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DE10126341A1 - Elektrochemischer DNA-Sensor, Verfahren zur Herstellung und Betrieb eines solchen DNA-Sensors - Google Patents

Elektrochemischer DNA-Sensor, Verfahren zur Herstellung und Betrieb eines solchen DNA-Sensors

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DE10126341A1
DE10126341A1 DE10126341A DE10126341A DE10126341A1 DE 10126341 A1 DE10126341 A1 DE 10126341A1 DE 10126341 A DE10126341 A DE 10126341A DE 10126341 A DE10126341 A DE 10126341A DE 10126341 A1 DE10126341 A1 DE 10126341A1
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Germany
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dna sensor
thiols
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comb
electrode
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Walter Gumbrecht
Konrad Mund
Manfred Stanzel
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Siemens Corp
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Abstract

DNA-Sensoren aus Elektrodenanordnungen mit Interdigitalstrukturen sind bekannt. Gemäß der Erfindung hat die Interdigitalstruktur zusätzliche Reaktionsflächen zur Anlagerung von Thiolen. Zur Herstellung eines solchen DNA-Sensors werden auf die Elektrodenflächen zunächst ein weiteres Metall, beispielsweise Kupfer, abgeschieden und eine thiolhaltige Lösung in die Reaktionskammer gebracht. Die Thiole werden auf den freien Flächen angelagert und anschließend werden das Metall und die daran angelagerten Thiole durch verdünnte Schwefelsäure beseitigt. Beim Betrieb eines solchen Sensors dienen als Sensor die Oligos der Thiolen, die als langkettige Moleküle mit ihren Schwefelkomponenten auf der Goldoberfläche verankert sind.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf einen elektrochemischen DNA- Sensor mit einer Anordnung aus zwei Kammelektroden auf einer Silizium-Chip-Oberfläche, wobei die Kammelektrodenanordnung Interdigitalstrukturen mit ineinandergreifenden Elektroden­ fingern bildet. Daneben bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung und auf eine zugehörige Betriebs­ weise eines solchen DNA-Sensors.
Für die DNA-Analyse werden elektrochemische Sensoren verwen­ det, die beispielsweise ein mikrostrukturiertes Elektrodenar­ ray haben, für die das sogenannte Redox-Cycling Basis ist. Dabei wird eine Interdigitalstruktur mit Gold als Elektroden­ material verwendet. Üblicherweise werden dabei auf der Elekt­ rodenfläche Thiol-Verbindungen, beispielsweise Thiol-Alcan­ modifizierte Olegonucleotide (sog. Thiol-ONTs oder kurz Thio­ le), angelagert, die als langkettige Moleküle mit ihrer Schwefelkomponente auf der Goldoberfläche verankert werden und am Kopf sogenannte Oligos als Sonde tragen.
Verfahren und zugehörige Anordnungen letzterer Art sind in den älteren, nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmel­ dungen DE 100 58 394.6 und DE 100 58 397.0 beschrieben. Im vorbeschriebenen Fall kann es vorkommen, dass die Thiole bei einer vollständigen Bedeckung die Elektrodenoberflächen bloc­ kieren und dadurch die für den DNA-Sensor notwendigen elek­ trochemischen Reaktionen verhindern.
Aufgabe der Erfindung ist es, hier für Verbesserungen zu sor­ gen und einen DNA-Sensor zu schaffen, der die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist. Gleichermaßen soll ein Verfahren zur Herstellung eines solchen DNA-Sensors und die zugehörige Betriebsweise des DNA-Sensors angegeben werden.
Die Aufgabe ist bei einem DNA-Sensor der eingangs genannten Art erfindungsgemäß durch die Gesamtheit der Merkmale des Pa­ tentanspruches 1 gelöst. Das zugehörige Herstellungsverfahren ist Gegenstand des Patentanspruches 11 und ein zugehöriges Betriebsverfahren Gegenstand des Patentanspruches 20. Jeweils vorteilhafte Weiterbildungen sind in den auf die unabhängigen Hauptansprüche zurückbezogenen abhängigen Ansprüchen angege­ ben.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass in kammar­ tigen Strukturen in die Lücken zwischen den Elektrodenfingern zusätzlich mit Goldflächen versehen werden können, wobei die­ se Bereiche die Immobilisierung-Basis für die Thiole (Thiol- ONTs) sind. Da der Sensor in bekannter Weise Kammelektroden mit einer Interdigitalstruktur aufweist, muss die Interdigi­ talstruktur während der Adsorption der Thiole abgedeckt wer­ den. Beispielsweise kann vor der Adsorption auf der Goldober­ fläche eine "Schutz"-Metallschicht elektrochemisch abgeschie­ den werden. Hierfür ist in besonderem Maße Kupfer geeignet, ggf. kommt aber auch Silber infrage.
Bei der Erfindung können die Thiole auch auf der "Schutz"- Metallschicht teilweise adsorbieren, während die reaktiven Goldflächen der Elektroden vollständig geschützt sind. Nach Erreichen der vollständigen Bedeckung wird das Lösungsmittel, das die Thiole enthält, entfernt und der Reaktionsraum ge­ spült. Anschließend wird der Reaktionsraum mit einem Elektro­ lyten gefüllt, in dem das "Schutz"-Metall, das die Goldelek­ roden bedeckt, elektrochemisch oxidiert und gelöst wird.
Der DNA-Sensor gemäß der Erfindung wird dadurch in besonders einfacher Weise hergestellt, dass die Elektrodenoberfläche temporär abgedeckt wird, dieser Prozess durch Metallabschei­ dung realisiert wird und ein geeignetes Material, beispiels­ weise Kupfer darauf aufgebracht wird. Durch die Kupferab­ scheidung und spätere Auflösung wird die Oberfläche der Elektrode wieder in den Ausgangszustand versetzt. Da im wäss­ rigen Elektrolyten die gebundenen Thiole nicht löslich sind, können sie aufgrund ihrer Bindung die Oberfläche nicht mehr erreichen, bzw. dort adsorbieren..
Beim erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren lässt man die Thiole aus einer Lösung geringer Konzentration auf der Ober­ fläche des Substrates adsorbieren, wobei eine nur teilweise Bedeckung durch Abbruch des Adsorptionsvorganges erreicht werden kann. Dies führt dazu, dass es zu keinem vollständigen Self-Assembly der Moleküle kommt, so dass in jedem Fall, ab­ hängig vom Bedeckungsgrad die katalytische Aktivität der Elektrode reduziert und die Effektivität des Sensors be­ schnitten wird. Trotzdem sind aber die Voraussetzungen für eine Messung gegeben.
Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Figurenbeschreibung von Ausführungsbeispielen anhand der Zeichnung in Verbindung mit den Patentansprüchen. Es zei­ gen
Fig. 1 die Meßmethode beim neuem DNA-Sensors,
Fig. 2 eine Anordnung für eine oxidationsbestimmte Messung und
Fig. 2 bis 4 drei Alternativen für Interdigitalstrukturen mit zusätzlicher Immobilisierungsfläche zur Anlage­ rung der Thiole.
Mit einem Silizium-Chip-Sensor kann in der Bioanalytik er­ reicht werden, dass mit Hilfe elektrochemischer Verfahrens­ schritte ein Sensor zur Messung von DNA (Desoxiribonuclein­ säuren), bei dem die Signale elektrisch auslesbar sind, ein­ setzbar wird. Dies Verfahren beruht darauf, dass man kammar­ tige Elektrodenstrukturen, die auch als Interdigitalstruktu­ ren bezeichnet werden, bevorzugt aus Gold (Au) auf einem Si­ lizium-Chip herstellt, auf dem anschließend auf den Elektro­ denfingern oder Elektrodenzungen Thiole verankert werden, die später einen Marker tragen können.
Es ist bekannt, dass Thiole mit ihrer Schwefelgruppe fest auf einer Elektrodenoberfläche gebunden sind und dass sie nach­ folgende Elektrodenreaktionen in ihrer Geschwindigkeit sen­ ken. Dadurch tritt bei der vorgesehenen Redox-Reaktion an­ stelle einer Diffusionshemmung eine Durchtrittshemmung auf.
Bekannt sind weiterhin beispielsweise DNA-Sensoren für opti­ sche Ausleseverfahren, wobei die Reaktionsblockierung nicht in das Verfahren eingreift. Das Auslesen und Verarbeiten der optischen Signale kann aber nur mit hohem Aufwand erfolgen.
In der Fig. 1 ist eine Messanordnung mit zwei Elektroden 2 und 3 dargestellt, bei der zusätzlich eine Goldfläche 5 vor­ handen ist. Diese Goldflächen 5 sind Immobilisierungs-Basis für die Thiole.
Die Elektrodenstruktur 2, 3 ist während der Adsorption der Thiole abgedeckt, wofür vor der Adsorption auf der Goldober­ fläche 5 ein Metall elektrochemisch abgeschieden wird. Das Metall ist Kupfer oder Silber. Auf dem Kupfer oder Silber können dann auch teilweise die Thiole adsorbieren, während die reaktiven Goldflächen vollständig geschützt sind.
Nach Erreichen einer vollständigen Bedeckung wird das Lö­ sungsmittel, das die Thiole enthält, entfernt und der Reakti­ onsraum gespült. Im nächsten Schritt wird dann der Reaktions­ raum mit einem Elektrolyten gefüllt, in dem das Metall, das die Goldelektroden bedeckt, elektrochemisch oxidiert und ge­ löst wird. Für Kupfer als Metall wird beispielsweise Puffer pH < = 7 als Elektrolyt verwendet.
Wird anschließend die Interdigitalstruktur 1 auf ein Potenti­ al positiver als das Bildungspotential des Kupfer-Ions gelegt, wird Kupfer als Kupfer-Ion im Elektrolyten gelöst. Der Strom geht gegen Null, wenn die Bedeckung der Goldelektroden 5 mit Kupfer vollständig abgebaut ist. Der Elektrolyt wird dann entfernt. Anschließend erfolgen die weiteren Schritte zum Aufbau des Sensorsystems für die DNA-Analyse.
Das Substrat 1 mit planarer Oberfläche wird beispielsweise durch die kristallographische Oberfläche eines Silizium-Chips gebildet. Auf dem Substrat 1 ist ein Array von optischen/- elektrischen Detektoren 2, 2', . . . und 3, 3' auf vorgegebenen Arraypositionen realisiert, mit denen bioanalytische Untersu­ chungen mit enzymgekoppelten Reaktionen vorgenommen werden. Im Einzelnen ist für die bioanalytischen Untersuchungen ein Fänger-Molekül mit 100, ein Analyt-Molekül mit 200 und ein sog. Enzym-Label mit 300 bezeichnet. Dabei reagieren das Fän­ germolekül 100 spezifisch mit einem komplementären Analytmo­ lekül 200 und immobilisiert so arraypositionsspezifisch einen Enzym-Label 300. Anschließend zugegebenes Enzym-Substrat 400 wird durch die katalytische Wirkung des Enzym-Labels in ein Produkt 500 überführt.
Auf jeder Arrayposition 8, 8', . ., kann mit Hilfe des dort lokalisierten optischen oder elektrischen Detektors 2, 2', . . . die Abnahme/Zunahme von Substrat/Produkt gemessen werden.
In bestimmten Fällen ist das Redox-Verhalten diffusionsbe­ stimmt. Als Beispiel für ein Redoxpaar sei p-Aminophenol/- Chinonimin genannt:
Am entsprechenden Redoxprozess sind 2 Elektronen sowie 2 H+- Ionen beteiligt.
Dieses System kommt z. B. bei Enzym-gekoppelten Nachweisreak­ tionen zum Einsatz. Dabei wird das Enzym "Alkalische Phospha­ tase" als Label- bzw. Verstärkungs-Substanz eingesetzt. Alka­ lische Phosphatase ist in der Lage, p-Aminophenyl-Phosphat in p-Aminophenol und Phosphat zu spalten:
Das entstehende p-Aminophenol wird am Elektroden-System oxi­ diert bzw. das Redoxpaar p-Aminophenol/Chinonimin zyklisiert.
Speziell bei dem anhand der Fig. 2 dargestellten Sensorsys­ tem ist also wesentlich, dass die zusätzliche Reaktionsflä­ chen aus Gold so platziert sind, dass eine günstige Lokali­ sierung in der Nähe der positiven Elektroden in den Finger­ strukturen der Kammelektroden gegeben ist. Dazu zeigen die Fig. 3 bis 5 entsprechende Alternativen anhand von Elek­ trodenanordnungen 30, 40 und 50.
In der ersten Alternative gemäß Fig. 3 zur Anwendung bei der Messanordnung gemäß Fig. 2 haben die beiden Kammelektroden 31 und 33 unterschiedliche Periodizitäten. Beispielsweise hat die untere Kammelektrode 33 eine geringere Periodizität der Elektrodenfinger 34, d. h. eine größere Anzahl von Fingern pro Flächeneinheit. Dies bedeutet, dass von den Elektrodenfingern 32 der oberen Kammelektrode 31 jeder Elektrodenfinger 32 von zwei Elektrodenfingern 34 der unteren Kammelektrode benach­ bart ist. In den in größerem Abstand gebildeten Lücken sind dann die zusätzlichen Flächen 35 vorhanden.
Letztere Anordnung der Kammelektroden ist dann günstig, wenn die Reaktionshemmungen für den anodischen und für den katho­ dischen Prozess unterschiedlich sind.
In Fig. 4 besteht die Elektrodenanordnung 40 aus zwei iden­ tischen Kammelektroden 41 bzw. 41', die mit ihren Elektroden­ fingern 42 bzw. 42' ineinander greifen und so die Interdigi­ talstruktur bilden. Zwischen den benachbarten Elektrodenfin­ gern 42 bzw. 42' ist jeweils eine zusätzliche Fläche 45 ein­ gebracht, die entsprechend der Fläche 5 in den Fig. 1 und 2 die Thiole tragen. Wesentlich ist dabei, dass jede der zu­ sätzliche Flächen 45 genau einen Elektrodenfinger 42 bzw. 42' benachbart ist. Dabei ist wesentlich, dass die Dimensionie­ rung der Elektrodenfinger 42 bzw. 42' und der zusätzlichen Fläche gleich sind, so dass sich in Längsrichtung hinsicht­ lich der Flächen eine vollständige Identität ergibt.
In Fig. 5 ist die Periodizität der beiden Kammelektroden - wie in Fig. 4 - ebenfalls gleich, jedoch der Periodenabstand größer. Dies bedeutet, dass die dazwischen liegenden Flächen in ihrer Breite größer ausgebildet sind und beispielsweise die 3-fache Breite wie die Elektrodenfinger aufweisen.
Die Herstellung der Elektrodenstrukturen entsprechen den Fig. 3 bis 5 erfolgt entsprechend der anhand Fig. 1 be­ schriebenen Vorgehensweise. Die Kammstrukturen sind nach der beschriebenen Herstellung voll funktionsfähig und werden bei der Redox-Reaktion zur Identifikation der DNA-Fragmente wirk­ sam. Die freien Flächen sind von den Thiolen bedeckt, wobei die Marker an den Kopfgruppen der Thiole verankert werden.
Wesentlich ist bei den beschriebenen Beispielen, dass die Funktion der Kammstrukturen auf die elektrochemische Detek­ tion beschränkt ist. Die Elektrodenfinger werden selbst also nicht für die Markerplatzierung genutzt. Stattdessen werden separate Reaktionsflächen zur Verfügung gestellt. Die konkre­ te Ausbildung der Reaktionsflächen ergibt sich dabei anhand des Einzelfalls, je nachdem, ob eine Diffusionshemmung oder eine Durchtrittshemmung geschwindigkeitsbestimmend ist.

Claims (18)

1. Elektrochemischer DNA-Sensor mit einer Anordnung aus zwei Kammelektroden auf einer Silicium-Chip-Oberfläche, wobei die Kammelektrodenanordnung aus Anode und Kathode eine Interdigi­ talstruktur mit ineinandergreifenden Elektrodenfingern bil­ det, dadurch gekennzeichnet, dass der Interdigitalstruktur (1, 20, 30, 40) zusätzliche Reakti­ onsflächen (5, 25, 35, 45) zur Anlagerung von Thiolen zuge­ ordnet sind.
2. DNA-Sensor nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, dass für einen oxidationsbestimm­ ten Prozess die zusätzlichen Reaktionsflächen (5, 25, 35, 45) den Anoden-Elektrodenfingern einer Kammelektrode benachbart sind.
3. DNA-Sensor nach Anspruch 2, dadurch ge­ kennzeichnet, dass die kammartig ineinander­ greifenden Elektrodenfinger (32, 34) der beiden Kammelektro­ den (21, 23) in der Interdigitalstruktur (20) unterschiedli­ che Periodizität haben und dass die zusätzliche Reaktionsflä­ che (25) zwischen jeweils zwei Elektrodenfingern (22, 24) ei­ ner der Kammelektroden (21, 23) liegt.
4. DNA-Sensor nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, dass die kammartig ineinander­ greifenden Elektrodenfinger (42, 42', 52, 52')) der beiden Kammelektroden (41, 41', 51, 51') die gleiche Periodizität haben und dass jeder Elektrodenfinger (42, 42'; 52, 52') je­ weils von zwei zusätzlichen Reaktionsflächen (45, 45) benach­ bart ist.
5. DNA-Sensor nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, dass die jeweilige zusätzliche Reaktionsfläche die gleiche Größe wie ein Elektrodenfinger (42, 22') der Interdigitalstruktur (40) hat.
6. DNA-Sensor nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, dass die jeweilige zusätzliche Reaktionsfläche (55, 55) größer als die Elektrodenfinger (42, 44; 52, 52') der Interdigitalstruktur (40, 50) ist.
7. DNA-Sensor nach Anspruch 6, dadurch ge­ kennzeichnet, dass die zusätzliche Reaktions­ fläche (55) etwa die dreifache Fläche eines Elektrodenfingers (52, 52') hat.
6. DNA-Sensor nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, dass die zusätzliche Reaktions­ fläche (55) die gleiche Länge und etwa die dreifache Breite wie ein Elektrodenfinger (52, 52') hat.
9. DNA-Sensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zu­ sätzliche Reaktionsfläche aus Gold besteht.
10. DNA-Sensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zu­ sätzlichen Reaktionsflächen und die Kammelektroden aus dem gleichen Material bestehen.
11. Verfahren zur Herstellung eines DNA-Sensors nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 2 bis 10, mit folgenden Verfah­ rensschritten:
  • - Auf den Elektrodenflächen aus Gold oder einem anderen Edelmetall wird ein weiteres Metall abgeschieden und eine thiolhaltige Lösung in die Reaktionskammer gebracht;
  • - die Thiole werden auf den freien Flächen und auf den Me­ tall- bzw. Kammstrukturen angelagert;
  • - anschließend wird auf den Kammstrukturen das Metall und die angelagerten Thiole durch einen elektrochemischen Pro­ zess beseitigt.
12. Herstellungsverfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass für den elektrochemi­ schen Prozess ein Puffer pH < = 7 verwendet wird.
13. Herstellungsverfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektroden Gold­ schichten verwendet werden.
14. Herstellungsverfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Abdeckung Kupfer verwendet wird.
15. Herstellungsverfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass an die freien, von den Thiolen bedeckten Flächen in einem weiteren Verfahrensschritt sog. Marker angebracht werden.
16. Herstellungsverfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Marker an den Kopf­ gruppen der Thiole verankert werden.
17. Verfahren zum Betrieb eines DNA-Sensors nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei der Sensor nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10 bzw. einem der Ansprüche 11 bis 16 hergestellt ist, dadurch gekennzeich­ net, dass als Sensor die Oligos der Thiolen, die als langkettige Moleküle mit ihren Schwefelkomponenten auf der Goldoberfläche verankert werden, dienen.
18. Betriebsverfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass ein Redox-(Re)Cycling Basis für den Betrieb des mikrostrukturierten Elektroden­ arrays ist.
DE10126341A 2001-05-30 2001-05-30 Elektrochemischer DNA-Sensor, Verfahren zur Herstellung und Betrieb eines solchen DNA-Sensors Ceased DE10126341A1 (de)

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