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DE102009011153A1 - Neuartiges Verfahren zur postkoitalen, hormonellen Kontrazeption mittels pharmakologischinduzierter Gelbkörperphase - Google Patents

Neuartiges Verfahren zur postkoitalen, hormonellen Kontrazeption mittels pharmakologischinduzierter Gelbkörperphase Download PDF

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DE102009011153A1
DE102009011153A1 DE102009011153A DE102009011153A DE102009011153A1 DE 102009011153 A1 DE102009011153 A1 DE 102009011153A1 DE 102009011153 A DE102009011153 A DE 102009011153A DE 102009011153 A DE102009011153 A DE 102009011153A DE 102009011153 A1 DE102009011153 A1 DE 102009011153A1
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Abstract

Die hormonelle Kontrazeption nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr (einmalige oder zweimalige Einnahme in den ersten 72 Stunden post coitum) hat bisher keine weite Verbreitung gefunden. Die Ursache hierfür sind Nebenwirkungen wie beispielsweise Zyklusstörungen einschließlich Blutungsanomalien, Schwindel und Erbrechen. Die Ursache hierfür ist das Fehlen einer physiologischen Gelbkörperphase. Das neue erfindungsgemäße Verfahren beruht auf einer pharmakologisch-induzierten Gelbkörperphase nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr zwischen dem 10. und 18. Zyklustag, wobei spätestens ab der 48. Stunde post coitum mit der Behandlung begonnen wird. Die Wirkdauer soll mindestens 4 Tage und nicht länger als 14 Tage sein. Als Wirkstoffe eignen sich alle Gestagene bzw. Gestagen-ähnlichen Verbindungen oder deren Kombination mit allen Östrogentypen. Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich alle pharmazeutischen Zubereitungsformen (oral, parenteral), die in den Anwendungsbeispielen exemplarisch beschrieben werden.

Description

  • Orale Kontrazeptiva kamen erstmals in den frühen 60er Jahren auf den Markt. Durch fortlaufende Forschungs- und Entwicklungsarbeiten gelang es, neue besser verträgliche Gestagene einzusetzen und die notwendigen Dosierungen sehr erheblich zu reduzieren. Heute werden hauptsächlich Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparate (Einphasenpräparate) oder abgestufte Kombinationspräparate (Stufenpräparate) sowie Sequenzpräparate (z. B. Zweiphasenpräparate) über einen Zeitraum von 21 oder 24 Tagen mit anschließender 7- oder 4-tägiger „Pillenpause” eingesetzt bzw. die „Pillenpause” für 3- bis 12 Monate völlig weggelassen, d. h. die Kontrazeptiva werden durchgängig jeden Tag eingenommen. Darüberhinaus sind reine Gestagenpräparate (Minipille) bekannt, die aber eine geringe Markt-Akzeptanz gefunden haben. Die Ursache dafür sind eine nicht optimale Zykluskontrolle, aber auch die im Vergleich zu den Kombinationspräparaten geringere kontrazeptive Sicherheit (TAUBERT H.-D., KUHL, H. Kontrazeption mit Hormonen, Georg-Thieme-Verlag Stuttgart/New York, 2. Auflage 1995, S. 166–171).
  • Bei allen Formen der Kombinationspräparate wird der ovulatorische LH-Gipfel zuverlässig supprimiert, so dass sowohl Ovulation als auch die nachfolgende Corpus-luteum(Gelbkörper)-Bildung mit starkem Anstieg der endogenen Progesteronsekretion unterdrückt werden (Hormonal contraception: recent advances and controversies. Practice Committee oft he American Society for Reproductive Medicine. Fertility and Sterility. 2008, 90 (Suppl-3): S103–SS112; BENAGIANO G, Bastianelli C, Farris M. Hormonal contraception: Present and Future. Drugs of Today 2008, 44: 905–923).
  • Die tägliche Einnahme der oben beschriebenen oralen Kontrazeptiva (OC's) beinhalted nun, dass – unabhängig ob sie überhaupt bzw. wie viel sie Kohabitationen haben – Frauen täglich Hormone einnehmen müssen. Insbesondere aber bei Paaren, die sich an unterschiedlichen Wohn- und Arbeitsorten aufhalten, ist die Koitus-Frequenz vergleichsweise geringer. Dasselbe trifft für Heranwachsende und Alleinstehende ohne feste Partnerbindung zu. Daher ist das Interesse sehr groß, die hormonale Kontrazeption nur an das Ereignis eines stattgefundenen Geschlechtsverkehrs zu koppeln.
  • Diese Form der Kontrazeption wird „Emergency Contraception„ („Notfall-Kontrazeption”) oder „the morning after pill” bezeichnet und wurde entwickelt, um das Auftreten einer Schwangerschaft nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr zu verhindern.
  • Albert Yuzpe war der Erste, der 1974 die postkoitale Verwendung einer Östrogen/Gestagen-Kombination (Ethinylestradiol plus Levonorgestrel) vorschlug (YUZPE AA, THURLOW HJ, RAMZY I, LEYSON JI. Post-coital contraception – A pilot study. J Reprod Med 1974, 13: 53–58). Bei diesem Verfahren werden 50 μg Ethinylestradiol und 250 μg Levonorgestrel im Abstand von 12 Stunden, so früh als möglich innerhalb der ersten 72 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr eingenommen. Es wurde kalkuliert, dass mit diesem Regime das Risiko einer ungewollten Schwangerschaft um etwa zwei Drittel (56–89%) reduziert wird. Leider besitzt diese Methode den großen Nachteil von unerwünschten Nebenwirkungen wie z. B. Schwindel und Erbrechen (World Health Organization. Task Force an Post-Ovulatory Methods for Fertility Regulation. [Special Programme for Research Training in Human Reproduction]. Post coital contraception with levonorgestrel during the peri-ovulatory Phase of the menstrual cycle. Contraception 1987, 36: 257–286).
  • Etwas später wurde ein Regime vorgeschlagen, bei dem nur das Gestagen Levonorgestrel allein eingesetzt wird. Dieses Verfahren erscheint wirksamer als das Yuzpe-Regime und ersetzte daher schrittweise die Ethinylestradiol-Levonorgestrel-Kombination (HOFFMANN KO. Postcoital contraception: Experiences with ethinyl estradiol/norgestrel and levonorgestrel only. In: Harrison RF, Bonnar J, Thompson W (eds.) Proceedings of the Xlth Congress an Fertility. Lancaster: MTP Press Ltd., 1984, pp. 311–316). Zwei Tabletten zu je 750 μg Levonorgestrel werden auf einmal zum frühestens möglichen Zeitpunkt nach dem ungeschützten Geschlechtsverkehr, aber nicht später als 72 Stunden appliziert. Alternativ können die beiden Tabletten auch im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden. Man schätzt, dass das Risiko einer ungewollten Schwangerschaft um 60 bis 93% gesenkt wird (VON HERTZEN H, PIAGGIO G, DING J et al. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: A WHO multicenter randomized trial. Lancet 2002, 360 (9348): 1803–1810). Es wird aber auch empfohlen, die Gesamtdosis von 1.5 mg Levonorgestrel auf einmal innerhalb der ersten 72 h nach dem ungeschützten Geschlechtsverkehr einzunehmen. Aber auch diese Verfahren mit Levonorgestrel allein hat wegen seiner Nachteile keine große Akzeptanz gefunden. Zu nennen sind hier die Befunde, dass diese Form der hormonalen Kontrazeption eine deutlich geringere kontrazeptive Sicherheit als die traditionellen OC's gewährleistet, dass die o. g. Nebenwirkungen wie Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwächezustände, Bauchkrämpfe, Brustspannen aber auch das mögliche Risiko ektopischer Schwangerschaften und vor allem aber Zyklus- bzw. Blutungsstörungen für viele Frauen inakzeptabel sind (RAYMOND EG, CREININ MD, GARNHART KT, LOVVORN AE, ROUNTREE RW, TRUSSELL J. Medizine for preventiom of nausea associated with use of emergency contraceptive pills: a ranomized trila. Obstet Gynecol 2000; 95: 271–277; FONTENOT HB, HARRIS AL. The tatest advances in hormonal contraception. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2008, 37: 369–374). Eine breite Anwendung der hormonellen postkoitalen Kontrazeption scheiterte bisher an diesen unerwünschten Wirkungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt nun postkoitale Applikationsregimes für Gestagene bzw. Gerstagen/Östrogenkombinationen vor, bei denen die hier geschilderten Nachteile der bisherigen postkoitalen Kontrazeption aufgehoben bzw. deutlich reduziert werden können.
  • Um das Wesen der vorliegenden Erfindung besser erläutern zu können, muss zunächst auf die heutigen Vorstellungen zum Wirkungsmechanismus der hormonellen Kontrazeption eingegangen werden. Zunächst glaubte man, dass eine Schwangerschaft dadurch entsteht, dass zum Zeitpunkt der Kohabitation die Ovulation (Eisprung) bereits stattgefunden hat und die Eizelle in der Tube (Eileiter) auf die Spermien „wartet”. Eine postkoitale Kontrazeption würde demnach alle physiologischen Prozesse der Eiwanderung durch die Eileiter, der Zellteilung und der Implantation (Einnistung der Blastozyste in die Gebärmutterschleimhaut sowie des Spermientransportes beeinflussen. Für diese Annahme sprachen Befunde zur Beeinflussung der Eizellen- und Spermienmigration, eine Alkalisierung des Gebärmutterraumes und eine erhöhte Viskosität des Cervixschleimes (KESERÜ E, GARMENDIA F, WESTPHAL N, PARADA J. The hormonal peripheral effects of dl-norgestrel in post-coital contraception. Contraception 1974, 10: 411–424; YEUNG WSB, CHIU PCN WANG CHYQ et al. The effects of levonorgestrel an various sperm functions. Contraception 2002; 66: 453–457; BAHAMONDES L, NASCIMENTO JAA, MUNUCE MJ et al. The in vitro effect of levonorgestrel an the acrosome reaction of human spermatozoa from fertile men. Contraception 2003, 68: 55–59).
  • Neuere Untersuchungen zeigen aber, dass die Mehrzahl der Schwangerschaften durch Geschlechtsverkehr vor der Ovulation entsteht, d. h. die Spermien „warten” auf die Eizelle. Levonorgestrel post coitum eingenommen besitzt daher in der Hauptsache ovulationshemmende Aktivitäten, d. h. es sind die Effekte des Gestagens auf Eizelle/Blastozyste, Tube oder Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) zu vernachlässigen (OETTEL M. Die Egon und Ann Diczfalusy Foundation soll die reproduktionsmedizinische Forschung fördern. Gyne, Oktober 2007: 216–219; GEMZELLDANIELSSON K, MARIONS L. Mechanism of action of mifepristone and levonorgestrel when used for emergency contraception. Hum Reprod Update 2004; 10: 341–348; CROXATTO H. Response to letter to editor. Contraception 2007, 75: 401–403).
  • Wenn also die postkoitale Fertilitätshemmung in Wirklichkeit eine präovulatorische Kontrazeption darstellt, lassen sich die Nachteile der bisherige „Pille danach” sehr gut erklären. Es kommt zur Ovulationshemmung mit einer unphysiologischen Verkürzung des Menstruationszyklus (TIRELLI A, CAGNACCI A, VOLPE A. Levonorgestrel administration in emergency contraception: bleeding Pattern and pituitary-ovarian function. Contraception 2008, 77: 328–332). Wenn eine Ovulationshemmung nur mit zwei Gestagengaben kurz vor der Ovulation und nur in der Zeitspanne von 12 Stunden erforderlich ist, dann muss die Dosierung der Steroide sehr hoch, d. h. an der Unverträglichkeitsgrenze liegend gewählt werden. Und tatsächlich bedeuten die erforderlichen 1,5 mg Levonorgestrel in dem bisherigen Verfahren eine Erhöhung der Steroiddosis im Vergleich zu den üblichen Levonorgestrel-enthaltenden OC's um das 10- bis 12-fache. Zwangsläufig sind daraus die unerwünschten, oben beschriebenen Nebenwirkungen ableitbar.
  • Fehlt eine Eizelle, kommt es auch nicht zur Bildung eines ordnungsgemäßen corpus luteum (Gelbkörper), der mit seiner Progesteron-Sekretion die ordnungsgemäße Transformation des Endometriums und damit die Zyklusstabilität gewährleistet. Eine zweimalige Gabe von Gestagenen innerhalb von 12 Stunden kann also in keinem Falle eine physiologische Gelbkörperphase nachahmen. Die erheblichen Zyklus- und Blutungsstörungen infolge der bisherigen Methode belegen das sehr eindringlich. Funktionale Alterationen des Endometriums nach postkoitaler Kurzzeiteinnahme von Levonorgestrel belegen das (KESERÜ E, GARMENDIA F, WESTPHAL N, PARADA J. The hormonal peripheral effects of dl-norgestrel in post-coital contraception. Contraception 1974, 10: 411–424; DURAND M, CRAVIOTO MC, RAYMOND EG et al. On the mechanism of action of shortterm levonorgestrel administration in emergency contraception. Contraception 2001; 64: 227–234; CROXATTO HB, DEVOTO L, DURAND M et al. Mechanism of action of hormonal preparations used for emergency contraception: a review of the litersture. Contraception 2001; 63: 11–121; SWAHN ML, Westlund P, JOHANISSON E, BYGDEMAN M. Effect of post-coital contraceptive methods an the endometrium and the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 1996, 75: 738–744; MARIONS L, Hultenby K, Lindell I et al. Emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of action. Obstet Gynecol 2002, 100: 65–71).
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht also darin, durch geeignete pharmakologische Verfahren die fehlende Gelbkörperphase zu ersetzen mit dem Ziel, dass die Nebenwirkungen der bisherigen Methoden erheblich reduziert bzw. ausgeschaltet werden (durch die Reduzierung der täglichen Gestagendosis), die Verminderung bzw. Vermeidung der Zyklus- bzw. Blutungsanomalien durch eine pharmakologisch-nachgeahmte Gelbkörperphase und die deutliche Erhöhung der kontrazeptiven Sicherheit durch eine Gestagen- oder Gestagen/Östrogen-Dosierung, die eine sichere Ovulationshemmung gewährleistet. Dafür kommen verschiedene pharmazeutische Zubereitungsformen in Frage, die beispielhaft in den nachfolgenden Anwendungsbeispielen erläutert werden.
  • Nun findet ja ein Geschlechtsverkehr nicht nur kurz vor der Ovulation statt, sondern häufig auch weit vor der Ovulation oder nach der Ovulation. In dem hier vorgestellten, erfindungsgemäßen Verfahren kommt die pharmakologisch induzierte Gelbkörperphase erst ab frühestens 10. Tag des Menstruationszyklus zum Einsatz (Tag 1: 1. Tag der vorangehenden Menstruationsblutung). Damit entsteht ein „pillenfreier” Zeitraum ab 1. Tag der Menstruationsblutung von mindestens 10 Tagen. Dadurch unterschiedet sich das vorgestellte Regime klar von allen bisher bekannten Verfahren zur hormonellen Kontrazeption, auch deutlich von der reinen Gestagenpille (Minipille), bei der täglich und durchgängig Gestagene appliziert werden. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, dass bei der mindestens 10-tägigen „Pillenpause” die ovarielle Follikelbildung und damit die körpereigene Estrogensynthese voll anläuft (WILLIS SA, KUEHL TJ, SPIEKERMAN AM, SULAK PJ. Greater inhibition of the piuitary-ovaran axis in oral contraceptive regimens with a shortened hormone-free interval. Contraception 2006; 74: 100–103) und damit ein Zweiphasenschema wie bei den Sequenz-Kontrazeptiva (erst Estrogenphase, dann Gestagenphase) entbehrlich wird.
  • Bei dem gewählten Gestagen- bzw. Gestegen/Östrogenprinzip von 1–2 Wochen Wirkdauer wären auch folgende Kohabitationen nach dem ersten ungeschütztem Geschlechtsverkehr und dem daraus folgenden Start der Behandlung gut „geschützt”. Findet der Geschlechtsverkehr nach der Ovulation statt (was ja a priori in der Praxis nicht oder nur umständlich bestimmbar ist) wäre die Gabe einer postkoitalen „Pille” eigentlich nicht nötig. Die im Patentanspruch beschriebenen Gestagen- bzw. Gestagen/Östrogen-Dosierungen würden aber nicht zu Störungen des Zyklus oder des Allgemeinbefindens führen (nicht zuletzt infolge des ungestörten Follikelaufbaus in den ersten 10 Zyklustagen). Prinzipiell eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren alle Gestagene oder gestagenähnlichen Verbindungen (auch selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren), die zumindest in den ersten 3 Tagen nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr in einer Dosierung appliziert werden, die die Ovulation hemmt. Das Gleiche gilt für Gestagen/Östrogendosierungen, wobei hier neben den Gestagenen bzw. Gestagen-ähnlichen Verbindungen auch alle verschiedenen Östrogentypen zur Anwendung kommen können.
  • Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Behandlungsprinzip durch verschiedene Anwendungsbeispiele erläutert, die jedoch die möglichen Ausführungsformen der Erfindung in keiner Weise begrenzen.
  • Anwendungsbeispiel 1:
  • Eine Tablette/Dragee, die 2 mg des Gestagens Dienogest und 0.03 mg des Östrogens Ethinylestradiol enthält, wird frühestens ab Zyklustag 10 (Tag 1 ist der erste Blutungstag des vorangehenden Menstruationszyklus) täglich für 10 Tage eingenommen.
    • Zusammensetzung: 1 Dragee enthält 2 mg Dienogest und 0.03 mg Etrhinylestradiol.
    • Hilfsstoffe: Talcum, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, E 123, Wachs, Carnaubawachs.
    • Dosierung: 10 Tage tgl. 1 Drg.
  • Anwendungsbeispiel 2:
  • Eine Tablette/Dragee die 0,75 mg Levonorgestrel enthält und frühestens ab Zyklustag 10 täglich für 3 Tage eingenommen wird. Danach erfolgt über 11 Tage die tägliche Einnahme einer Tablette/Dragees, die 0.125 mg Levonorgstrel enthält.
    • Zusammensetzung: 1 Dragee enthält entweder 0.75 oder 0.125 mg Levonorgestrel
    • Hilfsstoffe: Talcum, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, E 123, Wachs, Carnaubawachs.
    • Dosierung: 3 Tage tägl. das Dragee mit der höheren Dosierung und 11 Tage täglich das Dragee mit der niedrigeren Dosierung
  • Anwendungsbeispiel 3:
  • Eine Tablette/Dragee, die bei Geschlechtsverkehr ab Zyklustag 10 (Tag 1 des Zyklus ist der erste Blutungstag des vorangehenden Zyklus) täglich für 14 Tage eingenommen wird und beispielhaft 0,06 mg Levonorgestrel enthält.
    • Zusammensetzung: 1 Dragee enthält 0,06 mg Levonorgestrel.
    • Hilfsstoffe: Talcum, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, E 123, Wachs, Carnaubawachs.
    • Dosierung: 14 Tage tgl. 1 Drg.
  • Anwendungsbeispiel 4:
  • Eine bioadhäsive Retard-Kapsel, die einmal pro Woche oder 2–3 mal je Woche über eine Woche oder über zwei Wochen immer ab einem Geschlechtsverkehr ab Zyklustag 10 verabfolgt wird und die ein Mehrfaches der Dosis von 2 mg Dienogest enthält.
    • Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält 3 Tabletten/Dragees mit insgesamt 7 mg Dienogest. Der schematische Aufbau ist in dargestellt, wobei die Ziffer 1 das Kapseloberteil, die Ziffer 2 die schnell freisetzende Tablette (Tablette A), die Ziffer 3 die bioadhäsive verzögert freisetzende Tablette (Tablette B), die Ziffer 4 die bioadhäsive, magensaftresistent überzogene Retardtablette (Tablette C) und die Ziffer 5 das Kapselunterteil zeigen.
    • Hilfsstoffe Tablette A: Talcum, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, E 123, Wachs, Carnaubawachs.
    • Hilfsstoffe Tablette B: Carboxyvinylpolymeres (EudragitR E 30 D), Lactose, Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat, Gelatine, Ethanol, Wasser, Farbstoff E 123.
    • Hilfsstoffe Tablette C: Carboxyvinylpolymere (Acrylsäure-Acrylsäureethylester-Copolymerisates 20/80), Lactose, Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat.
    • Dosierung: 15 Tage lang alle 3 Tage 1 Kapsel
  • Anwendungsbeispiel 5:
  • Eine bioadhäsive Vaginaltablette, die 2mal pro Woche ab Zyklustag 10 über 2 Wochen eingeführt wird und die ein Mehrfaches der Dosis von 1 mg Cyproteronazetat enthält.
    • Zusammensetzung: 1 Vaginaltablette enthält 4 mg Cyproteronazetat.
    • Hilfsstoffe: Carboxyvinylpolymere (Acrylsäure-Acrylsäureethylester-Copolymerisates 20/80, teilweise neutralisiert mit Kalilauge), Lactose, Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat.
  • Das Carboxyvinylpolymere wird als eine 40%ige wässrige Dispersion zum granulieren des Wirkstoffs mit den angegebenen weiteren Hilfsstoffen verwendet. Das so hergestellte Granulat wird, wie allgemein üblich, zu oblongen Tabletten mit einem großen Durchmesser von 20 mm verpreßt. Die Bioadhäsion des im Vaginalschleim zu einem adhäsiven Gel zerfallenen Arzneimittels beträgt je nach Flüssigkeitsangebot zwischen 100 und 500 Pa. Der Schleim haftet bis zu 48 h an der Vaginalschleimhaut. Der enthaltene Wirkstoff kann durch die Schleimschicht diffundieren, in tiefere Schichten eindringen und systemisch wirken.
  • Anwendungsbeispiel 6:
  • Ein transdermales therapeutisches System (TTS) nach dem „Drug in Adhesive(DIA)”-Konstruktionsprinzip, das einmal pro Woche oder 2 mal je Woche beginnend ab einem Geschlechtsverkehr ab Zyklustag 10 verabfolgt wird und das 400 μg/Tag an Norethisteronacetat freisetzt. Das Schema des TTS ist in dargestellt, wobei Ziffer 1 die Deckschicht, die Ziffer 2 die Klebeschicht mit dem Arzneistoff Norethisteronacetat und die Ziffer 3 die Schutzfolie zeigen.
  • Herstellung:
  • Das TTS wird aus zwei Ansätzen hergestellt:
    – Ansatz 1 enthält Norethisteronacetat 9 mg/TTS
    Ethanol 7,0 mg/TTS
    Wasser 5,0 mg/TTS
    – Ansatz 2 enthält Norethisteronacetat 5 mg/TTS
    Carboxyvinylpolymere: Eudragit L 100 1,41 mg/TTS, Eudragit S 100 1,41 mg/TTS
    Farbstoff E 123 0,02 mg/TTS
    Glycerol 0,5 mg/TTS
    Wasser 14,0 mg/TTS
  • Ansatz 1 und Ansatz 2 werden gemischt. Die Mischung wird in geeigneter Weise z. B. im Gießverfahren oder durch Rakelauftrag dünn ausgestrichen und zum Film getrocknet. Auf den getrockneten Film wird in dünner Schicht eine bioadhäsive Haftschicht (z. B. aus einem Acrylsäure-Acrylsäureethylester-Copolymerisates) aufgebracht, so dass ein Laminat entsteht. Danach wird das Laminat erneut getrocknet.
  • Es ist auch möglich, das Laminat im sogenannten ”Transferverfahren” durch Kalandrierung des Filmes, der die Arzneistoiffe enthält, mit einem geeigneten Haftfilm herzustellen. Die Haftschicht kann vor der Anwendung des Transdermalpflasters in bekannter Weise mit einer Schutzfolie bedeckt sein.
  • Das Transdermalpflaster haftet auf der menschlichen Haut, auch wenn diese leicht behaart ist. Die Haftkraft beträgt zwischen 100 und 500 Pa. Der enthaltene Wirkstoff kann durch den Haftfilm diffundieren, in die Haut eindringen und systemisch wirksam werden.
  • Anwendungsbeispiel 7:
  • Ein nicht bioabbaubares einteiliges subkutanes Implantat (Rod, ), das bei Geschlechtsverkehr ab Zyklustag 10 (Tag 1 des Zyklus ist der erste Blutungstag des vorangehenden Zyklus) einmal unter die Haut appliziert wird und daselbst für 14 Tage verbleibt.
  • Das Schema ist aus zu entnehmen, wobei die Ziffer 1 den oberen Stopfen, die Ziffer 2 das nicht bioabbaubare Wandmaterial (z. B. Chronomer®), die Ziffer 3 das Vehikel (z. B. hochvisköse Polymer-Lösung), die Ziffer 4 den Arzneistoff (z. B. 3-Keto-Desogestrel) und die Ziffer 5 den unteren Stopfen (Stopfen-Material: z. B. Chronomer®), markieren.
    • Zusammensetzung: 1 Rod enthält 1 mg 3-Keto-Desogestrel.
    • Hilfsstoffe: Methacrylsäure-Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat (Kallocryl®, a), Knochenzement Palacos®, b), Lactose (L), Magnesiumstearat (M).
  • Die Bestandteile b + L werden mit dem Wirkstoff gemischt, bis zur plastischen Beschaffenheit bearbeitet und danach mit a + M versetzt. Die plastische Masse wird mittels Strangpresse zu 2 mm dicken zylinderförmigen Strängen ausgeformt, aus denen nach Trocknung 10 mm lange Rods abgeteilt werden.
  • Die beispielhaft gewählten Gestagene müssen immer die Ovulationshemmdosis/Tag enthalten bzw. freisetzen: Die Funktonalität der Tabletten nach Beispiel 1 und des TTS nach Beispiel 4 wurde an gesunden Frauen (19–25 Jahre alt) untersucht. Die Ergebnisse sind in den und dargestellt. zeigt den Blutplasma-Konzentrationsverlauf von Levonorgestrel nach Applikation einer Tablette nach Anwendungsbeispiel 1. zeigt den Blutserum-Konzentrationsverlauf von Norethisteron (NETA) nach der Applikation eines TTS mit einer Sollfreigabe von 400 μg NETA/Tag.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
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Claims (7)

  1. Hormonelles postkoitales Kontrazeptivum auf der Basis eines Gestagens oder einer Östrogen/Gestagen-Kombination, das nach einem ungeschütztem heterosexuellen Geschlechtsverkehr, der zwischen den Zyklustagen 10 (Zyklustag 1 = 1. Blutungstag der vorangehenden Menstruation) und 18 stattgefunden hat, an Frauen appliziert wird.
  2. Hormonelles postkoitales Kontrazeptivum gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass der Start der Behandlung in den ersten 48 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr beginnen muss.
  3. Hormonelles postkoitales Kontrazeptivum gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Dauer der Hormonwirkung mindestens 4 Tage und nicht länger als 14 Tage sein soll.
  4. Hormonelles postkoitales Kontrazeptivum gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Dosierung eine sichere Ovulationshemmung mindestens für die ersten drei Behandlungstage gewährleistet.
  5. Hormonelles postkoitales Kontrazeptivum gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass als Wirkstoff jedes oral oder parenteral wirksame Gestagen oder jede gestagenähnliche Verbindung verwendet wird.
  6. Hormonelles postkoitales Kontrazeptivum gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass neben einer Gestagenkomponente auch gleichzeitig ein Östrogen appliziert wird. Hierfür eignen sich alle pharmakologischen Östrogentypen.
  7. Hormonelles postkoitales Kontrazeptivum gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass alle möglichen pharmazeutischen Zubereitungsformen (oral, transdermal, bukkal, nasal, parenteral) zur Anwendung kommen können.
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