unmittelbares Experiment wurde herausgefunden, dass die Formulierung von einem Cannabinoid mit wenigstens einem selbstemulgierendem oberflächenaktivem Mittel überraschender Weise zur Bildung einer Öl-in-Wasser-Emulsion (o/w) innerhalb einiger Sekunden führt, d.h. sobald das Produkt durch Speichel benetzt wird. Die die Viskosität erhöhenden Mittel, optional mit Hafteigenschaften, können der Formulierung zugegeben werden, um sicherzustellen, dass die so gebildete Emulsion an dem Epithel der Wangenhöhle bzw. -tasche haftet. Auf Kohlenhydrat basierende, die Viskosität erhöhende Mittel werden durch im Speichel vorhandene amylolytische Enzyme abgebaut und eine Kombination aus die Viskosität erhöhenden Mitteln kann entwickelt bzw. sich ausgedacht werden, so dass es eine progressive Reduzierung der Viskosität mit der Verweildauer in der Wangenhöhle bzw. -tasche gibt. Vorteil kann auch aus der Wirkung von bestimmten Glycolen und Zuckeralkoholen gezogen werden, die Formulierungen verbessern, die Cannabinoide enthalten, dadurch, dass sie beispielsweise ein Reduzieren des Alkoholgehalts gestatten. Zucker, die leicht löslich sind, beschleunigen die Auflösung. Wenn es notwendig ist, nicht-kariogene Hilfslösemittel bzw. Lösungsvermittler zu verwenden, werden bevorzugt Zuckeralkohole verwendet.
Daher wird gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung für die Verwendung bei der Verabreichung eines lipophilen Medikaments via einer Schleimhautoberfläche zur Verfügung gestellt, wobei die Formulierung wenigstens ein lipophiles Medikament enthält und wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel, wobei die Formulierung bei Hydratisierung eine Emulsion ausbildet, die das lipophile Medikament enthält, das in der Lage ist, an einer Schleimhautoberfläche zu haften und die eine kontrollierte bzw. gesteuerte Freisetzung des Medikaments gestattet, wobei das lipophile Medikament wenigstens ein Extrakt aus einer Cannabispflanze ist.
Ein „Pflanzenextrakt" ist ein Extrakt von einem Pflanzenmaterial, wie es definiert ist in der Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research.
„Pflanzenmaterial" ist definiert als eine Pflanze oder ein Pflanzenteil (z.B. Rinde, Holz, Blätter, Stiele bzw. Stämme bzw. Halme, Wurzeln, Blüten bzw. Blumen, Früchte, Samen, Beeren oder Teile davon) ebenso wie Exsudate.
Der Ausdruck „Cannabispflanze(n)" umfasst den Wildtyp Cannabis sativa und auch Varianten davon, einschließlich Cannabis-Chemovare, die natürlicherweise unterschiedliche Mengen der verschiedenen Cannabinoide enthalten, Cannabis sativa Subspecies indica einschließlich der Varianten var. indica und var. kafirinistanica, Cannabis indica und auch Pflanzen, die das Ergebnis genetischer Kreuzungen, Selbstkreuzungen oder Hybride davon sind. Der Ausdruck „Cannabispflanzenmaterial" ist so zu interpretieren, dass er Pflanzenmaterial umfasst, das von einer oder mehreren Cannabispflanze(n) abgeleitet bzw. erhalten ist. Zur Vermeidung von Zweifeln sei hier festgehalten, dass „Cannabispflanzenmaterial" auch getrocknete Cannabisbiomasse einschließt.
Im Zusammenhang mit dieser Anmeldung umfassen die Begriffe „Cannabisextrakt" oder „Extrakt von einer Cannabispflanze", die gegenseitig austauschbar verwendet werden, „botanische Arzneimittelsubstanzen" (botanical drug substances), die von Cannabispflanzenmaterial abgeleitet bzw. erhalten werden. Eine botanische Arzneimittelsubstanz ist definiert in der Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evalution and Research als „eine Arzneimittelsubstanz abgeleitet bzw. erhalten von einer oder mehreren Pflanzen, Algen oder makroskopischen Pilzen. Sie wird hergestellt aus botanischen Ausgangsmaterialien durch eines oder mehreren der folgenden Verfahren: Pulverisierung, Abkochung, Auspressen, wässrige Extraktion, ethanolische Extraktion oder andere ähnliche Verfahren." Eine botanische Arzneimittelsubstanz schließt nicht ein eine hoch gereinigte oder chemisch modifizierte Substanz, die von natürlichen Quellen abgeleitet bzw. erhalten ist. Im Fall von Cannabis schließen somit „botanische Arzneimittelsubstanzen", die von Cannabispflanzen abgeleitet bzw. erhalten sind, keine hochgradig gereinigten, arzneimittelbuchgerechten Cannabinoide ein.
„Botanische Arzneimittelsubstanzen", die von Cannabispflanzen abgeleitet bzw. erhalten sind, schließen ein primäre Extrakte, die hergestellt werden durch solche Verfahren wie beispielsweise Mazeration, Filtration, Extraktion mit Lösungsmitteln wie beispielsweise C1- bis C5-Alkoholen (z.B. Ethanol), Norfluran (HFA134a), HFA227 und flüssigem Kohlendioxid unter Druck. Das primäre Extrakt kann weiter beispielsweise durch überkritische oder unterkritische Extraktion, Verdampfung und Chromatographie gereinigt werden. Wenn Lösungsmittel wie jene oben erwähnten verwendet werden, enthält der resultierende Extrakt nicht spezifisches lipidlösliches Material. Dieses kann durch eine Vielzahl an Verfahren entfernt werden, einschließlich „Winterisierung", welches ein Abkühlen auf –20°C umfasst, gefolgt von Filtration, um den wachshaltigen bzw. -artigen Ballast zu entfernen, Extraktion mit flüssigem Kohlendioxid und durch Destillation.
Bevorzugte „Cannabisextrakte" schließen jene ein, die durch Verwenden irgendeines der hier ausdrücklich offenbarten Methoden oder Verfahren zum Herstellen von Extrakten aus Cannabispflanzenmaterial erhältlich sind. Die Extrakte enthalten vorzugsweise im Wesentlichen keine Wachse und anderes nicht-spezifisches lipidlösliches Material, enthalten jedoch vorzugsweise im Wesentlichen alle die Cannabinoide, die natürlicherweise in der Pflanze vorhanden sind, am bevorzugtesten in im Wesentlichen den gleichen Verhältnissen, in denen sie in der intakten Cannabispflanze vorkommen.
Botanische Arzneimittelsubstanzen werden zu „botanischen Arzneimittelprodukten" formuliert, die definiert sind in der Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research als „ein botanisches Produkt, das für die Verwendung als ein Arzneimittel vorgesehen ist; ein Arzneimittelprodukt, das hergestellt ist aus einer botanischen Arzneimittelsubstanz".
Gemäß einem vierten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung für die Verwendung bei der Verabreichung eines lipophilen Medikaments via einer Schleimhautoberfläche zur Verfügung gestellt, wobei die Formulierung wenigstens ein lipophiles Medikament und wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel enthält, wobei bei Hydratisierung die Formulierung eine Emulsion bildet, die das lipophile Medikament enthält, das in der Lage ist, an einer Schleimhautoberfläche zu haften, und die kontrollierte bzw. gesteuerte Freisetzung des Medikaments gestattet, wobei das lipophile Medikament eine Kombination von zwei oder mehreren natürlichen oder synthetischen Cannabinoiden enthält.
Bei dieser Ausführungsform können die „Cannabinoide" hoch gereinigte, arzneimittelbuchkonforme Substanzen sein und können durch Reinigung einer natürlichen Quelle oder via synthetischer Mittel erhalten werden. Die Cannabinoide schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Tetrahydrocannabinoide, ihre Vorstufen, Alkylanaloga (insbesondere Propyl), Cannabidiole, ihre Vorstufen, Alkylanaloga (insbesondere Propyl) und Cannabinol.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das lipophile Medikament irgendeine Kombination von zwei oder mehreren Cannabinoiden, die ausgewählt sind aus Tetrahydrocannabinol, Δ⁹-Tetrahydrocannabinol, Δ⁹-Tetrahydrocannabinolpropyl-Analogon, Cannabidiol, Cannabidiolpropyl-Analogon, Cannabinol, Cannabichromen, Cannabichromenpropyl-Analogon und Cannabigerol.
Die Formulierungsprinzipien, die geeignet sind für die Verabreichung von Cannabisextrakten und Cannabinoiden können auch auf andere Medikamente angewandt werden, wie beispielsweise Alkaloide, Basen und Säuren. Die Voraussetzungen sind, dass, wenn das Medikament in Speichel unlöslich ist, es durch die Zugabe von puffernden Salzen und pH-Einstellung gelöst und/oder in die geeignete nicht-ionisierte Form gebracht werden sollte.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können für die Zufuhr von Extrakten aus der Cannabispflanze und auch von individuellen Cannabinoiden oder synthetischen Analoga davon, unabhängig davon, ob diese von Cannabispflanzen abgeleitet bzw. erhalten sind, und von Kombinationen von Cannabinoiden verwendet werden. „Cannabispflanzen" schließen Wildtyp Cannabis sativa und Varianten davon, einschließlich Cannabis-Chemovare ein, die natürlicher Weise unterschiedliche Mengen der einzelnen Cannabinoide enthalten. Insbesondere stellt die Erfindung Formulierungen von auf Cannabis basierenden medizinischen Extrakten (CBME) zur Verfügung.
Cannabis ist über viele Jahre medizinisch verwendet worden und zu viktorianischen Zeiten war es eine umfangreich verwendete Komponente in verschriebenen Medikamenten. Es wurde verwendet als ein hypnotisches Sedativum für die Behandlung von „Hysterie, Delirium, Epilepsie, nervöser Schlaflosigkeit, Migräne, Schmerz und Dysmenorrhoea". Die Verwendung von Cannabis hielt bis Mitte des 20. Jahrhunderts an und seine Nützlichkeit als ein verschreibungspflichtiges Medikament wird nun neu entdeckt. Die Entdeckung von spezifischen Cannabinoidrezeptoren und neue Verfahren der Verabreichung haben es möglich gemacht, die Verwendung von auf Cannabis basierenden Medikamenten auf historisch bekannte und neue Indikationen auszudehnen.
Die freizeitgemäße Verwendung von Cannabis veranlasste eine Gesetzgebung, die zum Verbot seiner Verwendung führte. Historisch gesehen wurde Cannabis von vielen Ärzten als einzigartig betrachtet; es weist die Fähigkeit auf, Schmerz zu bekämpfen, der gegen opioide Analgetika resistent ist, bei Zuständen wie beispielsweise Rückenmarksverletzung und anderen Formen von neuropatischem Schmerz einschließlich Schmerz und Spasmus bei der Multiplen Sklerose.
In den Vereinigten Staaten und der Karibik wurde Cannabis, der für Freizeitzwecke angebaut wird, so ausgewählt, dass sie zu Lasten der anderen Cannabinoide einen hohen Gehalt an Tetrahydrocannabinol (THC) enthält. Im Merck-Index (1996) werden andere Cannabinoide, von denen bekannt ist, dass sie in Cannabis vorkommen, beispielsweise Cannabidiol und Cannabinol, als inaktive Substanzen angesehen. Obwohl Cannabidiol früher als eine inaktiver Inhaltstoff angesehen wurde, gibt es aufkommende Nachweise dafür, dass es eine pharmakologische Aktivität aufweist, die sich unter verschiedenen Gesichtspunkten von jener von THC unterscheidet. Die therapeutischen Wirkungen von Cannabis können in zufriedenstellender Weise nicht einfach in Ausdrücken von einem oder dem anderen „aktiven" Bestandteil erklärt werden.
Es wurde gezeigt, dass Tetrahydrocannabinol (THC) allein ein niedrigeres Maß an Schmerzlinderung erzeugt, als die selbe Menge an THC, die als ein Cannabisextrakt gegeben wurde. Die pharmakologische Basis, die diesem Phänomen zu Grunde liegt, ist untersucht worden. In einigen Fällen haben THC und Cannabidiol (CBD) pharmakologische Eigenschaften mit einander gegengesetzter Wirkung bei den gleichen präklinischen Tests und die gleiche Wirkung bei anderen. In einigen klinischen Studien und von anekdotenhaften Berichten gibt es beispielsweise die Erkenntnis, dass CBD die psychoaktive Wirkungen von THC modifiziert. Dieses Aktivitätsspektrum der zwei Cannabinoide kann helfen, einige der therapeutischen Vorzüge von Cannabis zu erklären, die in verschiedenen Regionen der Erde wachsen. Dies weist auch auf nützliche Wirkungen hin, die sich aus Kombinationen von THC und CBD ergeben. Diese sind durch den Anmelder untersucht worden. Die nachfolgende Tabelle 3 zeigt den Unterschied bei den pharmakologischen Eigenschaften der zwei Cannabinoide.
Tabelle 3
Aus diesen pharmakologischen Charakteristika und durch direkte Experimente, die von dem Anmelder durchgeführt wurden, wurde überraschend gezeigt, dass Kombinationen von THC und CBD in variierenden Anteilen besonders nützlich bei der Behandlung von bestimmten therapeutischen Zuständen sind. Es wurde weiter klinisch festgestellt, dass die Toxizität einer Mischung aus THC und CBD geringer ist als jene von THC alleine.
Gemäß einem fünften Aspekt stellt die vorliegende Erfindung folglich pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, die Cannabinoide enthalten, die spezielle Verhältnisse von CBD zu THC aufweisen, von denen herausgefunden wurde, dass sie bei der Behandlung oder der Verwaltung von speziellen Krankheiten oder medizinischen Zuständen klinisch nützlich bzw. verwendbar sind.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, die spezielle Verhältnisse von Tetrahydrocannabinovarin (THCV) oder Cannabidivarin (CBDV) aufweisen. THCV und CBDV (Propylanaloga von THC bzw. CBD) sind bekannte Cannabinoide, die vorwiegend in speziellen Cannabispflanzenvarietäten exprimiert werden und es wurde herausgefunden, dass THCV qualitativ vorteilhafte Eigenschaften im Vergleich zu THC bzw. CBD aufweist. Menschen, die THCV verwenden, berichten, dass die durch TCHV erzeugte Verbesserung der Gemütsverfassung weniger störend ist als jene, die durch THC erzeugt wird. Auch erzeugt es einen weniger schweren Kater.
Gemäß noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, die spezielle Verhältnisse von THCV zu THC aufweisen. Von derartigen Formulierungen wurde herausgefunden, dass sie insbesondere verwendbar bzw. hilfreich sind auf dem Gebiet der Schmerzerleichterung und der Appetitstimulierung.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Formulierungen, die gemäß des fünften und der weiteren Aspekte der Erfindung zur Verfügung gestellt werden, z.B. Formulierungen, die spezielle Verhältnisse an Cannabinoiden enthalten, auch all die wesentlichen Merkmale der oben beschriebenen „selbstemulgierenden" Formulierungen aufweisen.
Die Erfindung stellt auch Verfahren zum Herstellen der vorerwähnten pharmazeutischen Formulierungen zur Verfügung, ebenso wie Verfahren zum Verwenden dieser zum Behandeln oder Verwalten von speziellen Krankheiten oder Zuständen. Ausführungsformen der Formulierungen, Verfahren und Verwendungen der vorliegenden Erfindung sind in den beigefügten Ansprüchen niedergelegt.
Es ist von den vorliegenden Anmeldern insbesondere beobachtet worden, dass die Kombinationen von speziellen Cannabinoiden vorteilhafter bzw. nützlicher sind als irgendeines der individuellen Cannabinoide alleine. Bevorzugte Ausführungsformen sind jene Formulierungen, in denen die Gewichtsmenge an CBD größer ist als die Menge an THC. Derartige Formulierungen werden als „umgekehrtes Verhältnis" Formulierungen bezeichnet und sind neu und unüblich, da in den verschiedenen Varietäten der weltweit erhältlichen medizinischen und freizeitgemäßen Cannabispflanzen CBD die unbedeutendere Cannabinoid-Komponente im Vergleich zu THC ist. In anderen Ausführungsformen sind THC und CBD oder THCV und CBDV in etwa gleichen Mengen vorhanden oder THC oder THCV sind die größeren Komponenten und können bis zu 95,5 % der gesamten anwesenden Cannabinoide ausmachen.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen und die medizinischen Zielzustände, für die sie geeignet sind, werden in der nachfolgenden Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4: Therapeutische Zielgruppen für verschiedene Verhältnisse an Cannabinoid
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können aus reinen Cannabinoiden in Kombination mit pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, die dem Fachmann gut bekannt sind, formuliert werden. Beispielsweise können CBD und THC von Sigma-Aldrich Company Ltd., Fancy Road, Poole Dorset, BH12 4QH, erworben werden. CBDV und THCV können von Cannabispflanzen unter Verwendung von Techniken extrahiert werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Das Arbeiten mit Cannabispflanzen und Cannabinoiden kann in einigen Gebieten eine amtliche Lizenz erfordern, aber Regierungen erteilen derartige Lizenzen ohne größere Probleme an Parteien, die diese für Zwecke der medizinischen Forschung und kommerzieller Entwicklung von Medikamenten beantragen. In Großbritannien kann eine Lizenz vom Innenministerium erhalten werden.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung enthalten die Formulierungen Extrakte von einer oder mehreren Varietäten der ganzen Cannabispflanzen, insbesondere Cannabis sativa, Cannabis indica oder Pflanzen, die das Ergebnis von genetischen Kreuzungen, Selbstkreuzungen oder Hybriden davon sind. Der genaue Cannabinoidgehalt von einer speziellen Cannabisvarietät kann durch das Anwenden von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, wie beispielsweise TLC oder HPLC, qualitativ und quantitativ bestimmt werden. Somit kann man eine Cannabisvarietät auswählen, von der man einen Extrakt erzeugt, der das gewünschte Verhältnis von CBD zu THC oder CBDV zu THCV oder THCV zu THC erzeugt. Alternativ dazu können Extrakte von zwei oder mehr verschiedenen Varietäten gemischt oder miteinander vermengt werden, um ein Material mit dem bevorzugten Cannabinoidverhältnis für die Formulierung in eine pharmazeutische Formulierung herzustellen.
Die Herstellung von zweckdienlichen Verhältnissen von THC- und CBD-haltigen Medikamenten ist möglich gemacht worden durch die Kultivierung von speziellen Chemovaren von Cannabis. Diese Chemovare (Pflanzen, die sich eher durch die erzeugten Cannabinoide unterscheiden als durch die morphologischen Charakteristika der Pflanze) können durch eine Vielzahl von Pflanzenzuchttechniken gezüchtet werden, die dem Fachmann bekannt sind. Vermehrung der Pflanzen durch Ableger für die Erzeugung von Material stellt sicher, dass der Genotyp festgelegt ist und dass jede Pflanzenernte im Wesentlichen die Cannabinoide im gleichen Verhältnis enthält.
Ferner wurde herausgefunden, dass durch ein Verfahren der gartenbaulichen Selektion auch andere Chemovare erhalten werden können, deren Cannabinoidgehalt überwiegend als Tetrahydrocannabinovarin (THCV) oder Cannabidivarin (CBDV) exprimiert wird.
Gartenbautechnisch ist es von Vorteil, Chemovare von Ablegern anzubauen, die THC, THCV, CBD und CBDV als überwiegendes Cannabinoid erzeugen. Dies stellt sicher, dass der Genotyp in jeder Ernte identisch ist und die qualitative Formulierung (der Anteil eines jeden Cannabinoids in der Biomasse) gleich ist. Von diesen Chemovaren können Extrakte durch ähnliche Extraktionsverfahren hergestellt werden. Vorteilhafte Methoden zum Herstellen von primären Extrakten schließen ein Mazeration, Filtration, Extraktion mit Lösungsmitteln wie beispielsweise C1- bis C5-Alkoholen (Ethanol), Norfluran (HFA134a), HFA227 und flüssigem Kohlendioxid unter Druck. Der primäre Extrakt kann weiter gereinigt werden, beispielsweise durch überkritische oder unterkritische Extraktion, Verdampfung und Chromatographie. Wenn Lösungsmittel wie jene, die oben angegeben sind, verwendet werden, enthält der resultierende Extrakt nicht-spezifisches lipidlösliches Material. Dies kann durch eine Vielzahl an Verfahren entfernt werden, einschließlich Abkühlen auf –20°C und nachfolgender Filtration, um wachshaltigen bzw.
-artigen Ballast zu entfernen, Extraktion mit flüssigem Kohlendioxid und durch Destillation. Bevorzugte Pflanzenkultivierung und Extraktherstellungsverfahren werden in den Beispielen aufgeführt. Der resultierende Extrakt ist geeignet für die Inkorporation in pharmazeutische Präparate. Verfahren zum Verabreichen können basieren auf sublingualen Tropfen, sublingualen Tabletten, Gels und Sprays, Aerosolinhalationen, Verdampfern, anderen üblichen pharmazeutischen oralen Darreichungsformen, Klistiere und Rektalsuppositorien. Andere mögliche Formulierungen werden in den beigefügten Ansprüchen genannt. Am meisten bevorzugt werden die Extrakte in selbstemulgierende Formulierungen gemäß dem ersten und zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung formuliert.
Es sind mit jedem dieser Verabreichungswege Vorteile und Nachteile verbunden. Im Allgemeinen vermeiden Präparate, die via des Atmungstrakts, des oralen/nasalen Trakts und des Enddarms verabreicht werden, die Wirkung der hepatischen ersten Passage. Heruntergeschluckte Medikamente sind Gegenstand eines substanziellen Metabolismus während ihrer ersten Passage durch die Leber, und das Muster an erzeugten Metaboliten kann entsprechend dem Verabreichungsweg variieren.
Es gibt eine Anzahl von therapeutischen Bedingungen, die wirksam durch Cannabis behandelt werden kann. Der Anteil der verschiedenen Cannabinoide in derartigen Präparaten bestimmt die speziellen therapeutischen Bedingungen, die am besten behandelt werden, und die vorliegende Erfindung widmet sich den Formulierungen, die für diesen Zweck am besten geeignet sind. Wie weiter oben bereits erwähnt, wird die Lehre der Erfindung veranschaulicht durch die Verwendung von Präparaten, die spezifische Verhältnisse an Cannabinoid (Tabelle 4) enthalten und wird ferner durch die Beispiele veranschaulicht.
Durch direktes Experiment wurde gezeigt, dass die Verabreichung von CBD (oder CBDV) vor der Verabreichung von THC die erlebten kognitiven Wirkungen modifiziert. Die psychoaktiven Wirkungen von THC werden verringert und die nachfolgende Sedierung wird hinausgeschoben und gelindert. Diese Verringerung wird nicht beobachtet, wenn das THC vor CBD gegeben wird. Demgemäß ist eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung eine Tablette für bukkale oder sublinguale Verabreichung, welche eine rasch lösliche Schicht aus CBD oder CBDV aufweist und eine zweite Schicht oder einen Kern aus weniger rasch löslichem THC oder THCV. Die Formulierung stellt somit ein Mittel zur Verfügung, Medikamente für die Absorption in einer zeitlichen Abfolge verfügbar zu machen. In der Tat kann eine Vielzahl an Formulierungen formuliert werden, die modifizierte Freisetzungsprofile aufweisen, die wenigstens zwei Phasen enthalten.
Es ist eine weitere Beobachtung der Anmelder, dass CBD in der Lage ist, als ein pharmazeutischer Stabilisator pharmazeutischer Formulierungen zu wirken und somit die Haltbarkeit zu verlängern. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass dies auf antioxidativen Eigenschaften von CBD beruht. Obwohl es bekannt ist, dass seine antioxidativen Eigenschaften in einer pharmakologischen Umgebung bzw. vor einem pharmakologischen Hintergrund in Relation zur lebenden Materie nützlich bzw. verwendbar sind, sind seine Wirkungen als ein pharmazeutisches Stabilisierungsmittel vorher nicht beobachtet worden.
Demgemäß bezieht sich ein weiterer Aspekt der Erfindung auf die Verwendung von CBD, um die Haltbarkeit eines pharmazeutischen Produkts zu verlängern, das eine oder mehrere biologisch aktive Komponenten enthält. Bevorzugte biologisch aktive Komponenten werden in den beigefügten Ansprüchen aufgeführt und können eine oder mehrere der Medikamentenklassen und spezifischen Medikamente sein, die in der obigen Tabelle 1 gezeigt wurden.
Die Erfindung wird ferner verstanden werden bzw. erläutert werden unter Bezug auf die folgenden Beispiele zusammen mit den beigefügten Figuren, in denen:
1 schematisch die Verpackung von einem Beispiel einer erfindungsgemäßen Darreichungsform darstellt. (a) Querschnitt entlang A-A, (b) versiegeltes Produkt in Folienverpackung, (c) Perforation, (d) geöffnete Verpackung, (e) Produkt fertig für die Verwendung.
2 schematisch die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Darreichungsform zu der Oberkieferfossa darstellt.
3 schematisch die Darreichungsform am Platz darstellt.
4 schematisch eine typische Verfärbung der Schleimhaut darstellt, die beobachtet wird, nachdem die Darreichungsform während einer Zeitdauer von 1 Minute am Platz war.
5 ein HPLC-Musterchromatogramm eines pflanzlichen CBD-Arzneimittelextraktes ist.
6 ein HPLC-Musterchromatogramm für einen pflanzlichen THC-Arzneimittelextrakt ist.
Beispiel 1
Eine 10 % Lösung von vorgelatinierter Stärke (Komponente A) wird hergestellt durch Dispergieren eines Teils von gepulverter vorgelatinierte Stärke in 9 Teilen Wasser, Erwärmen bis zur Gelatinierung und anschließendem Abkühlen. Vorgelatinierte Getreidestärke ist Gegenstand einer Eintragung in dem US National Formulary. Dieses Produkt wird als eine Komponente bei anderen Formulierungen verwendet, die in den weiteren Beispielen angegeben werden, und wird als „Stärkegel" bezeichnet. Es hat eine negative Oberflächenladung.
Beispiel 2
Es folgt eine Beschreibung der Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung, bei der Hopfenextrakt, der ein öliges harzähnliches Material ist, als Surrogat für den aktiven Inhaltstoff verwendet wird. Es hat einen bitteren Geschmack und es gestattet dem Patienten, es sofort wahrzunehmen, wenn der aktive Inhaltstoff die Geschmacksknospen stimuliert hat und implizit mit den Schleimhäuten wechselgewirkt hat. Die Dispersion der Formulierung über die bukkalen und sublingualen Schleimhäute wird durch die Farbfläche angezeigt. Jeder verstärkte Wunsch auf Seiten des Patienten, die Formulierung herunterzuschlucken, kann ebenso durch direkte Beobachtung gemessen werden.
In diesem Beispiel wird eine Formulierung hergestellt durch Zusammenbringen eines Gels (das wenigstens eine aktive Komponente enthält, die eine negative Oberflächenladung hat) mit einem Gel mit entgegengesetzter Oberflächenladung. Das Gel mit entgegengesetzter Oberflächenladung kann optional wenigstens eine aktive Komponente enthalten, die die gleiche sein kann als jene in dem Gel mit der entgegengesetzten Ladung oder ein anderer aktiver Inhaltstoff. Wenn Gele mit entgegengesetzter Oberflächenladung zusammengebracht werden, findet Koazervation statt, was zu einer Veränderung der Viskosität führt, obwohl das resultierende Gel noch thermoplastisch ist und in Formen verteilt werden kann. Nach Abkühlung verfestigt sich das Gel zu einem flexiblen, aber festen Gel.
Glycogelatine wird hergestellt durch Erwärmen von 18 Teilen Rinder- oder Schweinegelatine oder Fischgelatine (Hausenblase) und 2 Teilen Glycerol auf einem Wasserbad mit einer ausreichenden Menge an destilliertem Wasser, um ein Endprodukt mit 100 Gewichtsteilen zu ergeben. Die so hergestellte Glycogelatine ist ein klares, festes Gel, das überraschender Weise von Natur aus stabil ist. Es ist resistent gegen mikrobiellen Angriff und steht im Gleichgewicht mit Luft bei einer relativen Feuchtigkeit von 60 – 70 %.

Eine Formulierung wird hergestellt aus:

Glycerylmonostearat (SE)	5 Teile
Sojalecithin	7 Teile
Chlorophyll (öllöslich)	3 Teile
Komponente A	30 Teile
α-Tocopherol BP	0,1 Teil
Hopfenextrakt	10 Teile
Glycogelatine	um 100 Teile zu ergeben

Die Mischung wird unter Rühren auf eine Temperatur von 90 °C erwärmt (unter Verwendung eines Wasserbads oder in einem Mikrowellenofen). Die Mischung wird gründlich gerührt und während sie noch geschmolzen ist, werden 2 g-Aliquote in Aluminiumfolieformen verteilt, die mit einem Trennmittel behandelt worden sind. Eine Reihe von Trennmitteln ist für diesen Zweck geeignet; eine Lösung aus Silicon oder Bienenwachs in normalem Hexan wird auf die konkave Form gesprüht und man lässt das Lösungsmittel verdampfen. Das Gewicht des fertigen Produkts kann variiert werden, um Mengen an Cannabisextrakt bis zu ungefähr 250 mg pro Stück aufzunehmen, was einem Gehalt von ungefähr 150 mg THC oder CBD entspricht.
Nach Abkühlung wird ein Folienlaminat über die Form platziert und durch die Anwendung von Wärme versiegelt. Absaugen von Luft und Ersatz gegen Stickstoff wird vor dem endgültigen Versiegeln durchgeführt, so dass der kleine verbleibende Raum in der fertiggestellten Dosierungseinheit eine inerte, nicht-oxidierende Atmosphäre aufweist.
Das so hergestellte Produkt ist ein linsenförmiges, eiförmiges Gel, das eine konvexe Oberfläche und eine ebene Oberfläche aufweist. Es enthält ein farbgebendes bzw. farbbildendes Mittel, das öllöslich ist und das das Verteilungsmuster der Emulsion über die Wangenhöhle anzeigt. Die Inkorporierung von Chlorophyll als ein Anzeigemittel ist ein optionales Merkmal; wo es verwendet wird, zeigt es die Bereiche der bukkalen Schleimhäute an, zu der ein medikamentenhaltiges Produkt auch verteilt wird. Diese Merkmale der Erfindung werden in den 1 – 4 illustriert. Für den Fachmann ist es klar, dass Variationen bei den Emulgatoren und der physikalischen Form und der Form der Verpackung sich innerhalb der Lehre der Erfindung befinden.
Beispiel 3
Die oben beschriebene Formulierung erzeugt ein Produkt, das ein elastisches, aber festes Gel ist. Wenn die Hälfte der Tablette zwischen dem Oberkiefer und der Innenseite des Mundes (Oberkiefernfossa) auf jede Seite platziert wird, beginnt sie, innerhalb einer Minute zu schmelzen, und hat nach zwei Minuten eine emulgierte Masse erzeugt, die die bukkalen Schleimhäute bedeckt. Das Gel erzeugt keine wahrnehmbare Empfindung, wenn es zwischen dem Oberkiefer und den bukkalen Schleimhäuten platziert wird, und induziert kein Verlangen auf Seiten des Patienten, das Präparat herunterzuschlucken. Der Bereich der bukkalen Schleimhäute, der bedeckt ist, kann durch eine fotografische Aufzeichnung nachgewiesen werden, die vor, eine Minute, zwei Minuten, fünf Minuten und zehn Minuten, oder in einem anderen geeigneten Zeitintervall nach der Dosierung vorgenommen wird.
Diese Formulierung hat eine leichte Geschmackscharakteristik von Chlorophyll und Hopfenextrakt, die für bis zu zehn Minuten nach der Platzierung des Gels in situ wahrnehmbar war und somit die Anwesenheit von „freigesetztem Medikament" in der Oropharynx über diese Zeitdauer nachwies.
Die Verteilung von Farbe (innerhalb einer Minute und die Persistenz von Geschmack über bis zu zehn Minuten) zeigt an, dass dieser Formulierungstyp geeignet ist als ein Mittel für die Verabreichung von hochgradig lipidlöslichen Medikamenten, wie beispielsweise Cannabisextrakt oder Cannabinoiden. So wie sie hier formuliert ist, kann sie als ein selbstanzeigendes Placebopräparat in klinischen Versuchen verwendet werden. Die beigefügten Figuren erläutern die Verteilung von einer Hälfte eines in dem Mund platzierten Produkts. Die Konfiguration des Produkts und der Verteilungsbereich des Produkts, wenn es in situ emulgiert wird, wird in den 1 – 4 gezeigt. 3 zeigt die Position, an der die Einheit ursprünglich platziert wurde. Aus Gründen der Klarheit der Veranschaulichung zeigt die Darstellung das Produkt platziert auf einer Seite des Mundes. Es kann jedoch geteilt werden und beidseitig platziert werden, um maximale Verteilung zu gewährleisten. Alternativ dazu können Produkte, die unterschiedliche aktive Inhaltsstoffe enthalten, gleichzeitig aber an getrennten Seiten des Mundes platziert werden.
Beispiel 4
Die in Beispiel 1 beschriebene Einheit wird zwischen zwei Stück Nylonnetz- bzw. -gitter befestigt bzw. eingespannt und bei einer Temperatur von 35°C mit dem Korb der Tablet tendesintegrationseinrichtung (BP Design) befestigt. Innerhalb von 1 – 2 Minuten desintegrierte sich das Gel, um eine feine gleichmäßig texturierte Emulsion zu erzeugen.
Beispiel 5
Dieses Beispiel bezieht sich auf die Herstellung einer Darreichungsform, die eine Mischung von Cannabisextrakten enthält. Zur Erleichterung der Bezugnahme werden die Cannabisextrakte als auf Cannabis basierende Medizinextrakt (CBME) bezeichnet. Ein Extrakt aus einem Cannabis-Chemovar, der mehr als 90 % seines gesamten Cannabinoids als Cannabidiol (CBD) erzeugt, kann durch überkritische Flüssigextraktion von getrocknetem Cannabisherba hergestellt werden. Dieser wird als CBME-G5 bezeichnet. Auf ähnliche Weise wird ein Extrakt mit einem hohen Anteil (mehr als 95 %) des gesamten Cannabinoids in Form von Tetrahydrocannabinol (THC) als CBME-G1 bezeichnet. Die Formel in diesem Beispiel kann variiert werden, um CBME mit größerem oder niedrigerem Gehalt an Cannabinoiden zu umfassen, um das gewünschte Verhältnis von THC zu CBD und anderer Cannabinoide zu erhalten. Produkte, die unterschiedliche Verhältnisse von THC zu CBD enthalten, sind nützlich bzw. verwendbar für die Behandlung von speziellen therapeutischen Zuständen.

Eine Mischung wird hergestellt durch Zusammenschmelzen der folgenden Inhaltsstoffe:

Glycerylmonooleat	10 Teile
Sojalecithin	10 Teile
Curcumin	0,1 Teil
Komponente A	20 Teile
CBME-G5, um CBD zu geben	1 Teil
CBME-G1, um THC zu geben	2 Teile
α-Tocopherol	0,1 Teil
Ascorbylpalmitat BP	0,1 Teil
Glycogelatine	um 100 Teile zu erzeugen

Die Komponenten wurden unter mäßiger Wärme auf einem Wasserbad gemischt, verrührt und noch warm in Formen gegossen. Das in den Formen befindliche Produkt wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, fertiggestellt und unter einer Atmosphäre aus inertem Gas versiegelt.
Das Curcumin verleiht dieser Formulierung eine hellgelbe Farbe, die es gestattet, den Verteilungsbereich des Produkts im Mund zu identifizieren. α-Tocopherol und Ascorbylpalmitat sind Antioxidationsmittel, die zusammen mit Glycerylmonooleat ein wirksames Antioxidationssystem zur Verfügung stellen.
Die relativ große Größe (1 – 2 g) dieser Darreichungsform gestattet, dass eine vergleichsweise große Menge an aktivem Inhaltstoff in die Darreichungsform inkorporiert wird.
Cannabidiol kann in Dosen von 900 mg / Tag gegeben werden und die beschriebene Darreichungsform gestattet, dass diese Dosis in 2 – 9 (und vorzugsweise 2 – 4) verteilten Dosen pro Tag gegeben wird.
Tetrahydrocannabinol ist gewichtsbezogen aktiver als Cannabidiol und, wenn eine kleinere Dosiseinheit von THC erforderlich sein sollte, ist es möglich, diese Dosis in eine sublinguale Tablette konventioneller Größe einzuschließen. Beispiel 6 erläutert die Formulierung einer derartigen Tablette.
Beispiel 6

Glycerylmonostearat	5 Teile
(selbstemulgierende Form bzw. Qualität)
Polysorbat 80	0,5 Teile
Lactose (direkt pressfähige Form bzw. Qualität)	79,3 Teile
Lösliche Stärke	10 Teile
Tetrahydrocannabinol	5 Teile
Ascorbylpalmitat	0,1 Teil
α-Tocopherol	0,1 Teil
Ethanol (wasserfrei) BP	10 Teile

Das Glycerylmonostearat, Polysorbat, Ascorbylpalmitat, α-Tocopherol und THC werden dispergiert und in Alkohol gelöst. Die alkoholische Lösung wird auf die trockenen pulvrigen Inhaltsstoffe gesprüht, die sorgfältig gemischt worden sind. Man lässt das Ethanol verdampfen und die Körnchen werden mit 1 % Talkum eingestaubt und in einer üblichen Tablettenpresse zu einem Zieltablettengewicht von 101 mg gepresst. Bikonvexe Stempel mit einem Durchmesser von 7 mm oder 9 mm erzeugen Tabletten mit einem hohen Oberfläche/Gewicht-Verhältnis. Diese absorbieren Wasser, wenn sie in Kontakt mit den sublingualen oder bukkalen Schleimhäuten gebracht werden. Die Auflösungsgeschwindigkeit kann durch Verändern des Pressgrades eingestellt werden. Mit einem Druck von 1 – 3 Newton gepresste Tabletten ergeben Tabletten, die in einer Zeitdauer von 0,5 – 5 Minuten dispergieren. Die Desintegration wird durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren bestimmt und betrug bei diesen Tabletten weniger als vier Minuten.
Beispiel 7
Die Erzeugung einer Emulsion aus einer selbstemulgierenden Formulierung ist nicht auf feste Darreichungsformen beschränkt. In den folgenden Beispielen werden drei für die sublinguale Verabreichung geeignete flüssige Formulierungen beispielhaft dargestellt. Eine Lösung wird hergestellt durch Zusammenschmelzen (bei einer Temperatur nicht über 50°C) der folgenden Inhaltsstoffe (Mengen sind in Gewichtsteilen angegeben):
Die durch Mischen dieser Inhaltsstoffe hergestellten Produkte wurden in Mengen von 10 ml in ein Glasfläschchen eingefüllt und mit einer mit einem Aufbrechknopf versehenen Sprühvorrichtung unter Pumpwirkung verschlossen. Jeweils 1 ml des Produkts enthält 100 mg TCH und jede Betätigung der Pumpe liefert ein feines Spray, das zu dem Bereich der Schleimhäute unter der Zunge gerichtet werden kann.
Lösungen von CMBE ausschließlich in Ethanol sind im Allgemeinen nicht geeignet für die Verwendung als ein Spray. Die aggressive Natur von reinem Alkohol als Lösungsmittel begrenzt weiter die Menge, die den Schleimhäuten zugeführt werden kann, ohne ein Unbehagen bei dem Patienten zu erzeugen. Überraschender Weise gestattet die Zugabe eines selbstemulgierenden primären oberflächenaktiven Mittels und eines Hilfslösemittels bzw. Lösungsvermittlers, dass eine größere Menge an Cannabinoid in einer Dosiseinheit enthalten ist. Das Sprühen von kleinen Mengen auf die sublingualen oder bukkalen Schleimhäute führt zur Verdunstung einer signifikanten Menge von Ethanol und die so erzeugte Emulsion ist nicht reizend und stimuliert nicht den Schluckreflex. Dies stellt eine größere Verweildauer für die in situ gebildete Emulsion in Kontakt mit den sublingualen oder bukkalen Schleimhäuten zur Verfügung. Ein besonderes Merkmal dieser Formulierung ist die zusätzliche Lösungsaktivität der mittelkettigen Triglyceride, die auch als ein sekundärer Emulgator wirken.
Die oben aufgeführte Formulierung „B" weist eine Viskosität im Bereich von 100 – 350 Centipoise auf.
Beispiel 8

Die feste Darreichungsform kann eine weiche Gelatinekapsel sein, die zerquetscht bzw. aufgebrochen werden kann, um das Medikament freizugeben, um eine Emulsion zu erzeugen. Die Kapsel kann dann heruntergeschluckt werden, um den Rest der Dosis für eine Absorption im Rest des gastrointestinalen Trakts zur Verfügung zu stellen. Die wei che Gelatinekapsel stellt eine emulgierte Form des Medikaments zur Verfügung, die von irgendeinem Teil des Gastrointestinaltrakts absorbiert werden kann. Eine Kapselmasse kann aus den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt werden:

Glycerylmonostearat (selbstemulgierend)	5 Teile
Polysorbat 80	1 Teil
Bienenwachs	5 Teile
CBME-G1, um THC zu geben	10 Teile
CBME-G5, um CBD zu geben	10 Teile
α-Tocopherol	0,1 Teil
Ascorbylpalmitat	0,1 Teil
Hanföl	um 100 Gewichtsteile zu ergeben

Beispiel 9

Eine Darreichungsform für bukkale Verwendung, die anstelle von tierischen Geliermitteln pflanzliche verwendet, kann wie folgt hergestellt werden:

Sorbitol	35 Teile
Akaziengummi	20 Teile
Glycerylmonooleat	10 Teile
Eilecithin	10 Teile
CBME-1, um 5 mg THC zu erzeugen	5 Teile
CBME-5, um 5 mg CBD zu erzeugen	5 Teile
Tocopherol	0,1 Teil
Ascorbylpalmitat	0,1 Teil
Vanillin	0,1 Teil
BHT	0,01 Teil
Glycerol	5,0 Teile
Wasser	um 100 Gewichtsteile zu ergeben

Die lipidlöslichen Inhaltsstoffe werden bei einer Temperatur von 70°C miteinander verschmolzen. Sorbitol wird mit dem Akaziengummi gemischt, in Glycerol dispergiert und zu den anderen festen Inhaltsstoffen zugegeben. Wasser wird zugegeben und die Masse wird auf einem kochenden Wasserbad erwärmt, bis eine gleichmäßige Dispergierung/Auflösung erreicht ist. Bei einer Temperatur von noch 60°C wird die Masse in Formen verteilt (wie in Beispiel 1 beschrieben ist). Die Masse kann auch ausgegossen oder zu einem Blatt von vorzugsweise 2,5 mm Dicke ausgerollt werden. Ovale oder hexagonal geformte Teile mit einer Fläche von 40 mm² werden herausgeschnitten und die Teile auf eine nicht-klebendes Trägerblatt gegeben, das größer ist als die Teile, und mit einer nicht-haftenden Schutzmembran abgedeckt. Das so ausgebildete Stück wird unter einer Inertgasschicht zu einer Tasche ausgebildet, die von einem durch Wärme versiegelbaren Folienlaminat gebildet ist. Das so hergestellte Produkt ist geeignet für die Behandlung von Patienten, die an Migräne, Arthritis, Epilepsie, Mulitiper Sklerose und anderen Arten von neuropatischem und neurogenem Schmerz leiden, wo es notwendig ist, eine Freisetzung des Medikaments über eine Zeitdauer von Stunden zu haben. Die Desintegration für diese Formulierung ist größer als 90 Minuten.
Beispiel 10
Ein Produkt, das eine rasche Freisetzung eines Bestandteils und eine weitere Freisetzung eines Bestandteils über eine verlängerte Zeitdauer zur Verfügung stellt, kann durch das Herstellen einer kombinierten Dosiseinheit hergestellt werden. Unter Verwenden der in Beispiel 8 beschriebenen Formulierung wird eine Menge an erwärmter Masse in eine Form gefüllt oder zu einem Film gegossen und ihr erlaubt, sich zu verfestigen. Eine Schicht des in Beispiel 5 beschriebenen Materials wird dann auf die Oberfläche des Gels gegossen, wie es in Beispiel 9 beschrieben ist. Dieses zusammengesetzte Gel wird dann, wie in diesen Beispielen beschrieben, verpackt. Eine Variation der Massenanteile in den zwei Schichten gewährleistet eine Modifikation des kinetischen Profils, das durch die Dosiseinheit erzeugt wird.
Bei einigen Sachverhalten kann es wünschenswert sein, zwei Arzneimittel in einer zeitabhängigen Reihenfolge zu verabreichen. Dies kann der Fall sein, wenn ein Arzneimittel des Arzneimittelpaars eine Schutzwirkung für die andere hat. Beispiel 10 beschreibt eine zusammengesetzte Gelformulierung des in früheren Beispielen beschriebenen Typs. Die in Beispiel 11 beschriebene Formulierung stellt CBD zur Verfügung, das ein Antioxidationsmittel ist, von dem bekannt ist, dass es eine Schutzwirkung für THC aufweist, um für die Absorption durch die bukkalen/sublingualen Schleimhäute kurz vor THC verfügbar gemacht zu werden. Cannabidiol ist in der rasch freisetzenden Schicht enthalten und THC wird aus der Schicht mit verzögerter Freigabe herausgelöst. Beispiel 11 beschreibt eine Dosiseinheit, die aus zwei Schichten mit unterschiedlichen Auflösungscharakteristika besteht.
Beispiel 11

(a) Glycerylmonooleat	7 Teile
Sojalecithin	7 Teile
Akaziengummi	15 Teile
Tetrahydrocannabinol	10 Teile
α-Tocopherol	0,1 Teil
Xylitol	5,1 Teile
Glycerol	3 Teile
Gereinigtes Wasser	um 100 Teile zu ergeben

Eine geschmolzene Masse wird, wie in den vorherigen Beispielen beschreiben, erzeugt und Aliquote davon werden in Formen oder zu einem Blatt gegossen.

(b) Glycerylmonooleat 15 Teile

Sojalecithin 10 Teile

Komponente A 20 Teile

α-Tocopherol 0,1 Teil

Cannabidiol 20 Teile

Glycogelatine um 100 Teile zu ergeben
Eine Masse wird wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. Die Masse wird als eine zweite Schicht in eine Form gegossen, die ein Aliquot der Formulierung (a) enthält. An der Grenzfläche gibt es ein leichtes Schmelzen und Verbinden der zwei Komponenten, um ein kohärentes Produkt zu ergeben. Wenn das Gel in eine konkave Form gegossen wird, hat das Produkt eine planare Oberfläche, die, wenn sie in Kontakt mit der Schleimhaut gebracht wird, die erste ist, die desintegriert und somit die erforderliche Abfolge der Präsentation der Komponenten für die Absorption erzeugt.
Eine Schicht der Formulierung (b) kann auf die Oberfläche eines Blatts der Formulierung (a) gegossen werden. Die beiden Formulierungen enthalten kolloidale Komponenten mit entgegengesetzten Vorzeichen und bei der Verschmelzungszone wird eine gute Adhäsion durch Koazervation erzeugt. Die zusammengesetzte Schicht wird dann in Formen geschnitten, die geeignet sind für die Verabreichung an die oralen Schleimhäute. Das Produkt wird wie in Beispiel 3 verpackt und gegen Luft und Licht geschützt.
Beispiel 12
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die unterschiedlichen Merkmale von Formulierungen, die für eine Sprühanwendung an die bukkalen Schleimhäute vorgesehen sind, das Verfahren der Anwendung und die Blutspiegel, die durch bukkale Absorption erzeugt wird im Vergleich mit einer sublingualen Verabreichung.
Die folgenden sind Beispiele von flüssigen Formulierungen, die geeignet sind für bukkale Verabreichung. Eine Lösung wird erzeugt durch Lösen (bei einer Temperatur von nicht mehr als 50°C) der folgenden Inhaltsstoffe (quantitative Details werden in Gewichtsteilen ausgedrückt):
Auf Cannabis basierender Medizinextrakt (CBME) ist ein Extrakt von Cannabis, der hergestellt werden kann beispielsweise durch Filtration mit flüssigem Kohlendioxid, mit der Entfernung von Ballast durch Kühlen einer konzentrierten ethanolischen Lösung auf eine Temperatur von –20°C und Entfernen der ausgefallenen inerten Pflanzenbestandteile durch Filtrieren oder Zentrifugieren.
Das durch Mischen dieser Inhaltsstoffe gebildete Produkt wird in 6 ml-Mengen in ein Glasfläschchen gefüllt und mit einer Sprühvorrichtung unter Pumpwirkung verschlossen. Für die Verwendung wird die Dosis durch einen Aufbrechknopf oder durch ein konventionelles Design entladen. Gesetzlich geschützte Vorrichtungen, die für diesen Zweck geeignet sind, sind der Typ VP7, der von Valois hergestellt wird, es sind jedoch ähnliche Designs bzw. Konstruktionen von anderen Herstellern erhältlich. Das Fläschchen kann in sekundäres Packmaterial eingeschlossen sein, um es zu ermöglichen, dass das Spray zu einem speziellen Bereich der bukkalen Schleimhaut gerichtet wird. Alternativ dazu kann ein gesetzlich geschützter Knopf bzw. mit einer gesetzlich geschützten Betätigungsvorrichtung mit einer Verlängerung verwendet werden, um das Spray zu einem bevorzugten Bereich der bukkalen Schleimhaut zu richten.
Jeweils 1 ml des Produkts enthält 50 –100 mg von Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (THC) und/oder Cannabidiol (CBD). Jede Betätigung der Pumpe liefert ein Spray, das zu den bukkalen Schleimhäuten gerichtet werden kann. Bei den oben erwähnten Formulierungen werden CBMEe von bekannter Cannabinoidstärke verwendet. CBME-G1 ist ein Extrakt von einem Cannabisstamm mit hohem THC-Anteil und CBME-G5 stammt von einer Varietät mit hohem CBD-Anteil. Für den Fachmann ist es klar, dass gereinigte Canna binoide und Extrakte, die die Cannabinoide enthalten, durch quantitative Einstellung, wie oben beschrieben, formuliert werden können.
Obwohl Lösungen von CBME in Ethanol alleine als ein Spray verwendet werden können, ist die Menge an Cannabinoid, die zugeführt werden kann, durch die aggressive Natur von reinem Alkohol in hoher Konzentration als ein Lösungsmittel begrenzt. Dies begrenzt die Menge, die den Schleimhäuten zugeführt werden kann, ohne ein Unbehagen bei dem Patienten zu erzeugen. Als eine Patientengruppe THC oder CBD in einer Lösung vom oben beschriebenen Typ erhielt, wobei das Spray entweder sublingual oder gegen die bukkale Schleimhaut gerichtet wurde, berichteten die Patienten einheitlich von einer beißenden Empfindung bei der sublingualen Verabreichung, aber von einem milden oder keinem Unbehagen, wenn die gleiche Lösung auf die bukkale Schleimhaut gesprüht wurde. Es wurde weiter überraschender Weise herausgefunden, dass die Zugabe eines selbstemulgierenden primären oberflächenaktiven Mittels als Hilfslösungsmittel bzw. Lösungsvermittler es gestattete, dass eine größere Menge an Cannabinoid in einer Dosiseinheit enthalten ist. Das Sprühen von kleinen Mengen dieses Formulierungstyps auf die bukkale Schleimhaut stimuliert den Schluckreflex nicht nennenswert. Dies stellt eine größere Verweildauer für in situ ausgebildete Emulsionen zur Verfügung, in denen diese in Kontakt mit der bukkalen Oberfläche bleiben.
Formulierungen wurden einer Gruppe von 13 Menschen derart verabreicht, dass sie 4 mg THC, 4 mg CBD oder Placebo (Trägersubstanz alleine) via einer Tablette, ein sublinguales Spray unter Pumpwirkung (PAS) oder über den bukkalen Weg erhielten.
Die Absorption [Bereich unter der Absorptionskurve (AOC)] von Cannabinoid und primärem Metaboliten wurden in Blutproben bestimmt, die nach der Dosierung genommen wurden. Die folgende Tabelle gibt diese als normalisierte Mittelwerte wieder.
Tabelle 5
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Gesamtmengen an durch sublinguale und bukkale (oropharyngeale) Wege absorbiertem Cannabinoid ähnlich sind, aber dass es eine wesentliche (ungefähr 25 %-ige) Verringerung bei der Menge des nachgewiesenen 11 OH Metaboliten nach oropharyngealer (bukkaler) Verabreichung existiert. Dieses Ergebnis ist nicht inkonsistent mit dem verringerten Schlucken (und dem nachfolgend reduzierten hepatischen Metabolismus) der bukkalen Formulierung.
Es ist bekannt, dass der 11-Hydroxymetabolit von THC möglicherweise stärker psychoaktiv ist als die Ausgangsverbindung. Es ist daher wünschenswert, die Menge an diesem Metaboliten während der Verabreichung zu minimieren, und dies wird eher durch das Verwenden einer Formulierung und einem Anwendungsverfahren erreicht, das die Menge einer bukkalen oder sublingualen Dosis, die heruntergeschluckt wird, reduziert. Das Spray unter Pumpwirkung scheint ein einfaches Mittel zum Reduzieren der Menge an Material anzubieten, das heruntergeschluckt wird und durch Absorption aus dem Intestinaltrakt unterhalb des Niveaus des Oropharynx absorbiert wird.
Beispiel 13
Die Verwendung eines Spenders unter Pumpwirkung macht es möglich, definierte Mengen eines Gels mit der erforderlichen Präzision und Wiederholbarkeit für pharmazeutische Verabreichungen zu verabreichen bzw. zu verteilen. Ein Gel wird aus den folgenden Inhaltsstoffen (Gewichtsteile) hergestellt:

Natriumcarboxymethylcellulose 2

Glycerylmonostearat 10

Glycerol 10

CBME-G1 und G5, um THC und CBD zu geben 5

Ethanol 40

Ascorbinsäure 0,1

Tocopherol 0,1

Wasser bis 100
Die nicht-wässrigen Inhaltsstoffe werden bei einer Temperatur von nicht mehr als 50°C miteinander verschmolzen, bis sie gleichmäßig suspendiert sind. Wasser wird dann zugegeben, um ein viskoses, cremiges Gel zu erzeugen, wobei darauf geachtet wird, keine Luft während des Mischens einzubringen. Das Produkt wird dann in Behälter verteilt, während es noch warm ist, und mit einem Pumpspenderkopf (Typ 251/331), geliefert von Valois, versiegelt. Der Kopf auf dieser Vorrichtung liefert ein Gelband, und wenn der Druck entfernt wird, gibt es ausreichenden Rückzug von Gel um sicherzustellen, dass Gelpartikel nicht ausgesetzt zurückbleiben. Die Menge an Gel kann zu zugänglichen bukkalen Oberflächen gerichtet werden, wo es haftet. Wenn die bukkale Oberfläche zu ihrer normalen Position zurückkehrt, wird die Gelmasse dann mehr Wasser aus dem verfügbaren Speichel absorbieren und seine Ladung an Medikament abgeben.
Beispiel 14
Experimente haben die Wirkung der Variation der Menge an selbstemulgierenden Mitteln und den Anteilen an negativ und positiv geladenen, die Viskosität erhöhenden Mitteln auf die Desintegrationszeit im Mund gezeigt.
Feste Gelformulierungen, wie sie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, wurden durch Lösen der Inhaltsstoffe durch Erwärmen in einem Mikrowellenofen hergestellt, bis eine einheitliche geschmolzene Masse erzeugt war. Die geschmolzene Masse wurde unter Verwendung einer Gilson-Pipette direkt in wiederverwendete Blister verteilt, die mit 70 %-igem Alkohol gewaschen und an Luft getrocknet worden waren. Die Desintegrationszeit wurde in einer Vorrichtung vom BP-Typ gemessen.
Die Wirkungen werden nachfolgend beschrieben: Die Desintegrationszeit steigt mit steigender Masse
Zunehmender Gehalt an Emulgator vergrößert T_dis:
Zunehmender Gelatinegehalt im Gel hat geringen Einfluss auf T_dis:
Zugabe von vorgelatinierter Maisstärke (PGMS) verringert T_dis:
Beispiel 15 Anbau von medizinischem Cannabis
Pflanzen wurden als Klone von gekeimtem Saatgut unter Glas bei einer Temperatur von 25°C ± 1,5°C über 3 Wochen bei 24 Stunden Tageslicht angebaut; dies erhält die Pflanzen in einem vegetativen Zustand. Blütenbildung wird durch einen 12-Stunden-Tag über 8 – 9 Wochen induziert.
Es wurden keine künstlichen Pestizide, Herbizide, Insektizide oder Begasungsmittel verwendet. Die Pflanzen wurden organisch angebaut mit einer biologischen Kontrolle des Insektenbefalls.
Die wesentlichen Schritte bei der Herstellung vom Saatgut bis zum getrockneten medizinischen Cannabis werden wie folgt zusammengefasst:
Beispiel 16 Bestimmung des Cannabinoidgehalts in Pflanzen und Extrakten
Identifizierung durch TLC
a) Materialien und Verfahren
Ausrüstung: Auftraggerät, das in der Lage ist, ein genau gesteuertes Volumen an Lösung zuzuführen, d. h. 1 μl Kapillarpipette oder Mikroliter Spritze.
TLC Entwicklungstank mit Deckel
Heißluftgebläse
Silicagel G TLC-Platten (SIL N-HR/UV 254),
200 μm Schicht mit fluoreszierendem Indikator auf Polyesterträger
Tauchbehälter zur Sichtbarmachung des Reagenz
Mobile Phase: 80 % Petrolether 60:80/20 % Diethylether
Visualisierungsmittel: 0,1 % Gewicht/Volumen wässriges Fast Blue B (100 mg in 100 ml deionisiertem Wasser). Ein optionales Verfahren ist, bei UV 254 und 365 nm zu scannen.
b) Probenvorbereitung
i) Planzenausgangsmaterial
Ungefähr 200 mg von feingemahlenem, getrockneten Cannabis wird in einen 10 ml Maßkolben eingewogen. Auffüllen unter Verwendung von Methanol : Chloroform-Extraktionslösungsmittel (9:1).
Extraktion durch Ultraschall über 15 Minuten. Abgießen des Überstands und direkte Verwendung für die Chromatographie.
ii) Pflanzlicher Arzneimittelextrakt
Ungefähr 50 mg des Extrakts wurden in einem 25 ml Maßkolben eingewogen. Auffüllen unter Verwendung von Methanollösungsmittel. Gründliches Schütteln zum Lösen und dann direkte Verwendung für die Chromatographie.
c) Standards

0,1 mg / ml delta-9-THC in Methanol.
0,1 mg / ml CBD in Methanol.

Die Standardlösungen werden zwischen den Verwendungen bei einer Temperatur von –20°C gefroren aufbewahrt und werden für bis zu 12 Monate nach Ihrer anfänglichen Herstellung verwendet.
d) Testlösungen und Verfahren
Anwenden auf Punkte, die im Minimum 10 mm voneinander getrennt sind.

i) entweder 5 μl Pflanzenextrakt oder 1 μl Pflanzenextraktlösung, wie jeweils anwendbar,
ii) 10 μl von 0,1 mg/ml delta-9-THC in Methanol Standardlösung,
iii) 10 μl von 0,1 mg/ml CBD in Methanol Standardlösung.

Eluieren der TLC-Platte über eine Strecke von 8 cm, dann Entfernen der Platte. Lösungsmittel von der Platte verdampfen lassen und dann Wiederholen der Eluierung ein zweites Mal (doppelte Entwicklung).
Die Platte wird kurz in das Fast Blue B-Reagenz getaucht, bis sich die charakteristische rot/orange Farbe der Cannabinoide zu entwickeln beginnt. Die Platte wird entfernt und man lässt sie unter Umgebungsbedingungen in Dunkelheit trocknen.
Eine dauerhafte Aufzeichnung des Ergebnisses wird erzielt entweder durch eine Reproduktion des Bildes durch einen digitalen Scanner (bevorzugte Option) oder durch Notieren der Spotpositionen und der Farben auf einem Transparentpapier.
Analyse von THC, THCA, CBD, CBDA und CBN mittels HPLC
a) Materialien und Verfahren

Ausrüstung: HP 1100 HPLC mit einem Diodenarray-Detektor und einem Autosampler. Die Ausrüstung wird aufgestellt und bedient gemäß hausinterner Standardbedienungsverfahren (SOPlab037)
HPLC-Säule: Discovery C8 5 μm, 15 × 0,46 cm und Kingsorb ODS2-Vorsäule 5 μm 3 × 0,46 cm.
Mobile Phase Acetonitril : Methanol: 0,25 %-ige wässrige Essigsäure (16:7:6 nach Volumen)
Säulen Betriebstemperatur: 25 °C
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Injektionsvolumen: 10 μl
Laufzeit: 25 Minuten
Nachweis: neutrale und saure Cannabinoide 220 nm (Bandbreite 16 nm) Referenzwellenlänge 400 nm/Bandbreite 16 nm Schlitz 4 nm saure Cannabinoide werden routinemäßig bei 310 nm (Bandbreite 16 nm) ausschließlich für qualitative Bestätigung und Identifikationszwecke überwacht.
Datensammlung: HP Chemistation mit Software Version A7.01

b) Probenvorbereitung
Ungefähr 40 mg von auf Cannabis basierendem medizinischem Extrakt wird in 25 ml Methanol gelöst und diese Lösung wird 1:10 in Methanol verdünnt. Diese verdünnte Lösung wird für die Chromatographie verwendet.
0,5 ml der Fülllösung, die in der sublingualen Sprüheinheit unter Pumpwirkung enthalten war, wird durch eine Glaspipette entnommen. Die Lösung wird in einem 25 ml-Kolben verdünnt und bis zur Markierung mit Methanol aufgefüllt. 200 μl von dieser Lösung werden mit 800 μl Methanol verdünnt.
Pflanzen- oder Harzproben werden hergestellt durch Nehmen einer 100 mg-Probe und Behandlung dieser mit 5 oder 10 ml Methanol/Chloroform (9/1 Gewicht/Volumen). Die Dispersion wird in einer geschlossenen Röhre über 10 Minuten mit Ultraschall behandelt, dann lässt man sie abkühlen und ein Aliquot wird zentrifugiert und in geeigneter Weise mit Methanol vor der Chromatographie verdünnt.
c) Standards
Externe Standardisierung wird für dieses Verfahren verwendet. Eine Verdünnung von Stammstandards von THC, CBD und CBN in Methanol oder Ethanol wurden hergestellt, um Arbeitsstandards mit einer Genauigkeit von ungefähr 0,1 mg/ml zu ergeben. Die Arbeitsstandards wurden bei –20 °C aufbewahrt und wurden über bis zu 12 Monate nach der anfänglichen Herstellung verwendet.
Die Injektion von jedem Standard wurde vor der Injektion einer Testlösung dreimal durchgeführt. Bei geeigneten Zeitabständen während des Verarbeitens der Testlösungen wurden wiederholt Injektionen der Standards vorgenommen. Da keine verlässlichen Standards für CBDA und THCA vorhanden waren, wurden diese Verbindungen unter Verwendung der CBD- bzw. THC-Standardantwortfaktoren analysiert.
Die Eluationsreihenfolge wurde wie folgt ermittelt: CBD, CBDA, CBN, THC und THCA. Weitere Cannabinoide wurden unter Verwendung dieses Verfahrens detektiert und können, sofern dies notwendig ist, identifiziert und bestimmt werden.
d) Testlösungen
Verdünnte Testlösungen wurden in Methanol hergestellt und sollten Analyte in dem linearen Arbeitsbereich von 0,02 – 0,2 mg/ml enthalten.
e) Chromatographieakzeptanzkriterien
Die folgenden Akzeptanzkriterien wurden auf die Ergebnisse jeder Sequenz angewandt, da herausgefunden wurde, dass sie zu adäquaten Auflösungen von allen Analyten führen (einschließlich der zwei am dichtesten hintereinander eluierenden Analyten CBD und CBDA)
i) Retentionszeitfenster für jeden Analyten:
CBD 5,4 – 5,9 Minuten
CBN 7,9 – 8,7 Minuten
THC 9,6 – 10,6 Minuten
ii) Peakform (Symmetriefaktor gemäß dem BP-Verfahren)
CBD < 1,30
CBN < 1,25
THC < 1,35
iii) Eine Anzahl an Modifikationen von dem Standardverfahren wurde entwickelt, um sich mit solchen Proben zu befassen, die spät eluierende Verunreinigunspeaks enthalten, z.B. verlängert das Verfahren CBD2A die Laufzeit auf 50 Minuten. Alle Lösungen sollten durch Zentrifugieren geklärt werden, bevor sie in Autosampler-Fläschchen überführt werden, die mit Teflon-beschichteten Septumsiegeln und Kappen verschlossen werden.
iv) Die Vorsäule ist kritisch in Bezug auf die Qualität der Chromatographie und sollte gewechselt werden, wenn der Vorvakuumdruck über 71 Bar steigt und/oder die Akzeptanzkriterien bezüglich der Retentionszeit und Auflösung außerhalb ihrer spezifizierten Grenzen fallen.
f) Datenverarbeitung
Cannabinoide können aufgeteilt werden in neutrale und saure. Die qualitative Identifikation kann unter Verwendung des DAD Dual-Wellenlängen-Modus durchgeführt werden. Saure Cannabinoide absorbieren stark im Bereich von 220 nm – 310 nm. Neutrale Cannabinoide absorbieren nur in dem Bereich von 220 nm stark.
Routinemäßig wurden nur die bei 220 nm aufgezeichneten Daten für die quantitative Analyse verwendet.
Der DAD kann auch so eingerichtet werden, dass er spektrale UV-Abtastungen von jedem Peak aufnimmt, die dann in einer Spektralbibliothek gespeichert und für Identifizierungszwecke verwendet werden können.
Die Datenverarbeitung für die Quantifizierung verwendet Stapelverarbeitungssoftware auf der Hewlett Packard Chemstation.
g) Musterchromatogramme
HPLC-Musterchromatogramme für pflanzliche THC- und CBD-Arzneimittelextrakte werden in den beigefügten Figuren zur Verfügung gestellt.
Beispiel 17 Herstellung des pflanzlichen Arzneimittelextrakts
Ein Fließdiagramm, das das Herstellungsverfahren von Extrakt aus den Chemovaren mit hohem THC- und hohem CBD-Anteil zeigt, wird nachfolgend wiedergegeben:
Beispiel 18
Cannabis mit hohem THC-Anteil wurde unter Glas bei einer mittleren Temperatur von 21 ± 2 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 – 60 % angebaut. Herba wurde geerntet und bei Raumtemperatur bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 40–45 % in Dunkelheit getrocknet. Nachdem sie getrocknet waren, wurde das Laub und die Blütenköpfe von den Stamm abgezogen und diese getrocknete Biomasse wird als "medizinischer Cannabis" bezeichnet.
Medizinischer Cannabis wurde zu einem groben Pulver zerkleinert (Teilchen, die durch ein 3 mm Sieb passen) und in die Kammer eines überkritischen Fluidextraktors gepackt. Die Packdichte betrug 0,3 und flüssiges Kohlendioxid wurde bei einem Druck von 600 Bar bei einer Temperatur von 35 °C durch die Masse hindurchgeleitet. Die überkritische Extraktion wird über 4 Stunden durchgeführt und der Extrakt wurde durch stufenweise Dekomprimierung in einem Sammelbehälter gewonnen. Der resultierende grün-braune, ölig, harzartige Extrakt wird weiter gereinigt. Nachdem er in Ethanol BP (2 Teile) gelöst war und einer Temperatur von –20 °C über 24 Stunden ausgesetzt war, wurde ein Niederschlag (bestehend aus lipidlöslichem, wachshaltigem bzw. -artigem Material) aus der Lösung ausgeschieden und durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde unter niedrigem Druck in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der resultierende Extrakt ist ein weicher Extrakt, der ungefähr 60 % THC und ungefähr 6 % andere Cannabinoide enthält, von denen 1–2 % Cannabidiol ist und der Rest kleinere Cannabinoide einschließlich Cannabinol sind. Die quantitative Ausbeute betrug 9 Gew.-% basierend auf dem Gewicht des trockenen medizinischen Cannabis.
Eine Chemovar mit hohem CBD-Anteil wurde ähnlich behandelt und ergab einen Extrakt, der ungefähr 60 % CBD mit bis zu 4 % Tetrahydrocannabinol enthält, mit einer Gesamtmenge an anderen Cannabinoiden von 6 %. Extrakte wurden erzeugt unter Verwendung von THCV- und CBDV-Chemovaren unter Verwendung des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens.
Ein Fachmann wird erkennen, dass andere Kombinationen von Temperatur und Druck (im Bereich von +10 °C bis 35 °C und 60 – 600 Bar) verwendet werden können, um Extrakte unter überkritischen und unterkritischen Bedingungen herzustellen.
Beispiel 19
Straßencannabis (Marihuana), der in den USA und der Karibik angebaut wird, weist typischerweise einen hohen Prozentanteil am Gesamtcannabinoid in Form von THC auf; europäischer Cannabis (üblicherweise als "Marokkanischer" Cannabis bezeichnet) enthält ungefähr gleiche Mengen an THC und CBD. Dies kann zu den einander widersprechenden Berichten über die Wirksamkeit von Cannabis in einigen klinischen Studien beitragen. Der Anmelder hat sich bemüht, auf zwei Wegen Präzision bei der Herstellung von definierten Verhältnissen an Cannabinoid einzuführen; durch Verwendung von Mischungen von definierten Extrakten und auch durch die Herstellung eines Extrakts aus einem einzelnen Chemovar, der das geeignete Verhältnis an Cannabinoiden erzeugt. Chemovare, die ihren Cannabinoidgehalt als überwiegend eine Verbindung exprimieren, sind verwendet worden, um die erfindungsgemäßen Formulierungen herzustellen, aber die Lehre des Patents kann angewendet werden auf synthetisch hergestellte Cannabinoide oder Cannabinoide, die durch Reinigung von Cannabis erhalten werden.
Bestimmte Chemovare exprimieren ein Verhältnis von ungefähr 50:50 von THCV/CBDV. Es ist daher günstig, einen einzelnen Pflanzenextrakt zu verwenden, um das Verhältnis an Cannabinoiden zur Verfügung zu stellen. Wenn die Pflanzen aus Ablegern angebaut werden, ist der Genotyp fixiert und das Verhältnis an Cannabinoiden ist konstant. Die Gesamtausbeute kann variieren, aber dies bildet lediglich einen Faktor bei der Menge an Extrakt, die verwendet wird, um eine definierte Menge an Cannabinoid zur Verfügung zu stellen. Eine Formulierung, die insbesondere geeignet ist für die Behandlung von Multipler Sklerose wird gemäß der folgenden Formel hergestellt:
CBME-Extrakt von Chemovar G10 stellt zur Verfügung
Der CBME-G10-Extrakt wird in 5 Teilen Ethanol gelöst und diese Lösung wird verwendet, um die anderen Inhaltsstoffe aufzukonzentrieren. Die Masse wird durch ein Sieb gezwungen und die Teilchen werden bei niedriger Temperatur getrocknet. Wenn sie getrocknet sind, werden die Teilchen mit Magnesiumstearat eingestaubt und auf 1,5 Newton gepresst, um Tabletten zu ergeben, die geeignet sind für sublinguale Verabreichung an Patienten mit Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzung, peripherer Neuropathie oder anderem neurogenem Schmerz.
Beispiel 20
Um Cannabidiol vor THC verfügbar zu machen, wurde eine mehrschichtige bzw. -lagige Darreichungsform entwickelt. Bei diesem erläuternden Beispiel ist THC, das entweder von synthetischen oder natürlichen Quellen erhalten wird, in einem Kern enthalten. CBD, erhalten aus einer natürlichen Quelle, wie beispielsweise einem Cannabis-Chemovar-Extrakt, oder aus synthetischem Material, befindet sich in der äußeren Umhüllung, die sich zuerst auflöst und von THC gefolgt wird.
Ein zweischichtige bzw. -lagige Tablette wird aus den folgenden Inhaltsstoffen formuliert.
Innerer Kern:

CBME-G1, der THC zur Verfügung stellt 2 Teile

direkt pressbare Lactose 66,9 Teile

vorgelatinierte Stärke 30 Teile

α-Tocopherol 0,1 Teil

Magnesiumstearat 1 Teil
Der CBME wird in ausreichender Menge Ethanol gelöst, damit das Gesamte auf die anderen trockenen Inhaltsstoffe gesprüht werden kann. Das Pulver lässt man bei Raumtemperatur trocknen und wird gründlich gemischt. Magnesiumstearat wird zugegeben und die Tabletten werden auf eine Härte von 6 Newton gepresst. Diese Kerne können üblicherweise in einer Tablettenpresse mit 7 mm bikonvexen Formen gepresst werden. Die Desintegrationszeit für diese Kerntabletten betrug 5 – 10 Minuten, wenn diese in einer Desintegrationsvorrichtung vom BP-Typ getestet wurde.
Äußere Schicht:
Die äußere Schicht der Tabletten wurde aus den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:

CBME-G5 8 Teile

Glycerylmonostearat 5 Teile

Lecithin 5 Teile

direkt pressbare Lactose 55 Teile

vorgelatinierte Stärke 26,7 Teile

α-Tocopherol 0,2 Teile

Pfefferminzöl 0,1 Teil
Ausreichend Ethanol BP wurde verwendet, um den CBME-Extrakt zu lösen, der dann auf die anderen trockenen Inhaltsstoffe gesprüht wurde. Man lässt das Ethanol bei Raumtemperatur verdunsten und die trockenen Teilchen werden sorgfältig gemischt und die Tablettierung wird so durchgeführt, dass die Hälfte der Ladung in eine 9 mm Tafel- bzw.
Tischform zugeführt wird. Die Ladung wird leicht gepresst (0,25 Newton), ein oben beschriebener Kern wird zu jeder Form zugegeben und der Rest der Tablettenkörnchen wird der Form zugegeben. Die Tabletten werden auf eine Härte von 1,5 Newton gepresst.
Die so hergestellten Tabletten haben einen weichen äußeren Überzug, der ausreichend hart gepresst ist, um einer begrenzten Handhabung zu widerstehen und werden einzeln in Blisterpackungen verpackt, um Bröckeligkeit bzw. das Zerbröckeln zu reduzieren. Wenn die Tablette unter die Zunge platziert wird, desintegriert der weiche äußere Kern rasch auf und bildet eine leicht gelatinöse Masse aus, die CBD zur Verfügung stellt. Die Desintegrationszeit für diese Umhüllung beträgt 1–4 Minuten, wenn sie in einer BP-Desintegrationsvorrichtungsmodellvorrichtung getestet wurde. Der härtere THC-haltige Kern löst sich dann auf und stellt THC für die Absorption zu Verfügung, nachdem CBD bereits den sublingualen oder bukkalen Schleimhäuten präsentiert worden war. Durch Verwendung einer zweischichtigen bzw. -lagigen Tablette ist es auf diesem Weg möglich, die Reihenfolge der Präsentation von Cannabinoiden zu optimieren. Das zuerst absorbierte CBD hat in vitro und in vivo eine antioxidative Wirkung, die vorteilhaft ist bei der Erhöhung der Stabilität von THC und die bei dessen Absorption hilft. Da die CBD-Komponente des Extrakts, die für die Zuführung der THC-Komponente verwendet wird, relativ kleine Mengen an CBD enthält, die als Antioxidationsmittel wirken, wird zusätzlich Tocopherol eingeschlossen, um als ein chemisches Antioxidationsmittel zu wirken. Die so erzeugten Tabletten sind verwendbar bzw. nützlich bei der Behandlung von Multipler Sklerose und anderen neurogenen Schmerzen.
Die gleiche Tablettenmischung, wenn sie auf eine Härte von 6 Newton gepresst wird, ist auch geeignet für die Behandlung von rheumatischer Arthritis und anderer entzündlicher Darmkrankheiten, wenn sie als ein orales, zum herunterschlucken bestimmtes Präparat gegeben wird.
Obwohl berichtet wird, dass Cannabis Appetit stimuliert, wurde überraschender Weise durch direktes Experiment gezeigt, dass Extrakte mit hohem CBD-Anteil die Nahrungsaufnahme und die Gewichtszunahme von Mäusen herabsetzt. Die Formulierung mit hohem CBD-Anteil ist daher verwendbar bzw. nützlich als ein Mittel zur Reduzierung des Appetits bei Menschen.
Beispiel 21
Ein spezieller Chemovar (bezeichnet als G9) erzeugt hauptsächlich 2 Cannabinoide, THCV : THC im Verhältnis von 85 : 15. Dieser Chemovar erzeugt relativ wenig CBD und dies wird durch die extreme Größe des THC : CBD Verhältnisses veranschaulicht. THCV erzeugt eine raschere analgetische Wirkung als THC, bei reduziertem Potential an Kater. Ein pharmazeutisches Präparat, das aus diesem Extrakt hergestellt wird, ist daher wünschenswert für die Behandlung von opioidresistentem Schmerz, bei der ein rasches Einsetzen der Wirkung erforderlich ist. Ein sublinguale Sprühformulierung hat die folgende Formel.
CBME-G9 Extrakt, der 85 Teile THCV und 15 Teile THC zur Verfügung stellt

Cremophor RH40 300 Teile

α-Tocopherol 1 Teil

Ethanol BP zum Erzeugen von 1000 Teilen
Die Inhaltsstoffe werden in dem Ethanol gelöst und in 10 ml Mengen in ein Glasfläschchen verteilt, das mit einer mit einem Aufbrechknopf versehenen Sprühvorrichtung unter Pumpwirkung verschlossen wird. Jeweils 1 ml des Produkts enthält 100 mg Cannabinoid und jede Betätigung der Pumpe führt 100 μl als feines Spray zu, das zu dem Bereich der Schleimhäute unter der Zunge gerichtet wird.
Dieses Präparat wird verwendet als Teil der Behandlung von Patienten, die unter Migräne, an Schmerzen in Zusammenhang mit einer Krebserkrankung und an Multipler Sklerose leiden.
Beispiel 22
Eine wie im vorherigen Beispiel beschriebene Formulierung wird hergestellt, wobei G9 gegen CBME-G5 (hoher CBD-Anteil) ersetzt wird. Dieses Spray kann verwendet, um Patienten durch Gabe einer Dosis von CBD 5 – 10 Minuten vor der Verabreichung der Formulierung mit hohem THC/THCV vorzubehandeln.
Gesetzlich geschützte zwei Behälter/doppelter Druck Knöpfe sind erhältlich und eine zusammengesetzte Packung enthält eine Lösung, wie in diesem Beispiel beschrieben ist, und eine, wie in dem vorherigen Beispiel beschrieben ist. Die Verfügbarkeit der zwei sublingualen Lösungen in einer geeigneten Verpackung gestattet es dem Patienten, die Dosis von jeder Komponente zu titrieren bzw. einzustellen, um die erforderliche therapeutische Wirkung zu optimieren.
Die antioxidative Wirkung von CBD in vitro wird durch die nachfolgenden Messergebnisse nach einer Aufbewahrung bei 5 ± 3 °C demonstriert. Die Daten werden als Prozentangabe des anfänglichen Messwerts wiedergegeben.
Tabelle 6: Stabilitätsdaten für Spray unter Pumpwirkung (PAS) und sublingualen Tabletten, die einen hohen Anteil an THC und einen hohen Anteil an CBD und ein gleiches Verhältnis von CBD/THC aufweisen
Aus der obigen Tabelle wird klar ersichtlich, dass CDB in dieser Formulierung eine gute Stabilität aufweist, wohingegen THC weniger stabil ist. Ein Präparat, das sowohl CBD als auch THC in den Konzentrationen enthält, die von therapeutischem Interesse sind, scheint eine schützende Wirkung aufzuweisen und vergrößert die Stabilität der Sprüh- und Tablettenprodukte mit gleichem Verhältnis.
Die oben angegebenen Beispiele verdeutlichen die Lehre der Erfindung und es ist dem Fachmann auf diesem Gebiet klar, dass Elemente der verschiedenen Formulierungen angepasst werden können, um einen weiten Bereich an Formulierungen zu erzeugen. Diese sind geeignet für die Behandlung eines weiten Bereichs an therapeutischen Indikationen. Elemente können von irgendeinem der obigen Beispiele genommen werden, um eine spezifische Formulierung mit der gewünschten Geschwindigkeit des Einsetzens der Wirkung und der Dauer der Wirkung innerhalb der beschriebenen Grenzen herzustellen.
Beispiel 23
Cannabinoide sind bekannt dafür, dass sie hilfreich bzw. verwendbar sind bei der Behandlung von entzündlicher Darmkrankheit. Jedoch ist die Menge an Cannabinoid unbekannt, die den unteren Darm (distales Ileum und Colon) erreicht. Klistiere sind geeignet für eine lokale Verabreichung bei entzündetem Darm. Die folgende Formulierung basiert auf einem schaumbildenden Klistier und stellt eine breite Verhältniskombination von Cannabinoiden für die lokale Verabreichung zur Verfügung.

CBME-G1, der THC zur Verfügung stellt 4 mg

CBME-G5, der CBD zur Verfügung stellt 20 mg

Docusatnatrium 100 mg

Glycerolmonostearat 2,5 mg

Carboxymethylcellulose 250 mg

Wasser 250 ml
Die CBME-Extrakte werden in den Inhaltsstoffen gelöst und in der oben angegebenen Reihenfolge gemischt. Eine 50 ml Menge wird in einen komprimierbaren Kunststoffbehälter gefüllt, der mit einem 150 ml Klistierventil bzw. -rohr mit einem terminalen Kolben bzw. Ballon verbunden ist. Vor der Verwendung wird der Behälter stark geschüttelt, um einen Schaum zu erzeugen. Der Schaum wird durch das Ventil bzw. Rohr injiziert und die Menge an erzeugtem Schaum wandert typischerweise über 1–2 Meter in den unteren Darm. Der Schaum ist komprimierbar und erzeugt im Vergleich zu nicht komprimierbaren Klistieren nur ein minimales Unbehagen bei den Patienten. Das Behandlungsverfahren kann kombiniert werden mit Steroiden, die entweder systemisch oder als ein Klistier für die Behandlung von entzündlicher Darmkrankheit gegeben werden.
Beispiel 24
Ein in Beispiel 10 beschriebenes Produkt setzt einen Inhaltsstoff in die bukkalen Schleimhäute frei, jedoch auch in den im Mund vorhandenen Speichel, wenn es in die Oberkieferfossa platziert wird. Überziehen der konvexen Oberfläche des Gels mit einem Material, das weniger löslich ist als die Substanz des Gels, reduziert die Menge an Inhaltsstoff, die in den Speichel verloren geht und erhöht dadurch die Konzentration in Kontakt mit den bukkalen Schleimhäuten. Die in Beispiel 10 beschriebenen Formulierungen können weiter modifiziert werden, um ein Gel zur Verfügung zu stellen, bei dem eine Beschichtung auf der konvexen (proximalen oder nach Innen schauenden Oberfläche) des Gels einen integralen Teil des Produkts bildet. Die zugegebene Schicht bzw. Lage verzögert die Auflösung des Gels und wird der Einfachheit halber als eine wasserunlösliche Schicht (WIL) bezeichnet. Die WIL ist ein unter Wärme aushärtendes Gel, das zuerst bei einer Temperatur von 50 – 80 °C in die Form gegeben wird. Während sie noch warm sind, werden die in den Beispielen 10 oder 11 beschriebenen Formulierungen dann auf die dort beschriebene Weise und in der dort beschriebenen Reihenfolge zugegeben. Zugeben der geschmolzenen Masse, während die WIL noch geschmolzen ist, veranlasst die WIL, sich entlang der konkaven Form auszudehnen und führt zu einer Schicht, die sich auf der konvexen Seite des enthaltenen, geformten Gels befindet.
Der distale Teil des Gels löste sich auf und lies die WIL unaufgelöst zurück, wenn es nach dem Verfahren getestet wurde, das in Beispiel 4 beschrieben wurde.

Die WIL kann ausgebildet werden aus der folgenden Zusammensetzung, bei der die Konzentration an Akaziengummi im Beispiel 11 erhöht ist, um eine festere strukturelle Komponente des Gels zu ergeben.

Glycerylmonooleat	5 Teile
Sojalecithin	5 Teile
Akaziengummi	30 Teile
Tetrahydrocannabinol	10 Teile
α-Tocopherol	0,1 Teil
Zylitol	3 Teile
Glycerol	3 Teile
Gereinigtes Wasser	um 100 Teile zu ergeben

Die Inhaltsstoffe werden wie in Beispiel 11 beschrieben gemischt und erwärmt, bis sie sich aufgelöst haben. Aliquote werden in Formen oder als ein Blatt verteilt.
Die Ähnlichkeit der Formulierung in der WIL mit der in Beispiel 11 beschriebenen Schicht bzw. Lage führt zu einem leichten Grad an Vermischung an der Grenzfläche und zu einem Verbinden der Komponenten, um ein kohärentes Produkt zu ergeben.
Der Cannabinoidtyp und der Anteil an Cannabinoid, wie in anderen Beispielen beschrieben wurde, kann in ein mehrschichtiges bzw. -lagiges Produkt, wie es in diesem Beispiel beschrieben ist, inkorporiert werden.
Beispiel 25
Eine wasserunlösliche Schicht bzw. Lage kann auf den Gels beispielsweise auch durch Sprühen einer 5 %-igen Lösung von Ethylcellulose in Ethanol auf die innere Oberfläche der Form ausgebildet werden, bevor die erste in Beispiel 10 beschriebene Komponente eingeführt wird. Die alkoholische Lösung wird durch eine Maske gesprüht, die die Oberfläche der Form dort schützt, wo sie dafür vorgesehen ist, eine haftende Schicht an versiegelndem Film aufzuweisen. Man lässt das Lösungsmittel verdunsten bevor das Gel eingeführt wird, wie in Beispiel 10 beschrieben ist. Dieses Verfahren hat den zusätzlichen Vorteil, sofern dieser benötigt wird, der Reduktion der Biobelastung der inneren Oberfläche der Form. Wenn die Formzusammensetzung in die Form eingeführt wird, haftet sie stark an der Ethylcellulose und bildet die wasserunlösliche Schicht aus. Wenn das Medikament ausgebildet wird durch Gießen von Materialschichten bzw. -lagen auf eine planare Oberfläche, wird eine 5 %-ige Lösung von Ethylcellulose auf die Oberfläche gesprüht. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird die zusammengesetzte Schicht bzw. Lage darauf ausgebildet, wie in Beispiel 10 beschrieben ist.
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Zusammenfassung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen für die Verwendung bei der Verabreichung von lipophilen Medikamenten via Schleimhautoberflächen. Insbesondere stellt die Erfindung pharmazeutische Formulierungen für die Verwendung bei der Verabreichung von einem lipophilem Medikament via eine Schleimhautoberfläche zur Verfügung, die bei Hydratisierung eine Emulsion ausbilden, die das lipophile Medikament enthalten, das in der Lage ist, an der Schleimhautoberfläche zu haften, und die eine kontrollierte bzw. gesteuerte Freisetzung des Medikaments ermöglichen. Die Erfindung stellt weiter pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, die als aktive Inhaltsstoffe spezifische Kombinationen von Cannabinoiden in vordefinierten Verhältnissen enthalten.

Claims

Pharmazeutische Formulierung für die Verwendung bei der Verabreichung eines lipophilen Medikaments via eine Schleimhautoberfläche, wobei die Formulierung wenigstens ein lipophiles Medikament und wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel enthält, wobei die Formulierung bei Hydratisierung eine Emulsion bildet, die das lipophile Medikament enthält, das in der Lage ist, an der Schleimhautoberfläche zu haften und die eine gesteuerte bzw. kontrollierte Abgabe des Medikaments gestattet.
Formulierung nach Anspruch 1, die nicht in Form eines durch ein Treibmittel angetriebenen Aerosols oder eines durch ein Treibmittel angetriebenes flüssiges Sprays vorliegt.
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, die weiter ein oder mehrere die Viskosität erhöhendes) Mittel enthält.
Formulierung nach Anspruch 3, wobei das/die die Viskosität erhöhende(n) Mittel keine Blockcopolymere von Oxyethylen und Oxypropylen ist/sind.
Formulierung nach Anspruch 3, wobei das/die die Viskosität erhöhende(n) Mittel keine nichtionischen oberflächenaktiven Mittel ist/sind.
Formulierung nach Anspruch 5, das wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel enthält, das, wenn es hydratisiert ist/wird, ein Gel mit einer positiven elektrischen Oberflächenladung ausbildet und wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel, das, wenn es hydratisiert ist/wird, ein Gel mit einer negativen elektrischen Oberflächenladung ausbildet.
Formulierung nach Anspruch 6, die wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel enthält, das, wenn es hydratisiert ist/wird, ein Gel mit einer positiven elektrischen Oberflächenladung ausbildet, das Gelatine oder Glycogelatine ist, und wenigstens ein die Viskosität erhöhendes Mittel, das, wenn es hydratisiert ist/wird, ein Gel mit einer negativen elektrischen Oberflächenladung ausbildet, das Stärke, vorgelatinierte Stärke, Akaziengummi oder Polydextrose ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 3 bis 7, wobei wenigstens eines der die Viskosität erhöhenden Mittel durch die Wirkung bzw. den Einfluss eines im Speichel anwesenden Enzyms solubilisiert wird.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die eine feste Darreichungsform ist, vorzugsweise ein Gel, eine gepresste Tablette oder eine Kapsel.
Formulierung nach Anspruch 9 in Form eines Gels für die Verabreichung eines lipophilen Medikaments via die sublingualen und/oder bukkalen Schleimhäute, wobei das Gel oder das Gelspray bei Kontakt mit Speichel eine Emulsion bildet, die das lipophile Medikament enthält, das an den sublingualen und/oder bukkalen Schleimhäuten haftet.
Formulierung nach Anspruch 9 in Form einer gepressten Tablette für die Verabreichung eines lipophilen Medikaments via die sublingualen und/oder bukkalen Schleimhäute, wobei die Tablette bei Kontakt mit Speichel vollständig desintegriert und eine Emulsion ausbildet, die das lipophile Medikament enthält, das reversibel an den sublingualen und/oder bukkalen Schleimhäuten haftet.
Formulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei die Gesamtmenge an in der Formulierung enthaltenem/enthaltenen die Viskosität erhöhendem/erhöhenden Mittel(n) größer ist als 60 Gew.-% der Formulierung.
Formulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei das/die selbstemulgierende(n) Mittel in einer Menge von wenigstens 5 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-% der Formulierung vorhanden ist/sind.
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, die ferner wenigstens ein Lösungsmittel enthält.
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, die ferner wenigstens ein Co-Solvent enthält.
Formulierung nach Anspruch 15, wobei das Co-Solvent ein Hilfslösemittel bzw. ein Lösungsvermittler ist.
Formulierung nach Anspruch 16, wobei das Hilfslösemittel bzw. der Lösungsvermittler ein Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivat ist.
Formulierung nach Anspruch 17, wobei das Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivat Cremophor ist, bevorzugt Cremophor RH40.
Formulierung nach einem der Ansprüche 14 bis 18, die ein Gel-Spray ist.
Formulierung nach Anspruch 19, die in Form eines Gel-Sprays für die Verabreichung eines lipophilen Medikaments via die sublingualen und/oder bukkalen Schleimhäute vorliegt, wobei das Gel oder Gel-Spray bei Kontakt mit Speichel eine Emulsion ausbildet, die das lipophile Medikament enthält, das an den sublingualen und/oder bukkalen Schleimhäuten haftet.
Formulierung nach einem der Ansprüche 14 bis 20, die weiter ein oder mehrere die Viskosität erhöhende Mittel enthält, wobei die Gesamtmenge an dem/den die Viskosität erhöhendem erhöhenden Mittel(n), die in der Formulierung eingeschlossen ist/sind, wenigstens 1 Gew.-% der Formulierung beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 14 bis 21, wobei das/die selbstemulgierende(n) Mittel in einer Menge von wenigstens 2 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 5 Gew.-% der Formulierung vorhanden ist/sind.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel enthält, das ausgewählt ist aus Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat und selbstemulgierender Sorte bzw. Qualität von Glycerylmonostearat.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei das lipophile Medikament wenigstens ein Cannabisextrakt ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei das lipophile Medikament ein oder mehrere natürliche oder synthetische Cannabinoide enthält.
Formulierung nach Anspruch 25, wobei das lipophile Medikament Tetrahydrocannabinol, Δ⁹-Tetrahydrocannabinol, Δ⁹-Tetrahydrocannabinolpropylanalogon, Cannabidiol, Cannabidiolpropylanalogon, Cannabinol, Cannabichromen, Cannabichromenpropylanalogon, Cannabigerol oder irgendeine Mischung davon enthält.
Pharmazeutische Formulierung für die Verwendung bei der Verabreichung eines lipophilen Medikaments via eine Schleimhautoberfläche, wobei die Formulierung wenigstens ein lipophiles Medikament und wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel enthält, wobei die Formulierung bei Hydratisierung eine Emulsion bildet, die das lipophile Medikament enthält, das in der Lage ist, an der Schleimhautoberfläche zu haften und die eine gesteuerte bzw. kontrollierte Abgabe des Medikaments gestattet, wobei das lipophile Medikament wenigstens ein Extrakt von wenigstens einer Cannabispflanze ist.
Pharmazeutische Formulierung für die Verwendung bei der Verabreichung eines lipophilen Medikaments via eine Schleimhautoberfläche, wobei die Formulierung wenigstens ein lipophiles Medikament und wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel enthält, wobei die Formulierung bei Hydratisierung eine Emulsion bildet, die das lipophile Medikament enthält, das in der Lage ist, an der Schleimhautoberfläche zu haften und die eine gesteuerte bzw. kontrollierte Abgabe des Medikaments gestattet, wobei das lipophile Medikament eine Kombination von zwei oder mehr natürlichen oder synthetischen Cannabinoiden enthält.
Formulierung nach Anspruch 28, wobei das lipophile Medikament irgendeine Kombination von zwei oder mehr Cannabinoiden, ausgewählt aus Tetrahydrocannabinol, Δ⁹-Tetrahydrocannabinol, Δ⁹-Tetrahydrocannabinolpropylanalogon, Cannabidiol, Cannabidiolpropylanalogon, Cannabinol, Cannabichromen, Cannabichromenpropylanalogon, Cannabigerol.
Pharmazeutische Formulierung für die Verwendung bei der Verabreichung eines lipophilen Medikaments via eine Schleimhautoberfläche, wobei die Formulierung wenigsten ein lipophiles Medikament, wenigstens ein Lösungsmittel, wenigstens ein Co-Solvent und wenigstens ein selbstemulgierendes Mittel enthält, wobei die Formulierung bei Hydratisierung eine Emulsion ausbildet, die das lipophile Medikament enthält, das in der Lage ist, an einer Schleimhautoberfläche zu haften und die eine kontrollierte bzw. gesteuerte Freisetzung des Medikaments gestattet, dadurch gekennzeichnet, dass die in der Formulierung vorhandene Gesamtmenge an Lösungsmittel und Co-Solvent größer ist als 55 Gew.-% der Formulierung.
Formulierung nach Anspruch 30, wobei die in der Formulierung vorhandene Gesamtmenge an Lösungsmittel und Co-Solvent größer ist als 65 Gew.-%, vorzugsweise größer als 70 Gew.-%, noch bevorzugter größer als 75 Gew.-%, noch bevorzugter größer als 80 Gew.-%, noch bevorzugter größer als 85 Gew.-% der Formulierung.
Formulierung nach Anspruch 31, die zwischen 80 Gew.-% und 95 Gew.-% Lösungsmittel plus Co-Solvent enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 30 bis 32, wobei das Lösungsmittel ein niedriger Alkylalkohol (C₁-C₄) und das Co-Solvent Propylenglycol, Glycerol, ein Makrogol oder ein polyoxyhydrogeniertes Rizinusöl ist.
Formulierung nach Anspruch 33, wobei das Lösungsmittel Ethanol und das Co-Solvent Propylenglycol ist.
Formulierung nach Anspruch 34, wobei das in der Formulierung vorhandene Verhältnis von Ethanol zu Propylenglycol zwischen 4:1 und 1:4 beträgt.
Formulierung nach Anspruch 35, worin das in der Formulierung vorhandene Verhältnis von Ethanol zu Propylenglycol etwa 1:1 beträgt.
Formulierung nach Anspruch 33, wobei das Lösungsmittel Ethanol ist und das Co-Solvent ein polyoxyhydrogeniertes Rizinusöl ist, vorzugsweise Cremophor RH40^TM.
Formulierung nach Anspruch 37, wobei die in der Formulierung vorhandene Menge an polyoxyhydrogeniertem Rizinusöl zwischen 5 und 55 Gew.-% der in der Formulierung vorhandenen Gesamtmenge von polyoxyhydrogeniertem Rizinusöl und Ethanol beträgt.
Formulierung nach Anspruch 38, wobei die in der Formulierung vorhandene Menge an polyoxyhydrogeniertem Rizinusöl zwischen 20 und 40 Gew.-% der in der Formulierung vorhandenen Gesamtmenge von polyoxyhydrogeniertem Rizinusöl und Ethanol beträgt.
Formulierung nach Anspruch 39, wobei die in der Formulierung vorhandene Menge an polyoxyhydrogeniertem Rizinusöl etwa 30 Gew.-% der in der Formulierung vorhandenen Gesamtmenge von polyoxyhydrogeniertem Rizinusöl und Ethanol beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 40 bis 40, wobei das/die selbstemulgierende(n) Mittel in einer Menge größer als 1 Gew.-% der Formulierung vorhanden ist/sind.
Formulierung nach einem der Ansprüche 30 bis 41, die Glycerylmonooleat als selbstemulgierendes Mittel enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 30 bis 42, wobei das lipophile Medikament wenigstens einen Cannabisextrakt enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 30 bis 42, wobei das lipophile Medikament ein oder mehrere natürliche oder künstliche Cannabinoide enthält.
Formulierung nach Anspruch 44, wobei das lipophile Medikament Tetrahydrocannabinol, Δ⁹-Tetrahydrocannabinol, Δ⁹-Tetrahydrocannabinolpropylanalogon, Cannabidiol, Cannabidiolpropylanalogon, Cannabinol, Cannabichromen, Cannabichromenpropylanalogon, Cannabigerol oder irgendeine Mischung davon enthält.
Auf Cannabis basierende pharmazeutische Formulierung, die die Cannabinoide Cannabidiol (CBD) und Tetrahydrocannabinol (THC), oder die Cannabinoide Tetrahydrocannabinovarin (THCV) und Cannabidivarin (CBDV) in einem vordefinierten Gewichtsverhältnis enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 43, die die Cannabinoide Cannabidiol (CBD) und Tetrahydrocannabinol (THC) in ungefähr gleichen Gewichtsmengen enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 43, die die Cannabinoide Cannabidiol (CBD) und Tetrahydrocannabinol (THC) enthält, wobei das THC in einer Gewichtsmenge vorhanden ist, die größer ist als die Gewichtsmenge von CBD.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 43, die die Cannabinoide Cannabidiol (CBD) und Tetrahydrocannabinol (THC) enthält, wobei das CBD in einer Gewichtsmenge vorhanden ist, die größer ist als die Gewichtsmenge von THC.
Formulierung nach Anspruch 49, wobei das Gewichtsverhältnis von CBD zu THC größer ist als 2,5:1.
Formulierung nach Anspruch 49 oder 50, wobei das Gewichtsverhältnis von CBD zu THC zwischen 99:1 und 2,5:1, vorzugsweise zwischen etwa 20:1 und etwa 2,5:1 beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 49 bis 51, wobei das Gewichtsverhältnis von CBD zu THC ungefähr 19:1 beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 49 bis 51, wobei das Gewichtsverhältnis von CBD zu THC im Bereich von etwa 5:1 bis etwa 3:1 beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 49 bis 53, die im wesentlichen keine anderen Cannabinoide als CBD und THC enthält.
Formulierung nach Anspruch 54, die im wesentlichen keine anderen in Cannabis sp. zu findenden Cannabinoide enthält.
Formulierung nach einem der Ansprüche 49 bis 55, wobei das CBD und THC in im wesentlicher reiner Form vorliegen.
Formulierung nach einem der Ansprüche 49 bis 53, die weiter eine oder mehrere andere Cannabinoide enthält.
Formulierung nach Anspruch 57, wobei das eine andere oder die mehreren anderen Cannabinoid/e Tetrahydrocannabinovarin (THCV) und/oder Cannabidivarin (CBDV) ist/sind.
Formulierung nach einem der Ansprüche 49 bis 53, 57 oder 58, wobei das CBD und THC von wenigstens einem Extrakt aus wenigstens einer Cannabis-Pflanze erhältlich ist, wobei der wenigstens eine Extrakt alle natürlich vorkommenden Cannabinoide in der Pflanze enthält.
Formulierung nach Anspruch 59, wobei die Cannabis-Pflanze ausgewählt ist aus Cannabis sativa, Cannabis indica, eine genetische Kreuzung zwischen diesen, einer Selbstkreuzung oder einem Hybrid davon.
Formulierung nach Anspruch 60, wobei die Cannabis-Pflanze Cannabis sativa, Subspecies indica ist und ausgewählt ist von var. indica und var. kafiristanica.
Formulierung nach einem der Ansprüche 59 bis 61, die Extrakte von zwei oder mehr unterschiedlichen Cannabis-Varietäten enthält, wobei in der fertigen Formulierung die Gewichtsmenge an CBD größer ist als die Gewichtsmenge an THC.
Formulierung nach einem der Ansprüche 59 bis 61, wobei der Extrakt hergestellt ist durch superkritische oder unterkritische Flüssigextraktion von getrockneter Cannabis-Pflanze.
Verfahren zum Herstellen einer auf Cannabis basierenden pharmazeutischen Formulierung, die CBD und THC in einem vordefinierten Gewichtsverhältnis oder CBDV und THCV in einem vordefinierten Gewichtsverhältnis enthält, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: a) zur Verfügung stellen von wenigstens einer getrockneten Cannabispflanze, von der die Gewichtsmenge an CBD und THC oder CBDV und THCV bekannt ist; b) Herstellen eines Extrakts von der wenigstens einen Cannabispflanze c) Formulierung eines Materials von dem Extrakt oder Extrakten, der/die in Schritt (b) hergestellt ist/sind, das das vordefinierte Verhältnis von CBD zu THC oder CBDV zu THCV aufweist; und d) weiter Formulierung des Produkts von Schritt (c) in eine pharmazeutische Formulierung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 64, wobei der Extrakt von Schritt (b) hergestellt wird unter Anwendung von wenigstens einem der folgenden Verfahren: i) Mazeration ii) Perkolation iii) Extraktion mit Lösungsmittel, wie beispielsweise C1-C5 Alkoholen, Norfluran oder HFA227 (iv) unterkritische oder überkritische Flüssigextraktion
Verfahren nach Anspruch 64 oder 65, wobei vor der Extraktion der getrocknete Cannabis auf eine Temperatur von etwa 60°C bis etwa 225°C, vorzugsweise auf etwa 100°C bis etwa 150°C erwärmt wird, um die in dem Extrakt vorhandene saure Form von jedweden Cannabinoiden zu decarboxylieren.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 66, das das Extrahieren von der wenigstens einen Cannabispflanze mit überkritischem oder unterkritischem CO₂ enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 67, wobei der Extrakt nach der Extraktion mit der überkritischen oder unterkritischen Flüssigkeit einer "Winterisierung" unterzogen wird, um Wachse aus dem Extrakt zu entfernen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 68, wobei die Gewichtsmenge an CBD in der Formulierung größer ist als die Gewichtsmenge von THC.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 69, wobei das vordefinierte Gewichtsverhältnis von CBD zu THC zwischen 99:1 und 2,5:1, vorzugsweise zwischen etwa 20:1 und etwa 2,5:1 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 70, wobei das vordefinierte Gewichtsverhältnis von CBD zu THC etwa 19:1 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 69, wobei das vordefinierte Gewichtsverhältnis von CBD zu THC im Bereich von etwa 5:1 bis 3:1 liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 68, wobei die Formulierung ungefähr gleiche Gewichtsmengen an CBD und THC enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 68, wobei die Gewichtsmenge von THC in der Formulierung größer ist als die Gewichtsmenge von CBD.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 68, wobei das vordefinierte Gewichtsverhältnis von CBD zu THC zwischen 1:99 und 1:1,5 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 68, wobei das vordefinierte Gewichtsverhältnis von CBD zu THC etwa 1:39 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 68, wobei das vordefinierte Gewichtsverhältnis von CBD zu THC etwa 1:2 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 77, wobei die Formulierung formuliert ist für eine nasale, sublinguale, bukkale, topische, orale, rektale, intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre, subkutane, transdermale, intravaginale, intrauretherale Zufuhr, durch Zerstäuber, als inhalierter Dampf oder durch direkte Installation in die Blase.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 77, wobei die Formulierung formuliert ist, um CBD vor der Zufuhr von THC zuzuführen und/oder um eine Formulierung mit kontrollierter bzw. gesteuerter Freisetzung zur Verfügung zu stellen.
Auf Cannabis basierende pharmazeutische Formulierung, die durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 79 erhältlich ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 46, die die Cannabinoide Tetrahydrocannabinovarin (THCV) und Cannabidivarin (CBDV) enthält, wobei das CBDV in einer Gewichtsmenge vorhanden ist, die größer ist als die Gewichtsmenge an THCV.
Formulierung nach Anspruch 81, die weiter CBD und/oder THC enthält.
Formulierung nach Anspruch 81 oder 82, wobei das Gewichtsverhältnis von CBDV zu THCV größer ist als 1,5:1.
Formulierung nach einem der Ansprüche 81 bis 83, wobei das Gewichtsverhältnis von CBDV zu THCV im Bereich von etwa 99:1 bis etwa 1,5:1, vorzugsweise von etwa 20:1 bis 2,5:1 beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 81 bis 84, wobei das Gewichtsverhältnis von CBDV zu THCV etwa 9:1 beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 81 bis 84, wobei das Gewichtsverhältnis von CBDV zu THCV von etwa 5:1 bis 3:1 beträgt.
Formulierung nach Anspruch 81 oder einem der Ansprüche 83 bis 86, die im wesentlichen keine der anderen Cannabinoide enthält, die in Cannabis sp. gefunden werden.
Formulierung nach einem der Ansprüche 81 bis 87, wobei das CBDV und THCV einen Teil eines Extrakts von einer Cannabispflanze bilden, wobei der Extrakt alle die in der Pflanze natürlich vorkommenden Cannabinoide enthält.
Formulierung nach Anspruch 88, wobei die Cannabispflanze ausgewählt ist aus Cannabis sativa, Cannabis indica oder einer genetischen Kreuzung zwischen diesen, einer Selbstkreuzung oder einem Hybrid davon.
Modifikation des Verfahrens nach einem der Ansprüche 64 bis 79, wobei in Schritt (a) wenigstens eine getrocknete Cannabispflanze zur Verfügung gestellt wird, deren Menge an CBDV und THCV bekannt ist, und eine pharmazeutische Formulierung hergestellt wird, die eine vorbestimmtes Gewichtsverhältnis von CBDV zu THCV anstelle von CBD und THC enthält.
Pharmazeutische Formulierung, die die Cannabinoide THC und THCV enthält, wobei das THCV in einer Gewichtsmenge vorhanden ist, die ungefähr gleich groß oder größer ist als die Menge an THC.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 91, wobei das Gewichtsverhältnis von THCV zu THC zwischen 99:1 und 1,5:1 beträgt.
Formulierung nach Anspruch 91 oder 92, wobei das Gewichtsverhältnis von THCV zu THC etwa 17:3 beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 91 bis 93, die auch CBD und/oder CBDV mit einer Gewichtsmenge enthält, die geringer ist als die Gewichtsmenge von THC.
Formulierung nach einem der Ansprüche 91 bis 94, wobei das THCV und das THC Teil eines Extrakts aus einer Cannabispflanze bilden, wobei der Extrakt alle natürlich in der Pflanze vorkommenden Cannabinoide enthält.
Formulierung nach Anspruch 95, wobei die Cannabis-Pflanze ausgewählt ist aus Cannabis sativa, Cannabis indica, oder dem Ergebnis einer genetische Kreuzung zwischen diesen, einer Selbstkreuzung oder einem Hybrid davon.
Modifikation des Verfahrens nach einem der Ansprüche 64 bis 79, wobei in Schritt (a) wenigstens eine getrocknete Cannabispflanze zur Verfügung gestellt wird, deren Menge an THCV und THC bekannt ist, und eine pharmazeutische Formulierung hergestellt wird, die eine vorbestimmtes Gewichtsverhältnis von THCV zu THCV anstelle von CBD und THC enthält.
Auf Cannabis basierende pharmazeutische Formulierung, die erhältlich ist durch das Verfahren nach Anspruch 90 oder Anspruch 97.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 46 bis 63, 80 bis 89, 91 bis 95 oder 98 für die Verwendung bei der Behandlung einer Entzündungskrankheit oder irgendeiner Krankheit oder einem Zustand, während dessen Verlauf oxidativer Stress eine Rolle spielt.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 53 oder 86 für die Verwendung bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis, oder der entzündlichen Darmkrankheit oder der Crohn-Krankheit.
Pharmazeutische Formulierung für die Verwendung nach Anspruch 100, wobei in der Formulierung das CBD und THC und/oder das CBDV und THCV Teil eines Extrakts aus einer Cannabispflanze bilden, wobei der Extrakt alle natürlich in der Pflanze vorkommenden Cannabinoide enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 52 oder 85 für die Verwendung bei der Behandlung von psychotischen Störungen, Epilepsie, Bewegungsstörungen, Gehirnschlag, Kopfverletzung, oder Krankheiten, die eine Appetitzügelung erfordern.
Pharmazeutische Formulierung für die Verwendung nach Anspruch 102, wobei in der Formulierung das CBD und THC und/oder das CBDV und THCV Teil eines Extrakts aus einer Cannabispflanze bilden, wobei der Extrakt alle natürlich in der Pflanze vorkommenden Cannabinoide enthält.
Pharmazeutische Formulierung erhältlich durch das Verfahren nach Anspruch 64 oder 90, die ungefähr gleiche Mengen von CBD und THC oder THCV und CBDV enthält, für die Behandlung von Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzung, peripheraler Neuropathie oder anderem neuerogenem Schmerz.
Pharmazeutische Formulierung, die ein Gewichtsverhältnis von THC zu CBD oder THCV zu CBDV von etwa 39:1 bis etwa 99:1 enthält, für die Verwendung der Behandlung von Schmerzen in Zusammenhang mit einer Krebserkrankung oder Migräne oder zum Stimulieren des Appetits.
Pharmazeutische Formulierung für die Verwendung nach Anspruch 105, wobei das Gewichtsverhältnis von THC zu CBD oder THCV zu CBDV ungefähr 39:1 beträgt.
Pharmazeutische Formulierung für die Verwendung nach Anspruch 105 oder 106, wobei in der Formulierung das THC und CBD und/oder THCV und CBDV Teil eines Extraktes aus einer Cannabispflanze bilden, wobei der Extrakt alle natürlich in der Pflanze vorkommenden Cannabinoide enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 91 bis 95 für die Verwendung bei der Behandlung von Behandlung von Schmerzen in Zusammenhang mit einer Krebserkrankung oder Migräne oder zum Stimulieren des Appetits.
Verwendung von Cannabidiol (CBD), um die Lagerfähigkeit eines pharmazeutischen Produkts, das ein oder mehrere andere biologisch aktive Komponenten enthält, zu verlängern.
Verwendung nach Anspruch 109, wobei die biologisch aktive Komponente eine lipophile Substanz ist.
Verwendung nach Anspruch 110, wobei das biologisch aktive Molekül ausgewählt ist aus Cannabinol (CBN), Cannabigerol (CBG), THC, CBDV und THCV.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 45, die weiter die Merkmale von einem der Ansprüche 46 bis 63, 80 bis 89, 91 bis 96 oder 98 einschließt.
Spray unter Pump-Wirkung, das eine pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 45, 46 bis 63, 80 bis 89, 91 bis 96 oder 98 enthält.
Spray unter Pump-Wirkung nach Anspruch 113, wobei die Formulierung so durch eine Austrittsöffnung zugeführt wird, dass der mittlere aerodynamische Durchmesser der erzeugten Teilchen zwischen 15 und 45 Mikrometer beträgt.