DE1005527B

DE1005527B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Oxycumarinen

Info

Publication number: DE1005527B
Application number: DEF20126A
Authority: DE
Inventors: Dr Edgar Enders
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1956-07-20
Filing date: 1956-08-31
Publication date: 1957-04-04
Also published as: DE1079382B; DE1014551B; CH360401A; FR1231644A; US2952689A; BE556754A

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Hauptpatentanmeldung F 18250 IVb/12q ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Oxycumarinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 4-Oxycumarin oder seine im Benzolkern substituierten Derivate mit Benzhydrol oder dessen Kernsubstitutionsprodukten kondensiert werden.

In weiterer Bearbeitung des der Hauptpatentanmeldung zugrunde liegenden Erfindungsgedankens wurde nun gefunden, daß sich 4-Oxycumarin und seine im Benzolkern substituierten Derivate auch mit Aryl-alkylcarbinolen kondensieren lassen. Der Begriff »Alkyl« soll hierbei auch »Cycloalkyl« und »Aralkyl« umfassen. Der Arylrest kann substituiert sein.

Außer 4-Oxycumarin selbst können beispielsweise Verwendung finden: 6- und 7-Chlor-4-oxycumarin, 6- und 7-Methyl-4-oxycumarin, 6- und 7-Methoxy-4-oxycumarin, 7, S-Benzo^-oxycumarin. Diese Cumarinderivate können in bekannter Weise, z. B. durch Kondensation der entsprechenden o-Oxyaryl-methylketone mit Kohlensäureestern unter Einwirkung von Natrium, Natriumhydrid oder Natriumalkoholat, erhalten werden.

Von den Aryl-alkyl-carbinolen, die für das neue Verfahren Verwendung finden können, seien beispielsweise genannt: Phenyl-methyl-carbinol, Phenyl-äthyl-carbinol, Phenyl-propyl-carbinol, Phenyl-isopropyl-carbinol, Phenyl-butyl-carbinol, Phenyl-tert.-butyl-carbinol, Phenylpentyl-carbinol, Phenyl-cyclohexyl-carbinol, 4-Chlorphenyl-äthyl-carbinol, 4-Methoxyphenyl-methyl-carbinol, 4-Methoxyphenyl-äthyl-carbinol, 4-Methylphenyl-äthyl-Verfahren zur Herstellung
von substituierten 4-Oxycumarinen

Zusatz zur Patentanmeldung F 18250 IVb/12q

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Edgar Enders, Leverkusen,
ist als Erfinder genannt worden

Beispiel 1

8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin und 9 Gewichtsteile Methyl-phenyl-carbinol werden heiß in 30 Volumteilen Eisessig gelöst, 3 Volumteile konzentrierte Schwefelsäure werden zugetropft, und der Ansatz wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt abfiltriert, in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit verdünnter

carbinol, 3-Chlorphenyl-äthyl-carbinol, 4-Äthoxyphenyl- 30 Natronlauge extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit äthyl-carbinol, 2-Chlorphenyl-äthyl-carbinol, a-Naph- verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene Reakthyl-methyl-carbinol, Phenyl-benzyl-carbinol. Die Arylalkyl-carbinole können in bekannter Weise hergestellt
werden, beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Aryl-alkylketone, durch Verseifung der entsprechen- 35

tionsprodukt abfiltriert und getrocknet. Aus Benzol erhält man das 3-(a-Phenyläthyl)-4-oxycumarin vom F. 208 bis 209°. Ausbeute: 60 bis 70% der Theorie.

den a-Aryl-a-halogenalkane oder durch Grignardsynthese. e 1 s ρ 1 e

Die Kondensation der 4-Oxycumarine mit den Aryl- 8 Gewichtsteile 6-Chlor-4-oxycumarin und 9 Gewichts-

alkyl-carbinolen kann durch Erwärmen in Lösungsmitteln, teile Methyl-phenyl-carbinol werden heiß in 50 Volumwie Eisessig, mit oder ohne Zusatz von Kondensations- teilen Eisessig gelöst, 3 Volumteile konzentrierte Schwefelmitteln, wie Schwefelsäure, Zinkchlorid, Amidosulfonsäure, 40 säure werden zugetropft, und es wird 2 Stunden unter Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Borfluorid, Chlorwasserstoff, Aluminiumchlorid, oder auch durch Lösen
in Schwefelsäure höherer Konzentration erfolgen. Die
Kondensation kann auch durch Erhitzen der Komponenten in der Schmelze mit oder ohne Zusatz von Kondensationsmitteln vorgenommen werden.

Die Verfahrensprodukte sind teilweise bekannt. Sie zeichnen sich durch eine hohe Hemmwirkung auf die Blutgerinnung aus und sollen als Heilmittel und Schädlingsbekämpfungsmittel verwendet werden.

Gegenüber den bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungsklasse weist das neue Verfahren den Vorteil der einfacheren, einstufigen Arbeitsweise und des breiteren Anwendungsbereiches auf.

Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispiel 1 angegeben. Das erhaltene 6-Chlor-3-(a-Phenyläthyl)-4-oxycumarin wird aus 80%iger Essigsäure umkristallisiert. F. 208 bis 211°. Ausbeute: 40% der Theorie.

Beispiel 3

100 Gewichtsteile 4-Oxycumarin werden in 100 Volumteilen Eisessig und 30 Volumteilen Schwefelsäure (60° Be) bei 100° angerührt. Dann werden 100 Gewichtsteile Phenyl-äthyl-carbinol zugetropft. Es wird noch 1 Stunde bei 100 bis 110° nachgerührt, das Reaktionsgemisch dann in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Toluol aufgenommen. Die Toluolschicht wird erschöpfend mit verdünnter Natronlauge extrahiert, die wäßrige Schicht

609 867/430

3 4

unter Zusatz von Aktivkohle nitriert und kalt mit erhält man das 3-{a-(p-Tolyl)-propyl]-4-oxycumarin; verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Reak- F. 131 bis 132°. Ausbeute: 60% der Theorie, tionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und Ersetzt man das 4-Oxycumarin durch die gleiche

getrocknet. Ausbeute: 125 Gewichtsteile 3-(a-Phenyl- Menge 7-Methyl-4-oxycumarin, so erhält man das propyl)-4-oxycumarin; F. 178 bis 179° (aus verdünntem 5 7-Methyl-3-[a-(p-tolyl)-propyl]-4-oxycumarin; F. 151 bis Alkohol). ' 153°.

Beispiel 4 Ersetzt man das p-Tolyl-äthyl-carbinol durch p-Chlor-

phenyl-äthyl-carbinol, so erhält man 3-[a-(p-Chlor-

8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin und 10 Gewichtsteile phenyl)-propyl]-4-oxycumarin; F. 192 bis 192,5°. 4-Chlorphenyl-methyl-carbinol werden in 40 Volumteilen ίο

Eisessig heiß gelöst und 3 Volumteile konzentrierte Beispiel 10

Schwefelsäure zugetropft. Danach wird l^x/₂ Stunden

unter Rückfluß erhitzt und, wie im Beispiel 1 angegeben, 8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin und 11 Gewichtsteile

aufgearbeitet. Das erhaltene 3-(a-4'-Chlorphenyl-äthyl)- Phenyl-butyl-carbinol werden mit 7 Volumteilen Eisessig 4-oxycumarin wird aus verdünntem Alkohol umkristalli- 15 auf 100° erhitzt, und 1 Volumteil Schwefelsäure von siert; F. 183 bis 185°. Ausbeute: 60% der Theorie. 60° Be wird zugetropft, wobei alles in Lösung geht. Es

. . j. wird noch 1 Stunde bei 110 bis 120° gehalten, das

Beispie Reaktionsgemisch dann in Wasser gegossen und über das

8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin und 10 Gewichtsteile Natriumsalz aufgearbeitet. x\us verdünntem Alkohol 4-Methoxyphenyl-äthyl-carbinol werden unter Zusatz von 20 kristallisiert das 3-(a-Phenyl-n-pentyl)-4-oxycumarin aus; 2,5 Volumteilen Eisessig bei 100° homogen geschmolzen F. 183 bis 184°. Ausbeute: 75% der Theorie, und langsam 1 Volumteil 50%ige Schwefelsäure zu- In analoger Weise erhält man aus 4-Oxycumarin mit

getropft. Danach wird noch 1 Stunde bei 100 bis 110° Phenyl-cyclohexyl-carbinol das 3-(Phenyl-cyclohexylgehaltenund, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. methyl)-4-oxycumarin; F. 207 bis 208° (aus verdünntem Man erhält 3-(a-4'-Methoxyphenyl-propyl)-4-oxycumarin; 25 Alkohol)

F. 141 bis 143° (aus Waschbenzin). Ausbeute: 40% der bzw. mit Phenyl-(/3-isopropyl)-äthyl-carbinol das

Theorie. 3-(a-Phenyl-o-methyl-pentyl)-4-oxycumarin; F. 205

Beispiel 6 ^{bis 207}° (^aus Äther-Petroläther)

oder mit Phenyl-isopropyl-carbinol das 3-(a-Phenyl-

8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin und 10 Gewichtsteüe 30 /S-methylpropyl)-4-oxycumarin; F. 204 bis 205° (aus ver-4-Chlorphenyl-methyl-carbinol werden unter Zusatz von dünntem Alkohol)

3 Volumteilen Eisessig bei 130° homogen geschmolzen und mit Phenyl-isobutyl-carbinol das 3-(a-Phenyl-

und langsam 0,5 Volumteile Schwefelsäure von 6O⁰Be ^-methylbutyl) -4- oxy cumarin; F. 207 bis 209° (aus zugetropft. Danach wird noch 1 Stunde bei 130° gehalten Äther-Petroläther). und, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man 35 Beispiel 11

erhält 3-(a-4'-Chlorphenyl-äthyl)-4-oxycumarin. Aus- ^

beute: 10 Gewichtsteüe. 250 Gewichtsteile 4-Oxycumarin werden in 200 Volum-

. ·ι₇ teilen Eisessig und 30 Volumteilen Schwefelsäure (60° Be)

.Beispiel / suspendiert und unter Rühren auf 110° erhitzt. Anschlie-

8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin und 10 Gewichtsteile 4° ßend werden im Verlauf von 30 Minuten 275 Gewichts-

Phenyl-äthyl-carbinol werden bei 160 bis 170° homogen teile p-Tolyl-äthyl-carbinol zugetropft, und es wird dann geschmolzen, und langsam wird 1 Volumteil 30%ige noch 30 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt.

Schwefelsäure zugetropft. Danach wird noch 15 Minuten Darauf wird der Ansatz in Wasser gegossen, das halbfeste bei 160° gehalten und, wie im Beispiel 1 beschrieben, Reaktionsprodukt mit Toluol aufgenommen und die aufgearbeitet. Man erhält 3-(a-Phenylpropyl)-4-oxy- 45 Toluollösung mit 4%iger Natronlauge extrahiert. Der cumarin; F. 178 bis 179°. Ausbeute: 70% der Theorie. wäßrige Extrakt wird über Aktivkohle filtriert und

angesäuert. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält Beispiel 8 mm 340 Gewichtsteile 3-[a-(p-Tolyl)-propyl]-4-oxycuma-

rin; F. 140 bis 141° (aus verdünntem Alkohol).

8 Gewichtsteüe 7-Methyl-4-oxycumarin und 9 Gewichts- 5° In analoger Weise erhält man bei Verwendung von teile Phenyl-äthyl-carbinol werden unter Zusatz von 4-Oxycumarin als Ausgangsmaterial folgende Verbin-5 Volumteilen Eisessig auf etwa 100° erhitzt, und dann düngen:

wird langsam 1 Volumteil Schwefelsäure von 60° Be Mit Phenyl-n-propyl-carbinol das

zugetropft. Danach wird 1 Stunde auf 120° erhitzt, in 3-(a-Phenyl-n-butyl)-4-oxycumarin (F. 200 bis 201°), Wasser gegossen und, wie im Beispiel 1 angegeben, auf- 55 mit p-Tolyl-n-propyl-carbinol das gearbeitet. Man erhält 7-Methyl-3-(a-phenylpropyl)- 3-[a-(p-Tolyl)-n-butyl]-4-oxycumarin (F. 137 bis 138°), 4-oxycumarin; F. 160 bis 162° (aus verdünntem Metha- mit p-Anisyl-n-propyl-carbinol das

nol). Ausbeute: 60% der Theorie. 3-[a-(p-Anisyl)-n-butyl]-4-oxycurnarin,

Ersetzt man das obenerwähnte Cumarinderivat durch mit p-Tolyl-n-butyl-carbinol das

die gleiche Menge 7-Chlor-4-oxycumarin, so erhält man 60 3-[a-(p-Tolyl)-n-pentyl]-4-oxycumarin (F. 160 bis 162°), 7-Chlor-3-(a-phenyl-propyl)-4-oxycumarin; F. 165 bis mit p-Isopropylphenyl-methyl-carbinol das

166° (aus verdünntem Methanol). 3-[α-(p-Isopropylphenyl)-äthyl]-4-oxycumarin (F. 158

• · bis 160°),

^eisP^ie mit p-Isopropylphenyl-äthyl-carbinol das

8 Gewichtsteüe 4-Oxycumarin und 10 Gewichtsteüe 65 3-[a-(p-Isopropylphenyl)-n-propyl]-4-oxycumarin (F. 144 p-Tolyl-äthyl-carbinol werden mit 5 Volumteilen Eisessig bis 146°),

auf 100° erhitzt, und langsam wird 1 Volumteü Schwefel- mit p-Äthylphenyl-methyl-carbinol das

säure von 60° Be zugetropft. Danach wird 1 Stunde auf 3 - [α - (p - Äthylphenyl) - äthyl] - 4 - oxycumarin (F. 133 120° erhitzt, in Wasser gegossen und, wie üblich, über das bis 135°),
Natriumsalz aufgearbeitet. Aus verdünntem Methanol 70 mit p-Äthylphenyl-äthyl-carbinol das

Claims

5 6

3-[a-(p'-Äthylphenyl)-n-propyl]-4-oxycumarin (F. 158 3-[a-(p-Propylphenyl)-äthyl]-4-oxycumarin (F. 136 bis 160°), bis 137°),

mit 3, 4-Dimethylphenyl-methyl-carbinol das mit p-Propylphenyl-äthyl-carbinol das

3-[ct-(3', 4'-Dimethylphenyl)-äthyl]-4-oxycumarin (F. 178 3-[a-(p-Propylphenyl)-propyl]-4-oxycumarin (F. 105 bis 179°), 5 bis 106°),

mit 3, 4-Dimethylphenyl-äthyl-carbinol das mit p-Cyclohexylphenyl-methyl-carbinol das

3- [α- (3', 4'-Dimethylphenyl) -n-propyl] -4-oxycumarin 3-[a-(p-Cyclohexylphenyl)-äthyl]-4-oxycumarin (F. 170 (F. 184 bis 185^ς), bis 172°),

mit p-Fluorphenyl-methyl-carbinol das und mit p-Cyclohexylphenyl-äthyl-carbinol das

3 - [α - (ρ - Fluorphenyl) - äthyl] - 4 - oxycumarin (F. 182 io 3-[a-(p-Cyclohexylphenyl)-propyl]-4-oxycumarin (F. 178 bis 184°), bis 179°).

mit p-Fluorphenyl-äthyl-carbinol das Bei Verwendung von 7-Methyl-4-oxycumarin als Aus-

3 - [α - (p - Fluorphenyl) - n-propyl] - 4 - oxycumarin (F. 175 gangsmaterial erhält man folgende Verbindungen:
bis 177°), Mit Phenyl-methyl-carbinol das

mit p-Diphenylyl-methyl-carbinol das 15 7-Methyl-3-(a-Phenyl-äthyl)-4-oxycumarin (F. 185

3-[a-(p-Diphenylyl)-äthyl]-4-oxycumarin (F. 192 bis 193°), bis 186°),

mit 3, 4-Tetramethylenphenyl-methyl-carbinol das mit p-Äthylphenyl-äthyl-carbinol das

3- [α- (3', 4' -Tetramethylenphenyl) -äthyl] -4-oxycumarin 7-Methyl-3-[a-(p-äthylphenyl) -n-propyl] -4-oxycumarin (F. 137 bis 138°), (F. 169 bis 171°),

mit 3, 4-Tetramethylenphenyl-äthyl-carbinol das 20 mit p-Anisyl-äthyl-carbinol das

3-[a-(3', 4'-Tetramethylenphenyl) -propyl] -4-oxycumarin 7-Methyl-3-[a-(p-Anisyl)-n-propyl]-4-oxycumarin.
(F. 173 bis 175°),

mit 3, 4-Trimethylenphenyl-methyl-carbinol das -Beispiel IA

3-[ct-(3', 4'-Trimethylenphenyl)-äthyl]-4-oxycumarin 8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin werden heiß in 25 Volum-

(F. 176°), 25 teilen Eisessig gelöst und 0,1 Volumteü 30%ige Schwefel-

mit 3, 4-Trimethylenphenyl-äthyl-carbinol das säure zugesetzt. Danach werden bei 60 bis 7O⁰Il Gewichts-

3 - [α - (3', 4' -Trimethylenphenyl) -propyl] -4 - oxycumarin teile 3,4-Methylendioxyphenyl-äthyl-carbinol zugetropft, (F. 160 bis 162°), und es wird noch 1 Stunde bei gleicher Temperatur

mit 2, 5-Dimethylphenyl-methyl-carbinol das gehalten. Dann wird in Wasser gegossen und das Reak-

3-[a-(2', 5'-Dimethylphenyl)-äthyl]-4-oxycumarin (F. 217,5 30 tionsprodukt mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung bis 218°), wird mit l%iger Natronlauge extrahiert, der wäßrige

mit 2, 5-Dimethylphenyl-äthyl-carbinol das Extrakt mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das

3-[a-(2', 5'-Dimethylphenyl)-propyl]-4-oxycumarin(F.215 Reaktionsprodukt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: bis 217°), 12 Gewichtsteile 3-[a-(3', 4'-Methylendioxyphenyl)-pro-

mit 2, 4-Dimethylphenyl-äthyl-carbinol das 35 pyl]-4-oxycumarin; F. 163 bis 164° (aus verdünntem

3-[<z-(2', 4'-Dimethylphenyl)-propyl]-4-oxycumarin (F. 156 Alkohol),
bis 158°),

mit 4-Phenoxyphenyl-methyl-carbinol das

3 - [α- (4- Phenoxyphenyl) -äthyl]-4-oxycumarin (F. 137 Patentanspruch:

bis 138°), 40

mit 1, 3-Diphenyl-propanol das Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung

3-(ct, y-Diphenylpropyl)-4-oxycumarin (F. 163 bis 165°), von substituierten 4-Oxycumarinen gemäß Patent-

mit 3-Acenaphthyl-methyl-carbinol das anmeldungF 18250IVb/12q, dadurchgekennzeichnet,

3-[α-(3'-Acenaphthyl)-äthyl]-4-oxycumarin (F. 203 daß 4-Oxycumarin oder dessen im Benzolkern

bis 205°), 45 substituierte Derivate mit Aryl-alkyl-carbinolen kon-

mit p-Propylphenyl-methyl-carbinol das densiert werden.

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