DE10150614A1

DE10150614A1 - Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen

Info

Publication number: DE10150614A1
Application number: DE10150614A
Authority: DE
Inventors: Detlef Wehle; Klaus Forstinger; Andreas Meudt
Original assignee: Clariant GmbH
Current assignee: Clariant Produkte Deutschland GmbH
Priority date: 2001-10-12
Filing date: 2001-10-12
Publication date: 2003-04-30
Also published as: JP2005505629A; WO2003033504A1; EP1436301A1; CN1568327A; US20050001333A1; RU2004114272A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten (I) mit Lithiummetall zu einem Lithiumalkyl (II) und weiterer Reaktion mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV), DOLLAR F1 worin R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht, DOLLAR A Hal¶1¶ = Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, DOLLAR A Hal¶2¶ für Chlor, Brom oder Iod steht, DOLLAR A X¶1-4¶ stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff oder jeweils zwei benachbarte, formal mit Doppelbindungen verbundene Atome X¶1¶, X¶2¶, X¶3¶ oder X¶4¶ die Bedeutung O, S, NH pder NR haben können, und DOLLAR A die Reste R¶1-4¶ für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, z. B. CF¶3¶ substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO¶2¶-, ...

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Erzeugung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen, wobei zunächst durch Umsetzung von Halogenaliphaten mit Lithiummetall ein Lithiumalkyl generiert wird (Schritt 1 in Gleichung I), das anschließend in einer Halogen-Metall-Austauschreaktion mit aromatischen Halogenverbindungen unter Bildung der gewünschten Lithiumaromaten umgesetzt wird (Schritt 2 in Gleichung I), wobei diese abschließend mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden, Schritt 1 Erzeugung der Base

Schritt 2 Halogen-Metall-Austausch
Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenige des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen bzw. die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits.
Beinahe jede lithiumorganische Verbindung lässt sich über das moderne Arsenal der metallorganischen Chemie leicht erzeugen und mit fast jedem Elektrophil zum jeweils gewünschten Produkt umsetzen. Dabei werden die meisten Lithiumorganyle auf einem der folgenden Wege generiert:

1. Zweifellos der wichtigste Weg ist der Halogen-Metall-Austausch, bei dem meist Bromaromaten mit n-Butyllithium bei tiefen Temperaturen umgesetzt werden
2. Durch Umsetzung von Bromaromaten mit Lithiummetall lassen sich ebenfalls sehr viele Li-Organyle herstellen
3. Sehr bedeutsam ist des weiteren die Deprotonierung von ausreichend aciden organischen Verbindungen mit Lithiumalkylen (z. B. BuLi), Lithiumamiden (z. B. LDA oder LiNSi) oder den SCHLOSSER-Superbasen (RLi/KOtBu)

Daraus folgt schon, dass für den größten Teil dieser Chemie der Einsatz von käuflichen Alkyllithium-Verbindungen erforderlich ist, wobei hier meistens n-BuLi eingesetzt wird. Die Synthese von n-BuLi und verwandten Lithiumaliphaten ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-How, wodurch n-Butyllithium, s- Butyllithium, tert.-Butyllithium und ähnliche Moleküle nur - an industriellen Maßstäben gemessen - sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieses ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren Reagenzes.
Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur solcher Lithiumaliphaten müssen bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung aufgebaut werden, die hohen Investitionen in das Anlagevermögen entsprechen.
Des weiteren entstehen bei den Umsetzungen von n-, s- und tert.-Butyllithium entweder Butane (Deprotonierungen), Butylhalogenide (Halogen-Metallaustausch, 1 Äquivalent BuLi) oder Buten und Butan (Halogen-Metall-Austausch, zwei Äquivalente BuLi), die bei Raumtemperatur gasförmig sind und bei den erforderlichen hydrolytischen Aufarbeitungen den Reaktionsmischungen entweichen. Dadurch werden zusätzlich auch noch aufwendige Abgasaufreinigungen oder entsprechende Verbrennungsvorrichtungen erforderlich, um den strengen gesetzlichen Immissionsvorschriften zu genügen. Als Ausweg bieten die spezialisierten Unternehmen Alternativen wie n-Hexyllithium an, die zwar keine Butane entstehen lassen, dafür aber nochmals deutlich teurer sind als Butyllithium.
Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyllithium-Verbindungen gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Alkyllithium-Verbindungen meist nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar eine breite Palette von Alkyllithium-Verbindungen verschiedenster Konzentrationen in verschiedensten Kohlenwasserstoffen an, allerdings laufen beispielsweise Halogen-Metall-Austausche in reinen Kohlenwasserstoffen nicht ab, so dass man zwangsläufig in Gemischen aus Ethern und Kohlenwasserstoffen arbeiten muß. Daher erhält man nach Hydrolyse wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig ist und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung.
Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, bei dem die einzusetzende Alkyllithiumverbindung ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenalkan und Lithiummetall in einem Ether erzeugt und dabei gleichzeitig oder anschließend mit dem umzusetzenden Halogenaromaten umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der "klassischen" Erzeugung von Lithiumaromaten umgangen werden könnten.
Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten mit Lithiummetall zu einem Lithiumalkyl und weiterer Reaktion mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV), wobei diese gegebenenfalls in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden können (Gleichung I),
Schritt 1 Erzeugung der Base

Schritt 2 Halogen-Metall-Austausch

worin R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C- Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht,
Hal₁ = Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
Hal₂ für Chlor, Brom oder Iod steht,
X_1-4 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff oder jeweils zwei benachbarte, formal mit Doppelbindungen verbundene Atome X₁, X₂, X₃ oder X₄ die Bedeutung O (Furane), S (Thiophene), NH oder NR (Pyrrole) haben können.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (III), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können sind z. B. Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, beliebig N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline. In Frage kommen beispielsweise Brombenzol, 2-, 3- und 4- Brombenzotrifluorid, 2-, 3- und 4-Chlorbenzotrifluorid, Furan, 2-Methylfuran, Furfuralacetale, Thiophen, 2-Methylthiophen, N-Trimethylsilylpyrrol, 2,4- Dichlorbrombenzol, Pentachlorbrombenzol und 4-Brom- bzw. 4-Iodbenzonitril.
Die Reste R_1-4 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C- Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, z. B. CF₃, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO₂ ^-, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste R_1-4 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen.
Die so hergestellten Lithiumorganyle können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise C,C-Verknüpfungen vorgenommen werden, durch Umsetzung mit Borverbindungen können Boronsäuren hergestellt werden, und durch Umsetzung mit Halogen- oder Alkoxysilanen wird ein sehr effizienter Weg zu Organosilanen erschlossen.
Als Halogenaliphaten (I) können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodaliphaten eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaliphaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaliphaten eingesetzt, da Iodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wäßrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsatzbar sein.
Es werden bevorzugt solche Alkylhalogenide eingesetzt, die nach dem Halogen- Metall-Austausch zu flüssigen Alkanen/Alkenen (zwei Äquivalente RLi) bzw. Alkylhalogeniden (ein Äquivalent RLi) umgesetzt werden. Besonders bevorzugt werden Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid, Chlorhexane oder Chlorheptane eingesetzt.
Geeignete etherische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Diisopropylether oder Anisol, bevorzugt wird THF eingesetzt.
Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyl- und Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen zwischen -100 und +25°C, besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen -80 und -10°C.
Es kann in den meisten Fällen bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden. Bevorzugt sind Konzentrationen der aliphatischen bzw. aromatischen Zwischenprodukte (IV) von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 12 bis 25 Gew.%.
In den beiden bevorzugten Ausführungsformen wird zunächst das Halogenalkan zum Lithiummetall im Ether zudosiert, wobei sich zunächst der Lithiumaliphat (II) bildet. Anschließend wird entweder zunächst der zu metallierende Halogenaromat (III) zugesetzt und anschließend der elektrophile Reaktionspartner, oder es werden in einer Eintopfvariante Halogenaromat und Elektrophil entweder als Mischung oder gleichzeitig zudosiert.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß in der bevorzugten Ausführungsform als Eintopf in vielen Fällen höhere Ausbeuten beobachtet werden, als wenn man zunächst RLi generiert und nacheinander mit Halogenaromat und erst anschließend mit dem Elektrophil umsetzt.
Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflußt. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1,98 bis 2,15 Mol.
In allen Fällen können auf der Stufe der Herstellung von RLi durch Zusatz organischer Redoxsysteme, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden. Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithiierungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren. Die Konzentrationen an zugesetztem organischen Katalysator betragen sinnvollerweise zwischen 0,01 und 1 mol-%, bevorzugt zwischen 0,05 und 0,1 mol-%.
Für den Halogen-Metall-Austausch einsetzbare Aromaten sind zunächst alle aromatischen Brom- und Iodverbindungen. Für Chlorverbindungen gilt, daß solche mit aktivierenden, d. h. stark elektronenziehenden Substituenten wie beispielsweise CF₃-Resten, in guten Ausbeuten lithiiert werden können.
Die erfindungsgemäß generierten Lithiumaromaten (IV) können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit elektrophilen Verbindungen umgesetzt werden, wobei insbesondere Kohlenstoff-, Bor- und Silicium-Elektrophile im Hinblick auf die benötigten Zwischenprodukte für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von Interesse sind.
Die Umsetzung mit dem Elektrophil kann entweder nach der Erzeugung der lithiierten Verbindung (III) oder, wie bereits vorher beschrieben, im Eintopfverfahren durch gleichzeitige Zugabe zur Reaktionsmischung erfolgen.
Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden Kategorien (in Klammern jeweils die Produkte):
Aryl- oder Alkylcyanate (Benzonitrile)
Oxiran, substituierte Oxirane (ArCH₂CH₂OH, ArCR₂CR₂OH) mit R = R¹ (gleich oder verschieden)
Azomethine (ArCR¹ ₂-NR'H)
Nitroenolate (Oxime)
Immoniumsalze (Aromatische Amine)
Halogenaromat, Aryltriflate, andere Arylsulfonate (Biaryle)
Kohlendioxid (ArCOOH)
Kohlenmonoxid (Ar-CO-CO-Ar)
Aldehyde, Ketone (ArCHR¹-OH, ArCR¹ ₂-OH;
α,β-ungesättigte Aldehyde/Ketone (ArCH(OH)-Vinyl, CR¹(OH)-Vinyl)
Ketene (ARC(=O)CH₃ bei Keten, ArC(=O)-R¹ bei substituierten Ketenen)
Alkali- und Erdalkalisalze von Carbonsäuren (ArCHO bei Formiaten, ArCOCH₃ bei Acetaten, ArR¹CO bei R¹COOMet)
Aliphatische Nitrile (ArCOCH₃ bei Acetonitril, ArR¹CO bei R¹CN)
Aromatische Nitrile (ArCOAr')
Amide (ArCHO bei HCONR₂, ArC(=O)R bei RCONR'₂)
Ester (Ar₂C(OH)R¹) oder
Alkylierungsmittel (Ar-Alkyl).
Als Bor-Elektrophile werden Verbindungen der Formel BW₃ eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (C₁-C₆-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, Iod, N(C₁-C₆-Alkyl)₂ oder S(C₁-C₅-Alkyl) steht, bevorzugt sind dabei Trialkoxyborane, BF₃.OR₂, BF₃.THF, BCl₃ oder BBr₃, besonders bevorzugt Trialkoxyborane.
Als Silicium-Elektrophile werden Verbindungen der Formel SiW₄ eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (C₁-C₆-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, Iod, N(C₁-C₆-Alkyl)₂ oder S(C₁-C₅-Alkyl) steht, bevorzugt sind dabei Tetraalkoxysilane, Tetrachlorsilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Halogensilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Alkoxysilane.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von aromatischem Halogen in beliebige Reste auf einem sehr wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen.
Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wäßrig, wobei entweder Wasser bzw. wäßrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wäßrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt, also für gewöhnlich ein leicht saurer, im Falle von Heterocyclen auch leicht alkalischer pH-Wert. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden.
Die Reinheiten der Produkte aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen 70 bis 99%, typische Ausbeuten sind insbesondere 85 bis 95%.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:

Beispiel 1

Herstellung von 4-Trifluormethylacetophenon aus 4-Brombenzotrifluorid (2 Äquivalente RLi)

41,6 g Chlorcyclohexan (0,35 mol) werden zu einer Suspension von 4,65 g Lithiumgranalien (0,68 mol) in 350 g THF bei -55°C zugetropft, wobei als Dosierzeit 2 Stunden gewählt wurde. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97% (insgesamt 10 h) werden bei der gleichen Temperatur 38,3 g 4-Brombenzotrifluorid (0,170 mol) in 15 Minuten zugetropft. Nach 30- minütigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung auf 25,5 g Essigsäureanhydrid (0,25 mol) in 50 g THF bei -30°C dosiert (30 Minuten). Nach 30-minütigem Nachrühren wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37% HCl auf 6,3 eingestellt und die Niedrigsieder bei 45°C im leichten Vakuum abdestilliert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige noch zweimal mit jeweils 70 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen erhält man nach Vakuumfraktionierung 29,5 g 4-Trifluormethylacetophenon als farblose Flüssigkeit (0,157 mol, 92,2%), GC-Reinheit > 98% a/a.

Beispiel 2

Herstellung von 4-Trifluormethylacetophenon aus 4-Brombenzotrifluorid (1 Äquivalent RLi)

Der Versuch wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei hier jedoch nur die halbe Stoffmenge an Chlorcyclohexan und Lithiummetall eingesetzt wurde. Nach wäßriger Aufarbeitung und Destillation wurde hier 4-Trifluormethylacetophenon in einer Ausbeute von nur noch 68% erhalten.

Beispiel 3

Herstellung von Benzoesäure aus Brombenzol

Eine Lösung von 0,35 mol Cyclohexyllithium in THF wurde entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hergestellt. Bei -55°C wurde eine Lösung von 31,4 g Brombenzol (0,20 mol) in 50 g THF in 1 h zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren bei -55°C wurde die erhaltene dunkle Lösung auf 200 g zerstoßenes, wasserfreies Trockeneis unter Stickstoff dosiert. Nach dem Abdampfen des unumgesetzten CO₂ und der üblichen wäßrigen Aufarbeitung wurde Benzoesäure in einer Ausbeute von 91% erhalten.

Beispiel 4

Umsetzung eines Chloraromaten

Herstellung von 3-Trifluormethylbenzoesäure aus 3-Chlorbenzotrifluorid

Bei -78°C wurde zunächst eine Lösung von tert.-Butyllithium in THF ausgehend von 46,2 g tert.-Butylchlorid (0,50 mol), 7,0 g Lithiumgranalien, 20 mg Biphenyl und 220 g THF erzeugt (7 h). Anschließend wurden 72,2 g 3-Chlorbenzotrifluorid in 1 h zugetropft und bei -78°C über Nacht und anschließend weitere 4 h bei -45°C gerührt. Die Umsetzung mit CO₂ und die Aufarbeitung wurden analog zu Beispiel 3 vorgenommen. Die Ausbeute an Trifluormethylbenzoesäure betrug hier 86%, HPLC-Reinheit 98,3% a/a.

Beispiel 5

Herstellung von 4-Trifluormethylacetophenon aus 4-Bromacetophenon (2 Äquivalente RLi, "Eintopf-Variante")

41,6 g Chlorcyclohexan (0,35 mol) werden zu einer Suspension von 4,65 g Lithiumgranalien (0,68 mol) in 350 g THF bei -55°C zugetropft, wobei als Dosierzeit 2 Stunden gewählt wurde. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97% (insgesamt 10 h) wird bei der gleichen Temperatur eine Mischung aus 38,3 g 4-Brombenzotrifluorid (0,170 mol) und 7,0 g Acetonitril (0,170 mol) in 15 Minuten zugetropft. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung langsam auf RT aufgetaut und in der üblichen Weise wäßrig aufgearbeitet. Die Ausbeute an 4-Trifluormethylacetophenon beträgt nach Destillation 81%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten (I) mit Lithiummetall zu einem Lithiumalkyl (II) und weiterer Reaktion mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall- Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV),
Schritt 1: Erzeugung der Base

Schritt 2: Halogen-Metall-Austausch

worin R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C- Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht,
Hal₁ = Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
Hal₂ für Chlor, Brom oder Iod steht,
X_1-4 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder Stickstoff oder jeweils zwei benachbarte, formal mit Doppelbindungen verbundene Atome X₁, X₂, X₃ oder X₄ die Bedeutung O, S, NH oder NR haben können, und
die Reste R_1-4 für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, z. B. CF₃, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO₂ ^-, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor} stehen, oder worin jeweils zwei benachbarte Reste R_1-4 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen können.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von -100 bis +25°C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindungen der Formel (I) Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid, Chlorhexane oder -heptane eingesetzt werden.

4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zuzusetzende Lithiummenge pro Mol umzusetzendes Halogen im Bereich von 1,95 bis 2,5 mol liegt.

5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem etherischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion organische Redoxsysteme zugegeben werden.

7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formeln (IV) anschließend mit einem Elektrophil umgesetzt werden.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion als Eintopfreaktion durchgeführt wird und das Elektrophil gleichzeitig mit der Verbindung der Formel (III) der Reaktionsmischung zugegeben wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7 und/oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Elektrophile Kohlenstoff-, Bor- oder Siliciumverbindungen eingesetzt werden.